Enap HL - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Enap H

10 mg/25 mg tablety

Enap HL

10 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Enapu H obsahuje 10 mg enalapriliumma­leinátu 25 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta Enapu HL obsahuje 10 mg enalapriliumma­leinátu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Enap H: žlté okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha neslúži na rozlomenie tablety.

Enap HL: biele okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha neslúži na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba arteriálnej hypertenzie, pri ktorej sa odporúča kombinovaná terapia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Esenciálna hypertenzia

Liečba hypertenzie sa nikdy nezačína kombináciou liečiv. Najskôr sa musí nastaviť adekvátna dávka jednotlivých zložiek. Dávka musí byť upravená každému pacientovi individuálne.

Zvyčajná dávka je jedna tableta alebo dve tablety raz denne. Pacient si musí vybudovať návyk na užívanie lieku pravidelne, podľa možnosti ráno v tú istú hodinu. Ak vynechá tabletu, musí užiť ďalšiu ihneď, ako je to možné, ale nie v prípade, ak chýba iba pár hodín do nasledujúcej dávky. Vtedy musí počkať a užiť dávku podľa odporúčania dávkovacej schémy. Nikdy nesmie zdvojnásobiť dávku.

Pre väčšinu pacientov je 20 mg (výnimočne 40 mg) enalaprilu alebo 50 mg hydrochlorotiazidu denne dostačujúce a preto sa neodporúča užívať viac ako 2 tablety Enapu H alebo Enapu HL denne. Ak sa nedosiahne uspokojivá odozva, odporúča sa pridať tretie liečivo alebo zmeniť liečbu.

Diuretická liečba

U pacientov, ktorí už užívajú diuretiká, sa odporúča, aby sa najmenej 3 dni pred začatím liečby liekom Enap H alebo Enap HL prerušila liečba alebo znížili dávky, aby sa predišlo náhlej hypotenzii. Pred začatím liečby sa musia vyšetriť funkcie obličiek.

Nie je časové ohraničenie pre dĺžku liečby.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s klírensom kreatinínu vyšším ako 0,5 ml/s alebo kreatinínom v sére nižším, ako 265 ^mol/l (3 mg/100 ml) môžu užívať zvyčajnú dávku Enapu H alebo Enapu HL.

Spôsob podávania

Pacient musí prehltnúť tabletu celú, počas jedla alebo po jedle a zapiť tekutinou.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo, na sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.,

• – angioedém v anamnéze (angioedém po podaní iných inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu, hereditárny angioedém alebo z iných nevysvetliteľných príčin),

• – ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min),

• – anúria,

• – stenóza renálnych artérií,

• – stav po transplantácii obličiek, ťažká porucha funkcie pečene, primárny hyperaldostero­nizmus,

• – súbežné používanie Enapu H alebo Enapu HL s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Enalapriliumma­leinát – hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytových tekutín

Symptomatická hypotenzia je zriedkavo pozorovaná u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou. U hypertenzných pacientov užívajúcich enalapril sa symptomatická hypotenzia môže vyskytnúť s väčšou pravdepodobnosťou, ak bol u pacienta znížený objem napr. diuretickou liečbou, obmedzením príjmu soli, hnačkou alebo vracaním (pozri časti 4.5 a 4.8). U takýchto pacientov sa musí pravidelne stanovovať hladina elektrolytov v sére vo vhodných inervaloch. Symptomatická hypotenzia bola pozorovaná u hypertenzných pacientov so zlyhaním srdca s insuficienciou obličiek alebo bez nej. K tomuto môže najpravdepodob­nejšie dôjsť u pacientov s ťažšími stupňami srdcového zlyhania, ako odpoveď na užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatriémiu alebo poruchu funkcie obličiek. U týchto pacientov sa má liečba začať pod lekárskym dozorom a pacient má byť pozorne sledovaný pri každej úprave dávky Enapu-H alebo Enapu-HL a/alebo diuretika. Podobné opatrenia je možné uskutočniť u pacientov s ischemickým ochorením srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých nadmerný pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak sa hypotenzia prejaví, pacient sa umiestni do ležiacej polohy s nižšie položenou hlavou a jeho plazmatický objem, ak je to potrebné, sa musí upraviť infúziou fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou na pokračovanie liečby. Po úprave krvného tlaku a objemu plazmy pacienti zvyčajne dobre tolerujú ďalšie dávky.

