Enap - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Enap

1,25 mg/1 ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku (1 ampulka) obsahuje 1,25 mg enalaprilátu.

Pomocné látky so známym účinkom:

1 ml injekčného roztoku (1 ampulka) obsahuje 9 mg benzylalkoholu a 2,5 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.   LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Enalaprilát je indikovaný na liečbu arteriálnej hypertenzie, ak nie je možná alebo vhodná perorálna liečba (letargickí alebo komatózni pacienti, pacienti s nazogastrickou intubáciou, ileom, malabsorpčným syndrómom, pacienti v intenzívnej starostlivosti, ktorí sú intubovaní a/alebo sú na mechanickej ventilácii, pre a postoperačná hypertenzia, peroperačná úprava prechodnej hypertenzie, spojenej s intubáciou, chirurgickí pacienti s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením s rizikom komplikácii, vyplývajúcich z hypertenzie a pacienti, podstupujúci bypassové operácie – na zvládnutie hypertenzných príhod, spojených s operačným výkonom).

Parenterálne podaný enalaprilát rýchlo redukuje zvýšený krvný tlak a zlepšuje funkciu srdca. Preto je tiež indikovaný u všetkých stavov náhleho zvýšenia krvného tlaku (hypertenzné krízy).

U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca môže byť farmakokinetika alterovaná. Pre edém gastrointestinálnej sliznice a spomalenú cirkuláciu krvi môže byť znížená absorpcia enalaprilu (čo je prodrug enalaprilátu). Kongescia a znížená perfúzia pečeňou môže viesť k spomaleniu metabolizácie prodrugu na aktívny metabolit enalaprilát. V takomto prípade je výhodnejšie podávať aktívny liek intravenózne, ako prodrug.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zvyčajná odporučená dávka na liečbu arteriálnej hypertenzie a hypertenznej krízy je 1,25 mg enalaprilátu (1 ampulka) každých 6 hodín. Liečba enalaprilátom zvyčajne trvá do 48 hodín. Potom môže byť pacient konvertovaný na perorálnu liečbu tabletami enalaprilu.

Pre pacientov na diuretickej liečbe je odporúčaná iniciálna dávka 0,625 mg (0,5 ml). Ak nie je adekvátna klinická odpoveď po jednej hodine, môže sa dávka 0,625 mg (0,5 ml) zopakovať.

Nasledujúce dávky sú 1,25 mg (1 ml) každých 6 hodín. Pri zmene intravenóznej liečby na perorálnu liečbu pre pacientov, ktorí dostávali 0,625 mg enalaprilátu každých 6 hodín sa odporúča iniciálna dávka tabliet 2,5 mg enalaprilu jedenkrát denne.

Dávka pre hypertenzných pacientov, konvertovaných z perorálnej liečby enalaprilom na enalaprilát je 1,25 mg (1 ml) každých 6 hodín. Po prechode z intravenózneho podávania na perorálne je odporučená iniciálna dávka enalaprilu 5 mg jedenkrát denne s možnosťou ďalšej úpravy, podľa potreby.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Dávka enalaprilátu pre pacientov s chronickým renálnym zlyhaním závisí od klírensu kreatinínu. Pacientom s klírensom kreatinínu nad 0,5 ml/s (sérový kreatinín do 265 pmol/l) sa podáva zvyčajná dávka enalaprilátu 1,25 mg (1 ml) každých 6 hodín. Pacientom s klírensom kreatinínu pod 0,5 ml/s (sérový kreatinín nad 265 pmol/l) sa podá úvodná dávka 0,625 mg (0,5 ml). Ak nie je adekvátna klinická odpoveď po jednej hodine, môže sa dávka 0,625 mg (0,5 ml) zopakovať. Nasledujúce dávky sú 1,25 mg (1 ml) každých 6 hodín.

Po zmene intravenóznej liečby na perorálnu liečbu je odporučená iniciálna dávka tablety enalaprilu

• 5 mg jedenkrát denne pre pacientov s klírensom kreatinínu nad 0,5 ml/s (sérový kreatinín do 265 pmol/l) a 2,5 mg jedenkrát denne pre pacientov s klírensom kreatinínu pod 0,5 ml/s (sérový kreatinín nad 265 pmol/l).

• 6 hodín.

Starší pacienti

Dávka má byť v súlade s renálnou funkciou staršieho pacienta (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Enap injekčného roztoku u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.

Spôsob podávania

Liek sa podáva intravenózne. Enalaprilát sa má podávať ako pomalá intravenózna injekcia minimálne 5 minút. Môže sa taktiež rozriediť v 50 ml príslušnej infúzie (5 % glukóza, fyziologický roztok, 5 % glukóza vo fyziologickom roztoku, 5 % glukóza v Ringerovom laktátovom roztoku).

Opatrenia pred zaobchádzaním s liekom alebo podávaním lieku

Informácie o zriedení lieku pred podaním pozri v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Angioedém v anamnéze v súvislosti s liečbou inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Dedičný alebo idiopatický angioedém.

Porfýria.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

Súbežné používanie Enapu injekčného roztoku s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Symptomatická hypotenzia je u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou pozorovaná zriedkavo.

U hypertenzných pacientov používajúcich enalapril sa symptomatická hypotenzia vyskytuje pravdepodobnejšie, ak pacient trpel hypovolémiou, napr. po predchádzajúcej liečbe diuretikami, obmedzení soli v potrave, dialýze, hnačke alebo vracaní (pozri časti 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenzia bola pozorovaná u pacientov so srdcovým zlyhaním s pridruženou insuficienciou obličiek, ale aj bez nej. Vyskytuje sa častejšie u pacientov so závažnejšími štádiami srdcového zlyhania, čo sa odráža v užívaní vysokých dávok kľučkových diuretík, hyponatriémii alebo funkčnom poškodení obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom a pacienti majú byť pozorne sledovaní vždy keď sa upravuje dávka Enapu a/alebo diuretík. Podobné úvahy sa vzťahujú na pacientov s ischemickým srdcovým alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol spôsobiť infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Pri výskyte hypotenzie sa má pacient uložiť do polohy ležmo a ak je to nutné, má sa mu podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre podanie ďalšej dávky, ktorú je obvykle možné bez ťažkostí podať akonáhle sa krvný tlak po doplnení objemu zvýšil.

U niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa po použití enalaprilu môže systémový krvný tlak ešte znížiť. Tento účinok je predvídateľný a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretík a/alebo Enapu.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1). Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

Rovnako ako u všetkých vazodilatancií majú byť ACE inhibítory podávané s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtoku a poruchou chlopne ľavej srdcovej komory, a vyhnúť sa podávaniu pri kardiogénnom šoku a hemodynamicky signifikantnej obštrukcii.

Pacienti s periférnou vaskulárnou chorobou alebo generalizovanou aterosklerózou Pacienti s periférnou vaskulárnou chorobou alebo generalizovanou aterosklerózou môžu mať klinicky nepoznanú renovaskulárnu chorobu. Enalaprilát sa musí u týchto pacientov podávať opatrne a v malých dávkach (0,625 mg).

Porucha funkcie obličiek

Pri poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) má byť začiatočné dávkovanie enalaprilátu upravené podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť 4.2), a potom v závislosti od odpovede pacienta na liečbu. Rutinné kontroly draslíka a kreatinínu patria ku zvyčajnej lekárskej starostlivosti o takýchto pacientov.

V súvislosti s užívaním enalaprilu bolo zaznamenané zlyhanie obličiek a vyskytlo sa najmä u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo u pacientov s ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnych artérií. Ak je rýchlo rozpoznané a vhodne liečené, zlyhanie obličiek, ktoré sa spája s liečbou enalaprilom, je zvyčajne reverzibilné.

U niektorých hypertenzných pacientov, u ktorých nebolo zaznamenané žiadne zjavne prebiehajúce ochorenie obličiek, sa objavilo zvýšenie močoviny a kreatinínu v krvi, keď bol enalapril podávaný súčasne s diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné zníženie dávkovania enalaprilátu a/alebo vysadenie diuretík. Tento stav by mohol upozorniť na možnosť základnej stenózy renálnej artérie (pozri časť 4.4, Renovaskulárna hypertenzia).