U niektorých pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa môže pri Enape-H alebo Enape-HL vyskytnúť ďalšie zníženie systémového krvného tlaku. Tento účinok možno predvídať a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže si vyžiadať zníženie dávky a/alebo prerušenie diuretík a/alebo Enapu-H alebo Enapu-HL.

Porucha funkcie obličiek

• V súvislosti s enalaprilom bolo hlásené renálne zlyhanie a vyskytlo sa hlavne u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním alebo prebiehajúcim ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie. Pri rýchlom rozpoznaní a adekvátnej liečbe je renálne zlyhanie spojené s liečbou enalaprilom zvyčajne reverzibilné.

Enap H alebo Enap HL sa nesmie podávať pacientom s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 80 ml/min a >30 ml/min.) pokiaľ titrácia enalaprilu nepreukázala potrebu dávky, prítomnej v tejto liekovej forme (pozri časť 4.2).

U niektorých hypertenzných pacientov s nejasnou už existujúcou chorobou obličiek sa pri súbežnom podávaní enalaprilu s diuretikom zvýšila hladina močoviny a kreatinínu v sére (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliuma­leinát, Porucha funkcie obličiek;

Hydrochlorotiazid, Porucha funkcie obličiek v časti 4.4). Ak sa toto vyskytne, liečba sa musí prerušiť. Táto situácia poukazuje na možnosť výskytu primárnej stenózy renálnej artérie (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliuma­leinát, Renovaskulárna hypertenzia v časti 4.4).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hyperkaliémia

Kombinácia enalaprilu a nízkej dávky diuretika nemôže vylúčiť možnosť výskytu hyperkaliémie (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliuma­leinát, Hyperkaliémia, v časti

• 4.4).

Lítium

Kombinácia lítia s enalaprilom a diuretikami sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sa u detí nestanovovala.

Enalapriliumma­leinát

Aortálna stenóza/Hyper­trofická kardiomyopatia

Ako pri všetkých vazodilatanciách, ACE inhibítory sa musia podávať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokového traktu chlopne ľavej komory a nesmú sa podávať v prípadoch kardiogénneho šoku a hemodynamicky signifikantnej obštrukcie.

Porucha funkcie obličiek

• 4.4).

Renovaskulárna hypertenzia

Riziko hypotenzie a renálnej insuficiencie sa zvyšuje, ak sú pacienti s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky liečení ACE inhibítormi. Strata renálnej funkcie sa môže vyskytnúť s iba miernymi zmenami sérového kreatinínu. U týchto pacientov sa musí liečba začať nízkymi dávkami, starostlivou titráciou a monitorovaním renálnej funkcie pod prísnym lekárskym dohľadom.

Transplantácia obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti týkajúce sa podávania enalaprilu u pacientov s predchádzajúcou transplantáciou obličky. Liečba enalaprilom sa preto neodporúča.

Hemodialyzovaní pacienti

Použitie enalaprilu nie je indikované u pacientov vyžadujúcich dialýzu kvôli zlyhaniu obličiek.

U pacientov dialyzovaných za použitia vysoko priepustných membrán (napr. AN 69), ktorí sa súbežne liečili ACE inhibítorom, boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa musí použiť iný typ dialyzačnej membrány alebo liek z inej triedy antihypertenzív.

Zlyhanie pečene

Zriedkavo boli ACE inhibítory spojené so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacientom dostávajúcim ACE inhibítory, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hepatálnych enzýmov, sa musí ukončiť liečba ACE inhibítorom a musia dostať náležitú následnú liečbu (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Hydrochlorotiazid, Ochorenie pečene v časti 4.4).