Renovaskulárna hypertenzia

Ak sú pacienti s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie zásobujúcej jednu funkčnú obličku liečení ACE inhibítormi, existuje zvýšené riziko hypotenzie a nedostatočnosti obličiek. Zníženie funkcie obličiek sa môže prejaviť len miernymi zmenami hodnôt kreatinínu v sére. U týchto pacientov sa má liečba začať nízkymi dávkami pod dôsledným lekárskym dohľadom, opatrnou úpravou dávkovania a sledovaním funkcie obličiek.

Transplantácia obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním enalaprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličiek. Liečba Enapom sa preto neodporúča.

Porucha funkcie pečene

ACE inhibítory boli zriedkavo spájané so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je objasnený. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, musia ukončiť liečbu ACE inhibítormi a začať vhodnú náhradnú liečbu.

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov používajúcich ACE inhibítory boli zaznamenané neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a žiadnymi inými komplikujúcimi faktormi sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Enalaprilát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov trpiacich systémovým ochorením spojiva (kolagenóza), s imunosupresívnou liečbou, u pacientov liečených allopurinolom alebo prokaínamidom alebo u pacientov s kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je funkcia obličiek už poškodená. U niektorých z týchto pacientov sa prejavili závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa enalaprilát podáva týmto pacientom, odporúča sa pravidelné kontrolovanie počtu bielych krviniek a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek známky infekcie.

Precitlivenos­ť/Angioneurotic­ký edém

Angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu bol zaznamenaný u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu. Môže sa objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. V takýchto prípadoch má byť Enap okamžite vysadený a má byť vykonané vhodné sledovanie, aby sa zaistilo úplné vymiznutie symptómov pred prepustením pacienta. Aj v prípadoch, keď je opuchom postihnutý iba jazyka, bez dýchacích ťažkostí, pacienti môžu vyžadovať dlhšie pozorovanie, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť postačujúca.

Veľmi zriedkavo boli hlásené úmrtia v dôsledku angioedému spojeného s edémom hrtanu alebo edémom jazyka. U pacientov s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtanu je pravdepodobnosť výskytu obštrukcie dýchacích ciest, hlavne u tých, ktorí majú v anamnéze operáciu dýchacích ciest. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa ihneď začať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu1: 1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia zaisťujúce priechodnosť dýchacích ciest.

U pacientov čiernej farby pleti používajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná vyššia incidencia angioedému v porovnaní s pacientmi inej farby pleti.

Pacienti s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, môžu byť počas užívania ACE inhibítorov vo vyššom riziku výskytu angioedému. (Pozri tiež časť 4.3).

Súbežné užívanie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu ACE inhibítormi a mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibítormi (napr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie pri desenzibilizačnej liečbe hmyzím jedom

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory v priebehu desenzibilizačnej liečby hmyzím jedom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov pred každou desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie pri LDL aferéze

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory v priebehu LDL (lipoproteíny s nízkou denzitou) aferézy dextransulfátom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

Anafylaktoidné reakcie boli zaznamenané u pacientov dialyzovaných s použitím vysoko priepustných membrán (napr. AN 69) a liečených súčasne ACE inhibítormi. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva z inej skupiny liečiv.

Hypoglykémia

Diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, ktorí začínajú liečbu ACE inhibítormi, treba upozorniť, aby najmä v priebehu prvého mesiaca kombinovanej liečby dôsledne sledovali hypoglykémiu. (pozri časť 4.5).

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Kašeľ je charakterizovaný ako neproduktívny, perzistujúci pričom vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi je potrebné brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike kašľa.

Operácia/anes­tézia

U pacientov podstupujúcich veľkú operáciu alebo anestéziu látkami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, enalaprilát blokuje tvorbu angiotenzínu II sekundárne ku kompenzačnému uvoľňovaniu renínu. Ak sa vyskytne hypotenzia a predpokladá sa, že je spôsobená týmto mechanizmom, môže byť upravená doplnením objemu.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu bolo pozorované zvýšenie draslíka v sére. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahŕňajú renálnu insuficienciu, zhoršenie renálnych funkcií, vek (>70 rokov), diabetes mellitus, pridružené príhody, najmä dehydratáciu, akútnu srdcovú dekompenzáciu, metabolickú acidózu a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), náhrady draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík alebo užívanie iných liekov spájaných so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol tiež známy ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Užívanie náhrad draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže najmä u pacientov s poškodením funkcie obličiek viesť k signifikantnému zvýšeniu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažnú, niekedy smrteľnú arytmiu. Ak je súčasné užívanie enalaprilátu a ktorejkoľvek z vyššie uvedených látok považované za vhodné, majú sa užívať s opatrnosťou a potrebné sú pravidelné kontroly draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Lítium

Kombinácia lítia a enalaprilátu sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Literárne údaje prezentujú úspešné použitie enalaprilátu v liečbe detí a novorodencov, ale neboli vykonané doposiaľ rozsiahlejšie štúdie aktivity inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu u detí a novorodencov. Taktiež nebola zatiaľ stanovená účinnosť a bezpečnosť dlhodobej liečby detí enalaprilátom.

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak sa už gravidita diagnostikuje, liečba ACE inhibítormi má byt okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim (pozri časť 4.3 a 4.6)

Etnické rozdiely

Rovnako ako iné ACE inhibítory, enalapril je menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej farby pleti než u pacientov inej farby pleti, zrejme vzhľadom na vyššiu prevalenciu stavov s nízkou hladinou renínu u pacientov čiernej farby pleti s hypertenziou.

Špeciálne upozornenia na pomocné látky

Enap i.v. injekčný roztok obsahuje benzylalkohol. Lieky na parenterálne použitie obsahujúce benzylalkohol sú kontraindikované u dojčiat a detí vo veku do 3 rokov.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Draslík šetriace diuretiká alebo náhrady draslíka

ACE inhibítory oslabujú straty draslíka vyvolané diuretikami. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), náhrady draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík môžu viesť k významnému zvýšeniu draslíka v sére. Ak je súčasné užívanie indikované z dôvodu dokázanej hypokaliémie, majú sa užívať s opatrnosťou a draslík v sére sa má často kontrolovať (pozri časť 4.4).

Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže spôsobiť hypovolémiu a riziko vzniku hypotenzie na začiatku liečby enalaprilátom (pozri časť 4.4). Hypotenzný účinok môže byť znížený vysadením diuretík, zvýšením objemu tekutín alebo príjmu solí alebo začatím liečby nízkymi dávkami enalaprilátu.

Iné antihypertenzíva

Súčasné užívanie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok enalaprilátu. Súčasné užívanie nitroglycerínu a iných nitrátov alebo iných vazodilatancií môže ešte viac znižovať krvný tlak.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lítium

Pri súčasnom podávaní lítia a ACE inhibítorov bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Súčasné užívanie tiazidových diuretík môže ešte viac zvyšovať hladinu lítia a zvyšovať riziko toxicity lítia pri súčasnom užívaní ACE inhibítorov. Užívanie enalaprilátu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné pozorne kontrolovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká/nar­kotiká

Súčasné užívanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítormi môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID)

Chronické podávanie nesteroidových protizápalových liekov môže znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Nesteroidové protizápalové lieky (vrátane COX-2 inhibítorov) a ACE inhibítory pôsobia aditívne na zvyšovanie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže objaviť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s oslabenou funkciou obličiek (ako sú starší alebo pacienti, s depléciou objemu, vrátane tých na diuretickej liečbe). Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej terapie, a potom v pravidelných intervaloch.

Zlato

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nevoľnosť, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo zaznamenané u pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumauroti­omalátom) a súčasne ACE inhibítorom, vrátane enalaprilu.