Neutropénia /agranulocytóza

U pacientov dostávajúcich ACE inhibítory bola hlásená neutropénia /agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou renálnou funkciou a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Enalapril sa musí používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, zvlášť ak je prítomná už existujúca porucha funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa rozvinuli ťažké infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa používa u takýchto pacientov enalapril, odporúča sa robiť pravidelné monitorovanie počtu bielych krviniek a pacienti musia byť poučení, aby hlásili akýkoľvek prejav infekcie.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu, sa pozorovalo zvýšenie sérového draslíka. Medzi pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, so zhoršenou funkciou obličiek, starší ako 70 rokov, s diabetom mellitus, pridruženými stavmi, ako sú najmä dehydratácia, akútna kardiálna dekompenzácia, metabolická acidóza alebo súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad soli obsahujúcich draslík; alebo pacienti užívajúci iné lieky, ktoré spôsobujú zvýšenie sérového draslíka (napr. heparín, kotrimoxazol tiež známy ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Užívanie doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík alebo náhrad soli obsahujúcich draslík môže viesť, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak je potrebné súbežné užívanie vyššie spomenutých liečiv s enalaprilom, majú byť užívané s obozretnosťou a s pravidelným monitorovaním sérového draslíka (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumma­leinát-hydrochlorotiazid, Hyperkaliémia, Metabolické a endokrinné účinky v časti 4.4 a 4.5).

Hypoglykémia

U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa po začatí liečby ACE inhibítorom musí starostlivo monitorovať výskyt hypoglykémie, obzvlášť počas prvého mesiaca kombinovaného používania (pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Hydrochlorotiazid, Hyperkaliémia, Metabolické a endokrinné účinky v častiach 4.4 a 4.5).

Hypersenzitivita /angioneurotický edém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane enalapriliumma­leinátu, bol hlásený angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa musí rýchlo ukončiť liečba enalaprilom a musí sa zabezpečiť vhodné monitorovanie, aby sa zaistilo kompletné odznenie príznakov pred prepustením pacienta. V tých prípadoch, kde opuch zasiahol len jazyk, bez respiračnej tiesne, môžu pacienti vyžadovať dlhšie pozorovanie, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť postačujúca. Fatálny angioneurotický edém spojený s edémom hrtanu alebo jazyka bol hlásený veľmi zriedkavo. Pacienti s postihnutím jazyka, hlasiviek alebo hrtana sú náchylnejší na vznik obštrukcie dýchacích ciest, najmä tí, ktorý majú v anamnéze chirurgický zákrok dýchacích ciest. Tam, kde je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, ktoré pravdepodobne spôsobujú obštrukciu dýchacích ciest, musí sa rýchlo podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zaistenie priechodnosti dýchacích ciest pacienta.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory, v porovnaní s pacientmi bielej pleti, hlásili vyšší výskyt angiodému. Vo všeobecnosti sa zdá, že ľudia čiernej pleti majú vyššie riziko vzniku angioedému. U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania ACE inhibítora môže vyskytnúť zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (mammalian Target of Rapamycin; napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie proti hmyzu z čeľade blanokrídlych

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom blanokrídlovcov sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa možno vyhnúť prechodným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL aferézy

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy nízko-denzitných lipoproteínov (LDL) so sulfátom dextránu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa možno vyhnúť prechodným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Chirurgia/anes­tézia

U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie za použitia liekov vyvolávajúcich hypotenziu enalapril blokuje tvorbu angiotenzínu II pri druhotnom kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak sa objaví hypotenzia pravdepodobne zapríčinená týmto mechanizmom, možno ju korigovať zväčšením objemu (pozri časť 4.5).

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorej bezpečnosť pri použití v gravidite je známa. Ak sa už gravidita diagnostikuje, liečba ACE inhibítormi má byť okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim (pozri časti 4.3 a 4.6).

Etnické rozdiely

Tak ako iné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, enalapril je menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u černochov ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne pre vyššiu prevalenciu stavov s nízkou hladinou renínu v černošskej hypertenznej populácii.

Hydrochlorotiazid

Porucha funkcie obličiek

Tiazidy nie sú vhodné diuretiká pre použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek a nie sú účinné pri hodnote klírensu kreatinínu < 30 ml/min (napr. stredne ťažká alebo ťažká renálna insuficiencia) (pozri časť 4.2 a Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliumaleinát-hydrochlorotiazid, Porucha funkcie obličiek; Enalapriliuma­leinát, Porucha funkcie obličiek v časti

• 4.4). ’

Enap-H alebo Enap-HL sa nesmie používať u pacientov s renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu <80 ml/min) pokiaľ titrácia jednotlivých zložiek nepreukázala potrebu dávok prítomných v kombinovaných tabletách.

Ochorenie pečene

Tiazidy sa musia používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym ochorením pečene, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť hepatickú kómu (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliuma­leinát, Zlyhanie pečene v časti 4.4).