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie naznačujú, že súčasné užívanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulín, perorálne antidiabetiká) môže spôsobovať zvýšenie hypoglykemického účinku a tým rizika hypoglykémie. Zdá sa, že sa tento jav objavuje s vyššou pravdepodobnosťou v priebehu prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením obličiek. (Pozri časti 4.4 a 4.8).

Alkohol

Alkohol zvyšuje hypotenzný účinok ACE inhibítorov.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory

Enalaprilát sa môže bezpečne užívať súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v dávkach vhodných na profylaxiu kardiologických ochorení), trombolytikami a betablokátormi.

Inhibítory mTOR (mammalian Target ofRapamycin)

Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi (napr. temsirolimom, sirolimom, everolimom) môže hroziť vyššie riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe kotrimoxazolom (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4).

Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak je už gravidita diagnostikované, liečba ACE inhibítormi má byť okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim.

O expozícii ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môžu indukovať u ľudí fetotoxicitu (pokles renálnych funkcií, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (obličkové zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Vyskytol sa maternálny oligohydramnión, pravdepodobne ako prejav zníženej funkcie obličiek plodu a môže mať za následok kontraktúru končatín, kraniofaciálne deformácie a hypoplastický vývoj pľúc u plodu. Ak sa expozícia ACE inhibítorom vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky používali ACE inhibítory, majú byť prísne sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Obmedzené farmakokinetické dáta poukazujú na veľmi nízku koncentráciu v materskom mlieku (pozri časť 5.2). Aj keď sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky nevýznamné, používanie Enapu sa neodporúča počas dojčenia predčasne narodených detí a v prvých týždňoch po narodení z dôvodu hypotetického rizika vplyvu na kardiovaskulárny systém a obličky a pre nedostatok klinických skúseností. V prípade starších detí sa môže zvažovať podávanie Enapu dojčiacim matkám, ak je táto liečba pre matku nevyhnutná a dieťa je sledované z dôvodu možného výskytu nežiaducich účinkov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že ojedinele sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8   Nežiaduce účinky

• – Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov)

Nakoľko sa enalapril konvertuje na enalaprilát, nežiaduce účinky spojené s enalaprilom sa môžu očakávať aj u enalaprilátu. Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené s enalaprilom a sú usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Poruchy krvi a lymfatického systému:

menej časté: anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej).

zriedkavé: neutropénia, pokles hemoglobínu, pokles hematokritu, trombocytopénia, agranulocytóza a depresia kostnej drene, pancytopénia, lymfadenopatia, autoimúnne ochorenia.

Poruchy endokrinného systému:

neznáme: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).

Poruchy metabolizmu a výživy:

menej časté: hypoglykémia (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému:

časté: bolesť hlavy, depresia.

menej časté: závrat, zmätenosť, spavosť, nespavosť, nervozita, parestézia. zriedkavé: abnormálne snívanie, poruchy spánku.

Poruchy oka:

veľmi časté: rozmazané videnie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti a poruchy ciev:

veľmi časté: závraty.

časté: hypotenzia (vrátane ortostatickej hypotenzie), synkopa, bolesť na hrudi, poruchy rytmu, angina pectoris, tachykardia.

menej časté: ortostatická hypotenzia, palpitácie, infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda*, pravdepodobne sekundárne pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4). zriedkavé: Raynaudov fenomén.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: veľmi časté: kašeľ.

časté: dyspnoe. menej časté: výtok z nosa, bolesť hrdla a zachrípnutosť, bronchospazmus/as­tma. zriedkavé: pľúcne infiltráty, nádcha, alergická alveolitída/e­ozinofilná pneumónia.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

veľmi časté: nevoľnosť.

časté: hnačka, bolesť brucha, zmeny chuti.

menej časté: ileus, pankreatitída, vracanie, dyspepsia, zápcha, anorexia, podráždenie žalúdka, sucho v ústach, peptický vred.

zriedkavé: stomatitída/aftózna ulcerácia, glositída. veľmi zriedkavé: intestinálny angioedém.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída – hepatocelulárna alebo cholestatická, hepatitída, vrátane nekrózy, cholestáza (vrátane žltačky).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

časté: vyrážka, precitlivenos­ť/angioneurotic­ký edém: zaznamenal sa angioneurotický edém na tvári, končatinách, na perách, jazyku, hlasivkách a/alebo hrtane (pozri časť 4.4).

menej časté: diaforéza, svrbenie, žihľavka, alopécia. zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, pemfigus, erytroderma.

Zaznamenal sa komplex symptómov, ktorý môže zahŕňať niektoré alebo všetky z nasledujúcich symptómov: horúčka, serozitída, vaskulitída, myalgia/myozitída, artralgia/artri­tída, pozitívny titer ANA, zvýšená ESR, eozinofília a leukocytóza. Môže sa vyskytnúť vyrážka, fotosenzitivita alebo iné kožné reakcie.

Poruchy obličiek a močových ciest:

menej časté: zlyhanie obličiek, renálna dysfunkcia, proteinúria. zriedkavé: oligúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: menej časté: impotencia.

zriedkavé: gynekomastia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

časté: hyperkaliémia, zvýšené hodnoty kreatinínu v sére. menej časté: zvýšenie močoviny v krvi, hyponatriémia.

zriedkavé: zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, zvýšenie bilirubínu v sére.

* V klinických štúdiách boli incidencie porovnateľné u kontrolných skupín užívajúcich placebo a aktívnych skupín.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

• V kontrolovaných klinických štúdiách na liečbu hypertenzie boli dávky tak vysoké, ako 5 mg enalaprilátu podaného každých 6 hodín, po dobu 36 hodín dobre tolerované. V klinických štúdiách dostávali niektorí pacienti maximálnu dávku 80 mg enalaprilátu intravenózne po dobu viac ako 50 minút alebo dokonca dávku ďalších 80 mg. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky vyplývajúce z liečby, spojené s odporučeným dávkovaním.

• V niektorých klinických štúdiách dostávali pacienti terapeutickú dávku enalaprilátu v dĺžke až 7 dní.

• V literatúre je popisovaný prípad ženy, ktorá nemohla byť liečená enalaprilom perorálne. Pacientka bola liečená enalaprilátom 21 dní bez nežiaducich účinkov.

Symptómy a liečba

Najčastejšou manifestáciou predávkovania je hypotenzia, pre ktorú je najčastejšia liečba intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo, v prípade potreby, angiotenzínu II.

Enalaprilát sa môže odstrániť z krvného obehu hemodialýzou. Bol odstránený z neonatálnej cirkulácie peritoneálnou dialýzou (pozri časť 4.4). Terapia kardiostimuláciou je indikovaná na liečbu bradykardie rezistentnej na liečbu. Životné funkcie, elektrolyty v sére a koncentrácia kreatinínu sa majú sledovať nepretržite.

Boli popísané prípady úmyselného predávkovania enalaprilom (225 mg, v druhom prípade 440 mg) v jednej dávke. V týchto prípadoch bola hypotenzia hlavným príznakom, ktorá bola úspešne liečená infúziou fyziologického roztoku a obidvaja pacienti prežili.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, samotné, ATC kód: C09AA02

Mechanizmus účinku

Enalaprilát je látka zo skupiny inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Enalaprilát podaný intravenózne v malej dávke rýchlo inhibuje pôsobenie angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Farmakodynamické účinky

Účinok inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu je dilatácia rezistentných ciev a následná redukcia celkovej periférnej rezistencie, zníženie systolického a diastolického tlaku, priemerného pulmonálneho arteriálneho tlaku, prechodné zvýšenie koronárneho prietoku, zvýšenie kardiálneho indexu, indexu počtu mozgových mŕtvic (s nezmenenou alebo nepatrne zmenenou frekvenciou srdcovej činnosti) a priemerným krvným prietokom vo vitálnych orgánov.

Je rovnako účinný u oboch pohlaví a v každom veku. Tak ako ostatné inhibítory angiotezín konvertujúceho enzýmu, užívaný v monoterapii je účinný v asi 60 % pacientov, v spojení s neslanou diétou a/alebo diuretikom v asi 90 % pacientov. Neovplyvňuje metabolizmus glukózy, lipoproteínov, kyseliny močovej a cholesterolu. Môže sa podávať pacientom, ktorí sa liečia okrem hypertenzie aj na diabetes alebo majú chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, angínu pektoris alebo kongestívne srdcové zlyhanie. Nakoľko sa vylučuje obličkami, je potrebná úprava dávky u pacientov s poškodenými obličkami.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje, získané od zvierat, ako aj humánne klinické štúdie preukázali prospešný účinok enalaprilu a enalaprilátu na pacientov so srdcovým zlyhaním a poškodením ľavej srdcovej komory po infarkte myokardu.

Po liečbe enalaprilátom pacienti zvyčajne pokračujú v liečbe enalaprilom a pozoruje sa dobrá tolerancia na liek, dlhodobý vplyv na krvný tlak, zlepšenie renálnych funkcií a kvality života pacientov.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sú uvedené medzi esenciálne lieky Svetovej zdravotnej organizácie.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Enalaprilát sa dobre distribuuje do väčšiny tkanív po injekčnom podaní. Je zistiteľný v plazme až po 96 hodinách po injekčnom podaní.

Distribúcia

Polčas distribúcie je 4 hodiny, maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje po 3 až 5 hodinách. Sú dve fázy väzby inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Pri nízkej koncentrácii pod 8 ng/ml sa enalaprilát viaže na vysoko afinitné a nízkokapacitné miesta, najpravdepodob­nejšie na cirkulujúce angiotenzín konvertujúce enzýmy. Pri vysokej koncentrácii v plazme sa enalaprilát viaže na nízkoafinitné a vysokokapacitné miesta, čoho je dôkazom to, že množstvo enalaprilátu, viazaného na angiotenzín konvertujúci enzým je vždy to isté a nezávisí od dávky. Vyššie dávky predlžujú čas, ale nie intenzitu inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Asi 60 % enalaprilátu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Nízka koncentrácia enalaprilátu, 10 ng/ml účinne inhibuje formáciu angiotenzínu II. Pri dlhodobom užívaní enalaprilátu sú čiastkové dávky postupne menej účinné, najpravdepodob­nejšie pre indukciu angiotenzín konvertujúceho enzýmu, nie však pre jeho tachyfylaxiu.

Enalaprilát má zvláštnu afinitu k obličkovému tkanivu a neprechádza hemoencefalickou bariérou. Enalaprilát prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka.

Eliminácia

Obličkové vylučovanie je hlavnou cestou eliminácie, čo je kombináciou glomerulárnej filtrácie a tubulárnej exkrécie. Eliminácia je polyfázická, čo sa vysvetľuje silnou väzbou na plazmatický angiotenzín konvertujúci enzým. Renálny klírens enalaprilátu je 8,1 až 9,5 l/h. Počiatočný polčas vylučovania je asi 11 hodín, terminálny polčas asi 35 hodín.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s už prítomnou poruchou funkcie obličiek sa vylučovanie enalaprilátu spomaľuje, preto sa dávky striktne upravia podľa renálnych funkcií, ako je uvedené v kapitole o dávkovaní.

Klinický účinok sa pozoruje asi 15 minút (podľa literatúry od 5 do 30 minút) po intravenóznom podaní enalaprilátu, maximálny hypotenzívny účinok sa pozoruje asi po 4 hodinách po podaní a pretrváva asi 6 hodín. Ďalšia dávka nemá kumulatívny hemodynamický a neurohormonálny účinok.

Porucha funkcie pečene

Biotransformácia a farmakokinetika enalaprilu sa môže meniť u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo kongestívnym poškodením srdca. Tieto choroby nemajú vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku enalaprilátu.

Starší ľudia

Renálny klírens enalaprilátu je, podľa niektorých štúdii, nižší u starších pacientov a dobre koreluje s klírensom kreatinínu. Senzitivita účinku na inhibíciu angiotenzín konvertujúceho enzýmu a taktiež na enalaprilát nezávisí od veku pacienta.

Zvieracie a humánne štúdie preukázali, že cirkadiálny rytmus ovplyvňuje farmakokinetiku enalaprilátu.

Enalaprilát sa môže odstrániť z cirkulácie hemodialýzou. Podľa niektorých údajov v literatúre hemodialytický plazmatický klírens enalaprilátu je 39 ml/min., podľa iných údajov to je 62 ml/min.

Laktácia

Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až 6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom mlieku 1,7 |Lig/l (rozmedzie od 0,54 do

• 5,9 ^g/l). Priemerná maximálna hladina enalaprilátu bola 1,7 ^g/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 ^g/l); maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu u výlučne dojčených detí má byť asi 0,16 % dávky prerátanej na hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2 |Lig/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití boli 0,75 ^g/l. Celkový objem enalaprilu nameraný počas 24 hodín bol 1,44 ^g/l mlieka a enalaprilátu bol 0,63 ^g/l mlieka. Hladiny enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2 g/l) 4 hodiny po podaní dávky 5 mg enalaprilu jednej matke a 10 mg dvom matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie dokázali bezpečnosť a nízku toxicitu, ako enalapriliumma­leinátu, tak aj enalaprilátu na niekoľkých druhoch laboratórnych zvierat po jednom podaní. LD50 po perorálnom podaní enalapril maleátu bola viac ako 2 g/kg (alebo tesne pod touto hodnotou) u hlodavcov (myši, potkany), kým letálna dávka u psov bola 250 mg/kg (samce) a 125 mg/kg (samice). LD50 u hlodavcov po intraperitoneálnom podaní bola medzi 300 a 600 mg/kg, po subkutánnej dávke viac ako 1 g/kg a po intravenóznom podaní skoro 900 mg/kg. Enalaprilát nebol toxický u myší po intraperitoneálnom a intravenóznom podaní s LD50>7 g/kg. LD50 enalaprilátu u potkanov po intraperitoneálnom a intravenóznom podaní nebola stanovená (>600 mg/kg).

Štúdie na toxicitu po opakovanej dávke ukázali nízku toxicitu enalapriliumma­leinátu, hoci vysoké dávky počas dlhotrvajúceho obdobia môžu vyvolať zmeny v obličkových funkciách a morfológii. Podobne, opakované intravenózne a intramuskulárne dávky konečného injekčného produktu Enap, vyrobeného Krkou d.d., nespôsobili toxický účinok. Aj keď lokálne poškodenia (cievy, svaly) boli o niečo viac postihnuté u skupín, ktorým bol podávaný Enap injekcie, ako u kontrolnej skupiny. Reprodukčné štúdie neodhalili náznaky teratogenity, ale sa demonštroval toxický efekt u laboratórnych zvierat.

Enalapriliummaleát a enalaprilát neindukujú mutagenitu in vivo, ani in vitro.

Nebola zaznamenaná žiadna karcinogenita.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

benzylalkohol

chlorid sodný

hydroxid sodný

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Bolo popísané rozoskupenie vrstvy a zvíreného skalenia zmesi amfotericínu B 0,1 mg/ml a 5 % glukózy vo vode s enalaprilátom 1,25 mg/ml po 4 hodinách pri 21 ^oC.

Bola hlásená bezprostredná formácia kryštalických zrazenín, pretrvávajúcich 4 hodiny v zmesi enalaprilátu 1,25 mg/ml a fenytoinu 1 mg/ml vo fyziologickom roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Ampula z bezfarebného skla.

Veľkosť balenia: 5 ampúl po 1 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Enalaprilát sa má podávať ako pomalá intravenózna injekcia minimálne 5 minút. Môže sa taktiež rozriediť v 50 ml príslušnej infúzie (5 % glukóza, fyziologický roztok, 5 % glukóza vo fyziologickom roztoku, 5 % glukóza v Ringerovom laktátovom roztoku).

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo Mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0659/95-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.10. 1995

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19.10.2006