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidmi môže zhoršiť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetík, vrátane inzulínu (pozri časť Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Enalapriliuma­leinát, Diabetickí pacienti v časti 4.4).

Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov môže súvisieť s tiazidovou diuretickou liečbou; napriek tomu, pri dávke 12,5 mg hydrochlorotiazidu, bol hlásený minimálny alebo žiaden účinok. Navyše, v klinických štúdiách so 6 mg hydrochlorotiazidu neboli hlásené klinicky významné účinky na glukózu, cholesterol, triglyceridy, sodík, horčík alebo draslík.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov urýchliť hyperurikémiu a/alebo dnu. Tento účinok na hyperurikémiu je pravdepodobne závislý od dávky a nie je klinicky významný pri dávke 6 mg hydrochlorotiazidu obsiahnutom v Enape-HL alebo Enape-H. Navyše, enalapril môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej a tým zmierniť hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

Tak, ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, je potrebné pravidelne kontrolovať hladiny sérových elektrolytov.

Tiazidy (vrátane hydrochlorotiazidu) môžu spôsobiť poruchy rovnováhy tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza). Medzi varovné prejavy týchto porúch patrí sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalové bolesti alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne ťažkosti ako nevoľnosť alebo vracanie.

Aj keď sa počas použitia tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, súbežná liečba s enalaprilom môže znížiť hypokaliémiu vyvolanú diuretikami. Riziko hypokaliémie je vyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov po intenzívnej diuréze, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).

Hyponatriémia sa môže vyskytnúť u pacientov s edémami v horúcom počasí. Nedostatok chloridov je zvyčajne mierny a nevyžaduje terapiu.

Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Tiazidy môžu znižovať exkréciu vápnika močom a môžu vyvolať prechodné a mierne zvýšenie sérových hladín vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže znamenať skrytý hyperparatyre­oidizmus. Liečba tiazidmi sa má pred vykonaním testov na funkciu prištítnych teliesok prerušiť.

U tiazidov sa preukázalo, že zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Antidopingový test

Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívny výsledok antidopingové­ho testu.

Enap H a Enap HL obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Enalapriliumma­leinát – hydrochlorotiazid

Iné antihypertenzíva

Súbežné podávanie iných antihypertenzív, barbiturátov, tricyklických antidepresív, fenotiazínov a narkotík ako aj konzumácia alkoholu, potenciuje antihypertenzný účinok Enapu H alebo Enapu HL.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže ďalej zvyšovať hladiny lítia a zosilniť tak zvýšené riziko toxicity lítia pri liečbe. Podávanie lítia spolu s diuretikami alebo ACE inhibítormi sa neodporúča, ak je takáto kombinácia nevyhnutná, treba starostlivo sledovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2).

Nesteroidové protizápalové liečivá (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2 inhibítory) môžu znížiť účinok diuretík a iných antihypertenzív. Preto môže byť antihypertenzný účinok antagonistov receptora angiotenzínu II, ACE inhibítorov alebo diuretík oslabený s NSAID vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov.

Súbežné podávanie NSAID (vrátane COX-2 inhibítorov) a antagonistov receptora angiotenzínu II alebo ACE inhibítorov vykazuje aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka a môže spôsobiť zhoršenie renálnych funkcií. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo môže nastať akútne renálne zlyhanie, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek (napríklad u starších alebo dehydratovaných pacientov, vrátane pacientov s diuretickou liečbou). Preto sa má kombinácia podávať s opatrnosťou u pacientov so zníženou funkciou obličiek.

Enalapriliumma­leinát

Diuretiká šetriace draslík alebo doplnky draslíka

ACE inhibítory zmierňujú stratu draslíka vyvolanú diuretikom. Diuretiká šetriace draslík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík môžu viesť k významnému zvýšeniu sérového draslíka. Ak je indikované súbežné užívanie z dôvodu preukázanej hypokaliémie, musia sa užívať s opatrnosťou a s častým monitorovaním sérového draslíka (pozri časť 4.4).

Diuretiká (tiazidy alebo kľučkové diuretiká)

Pri začatí liečby enalaprilom môže predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík viesť ku deplécii objemu a riziku hypotenzie (pozri časti 4.2 a 4.4). Hypotenzné účinky možno zredukovať ukončením liečby diuretikom alebo zvýšením objemu alebo príjmom solí.

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká

Súbežné používanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu poklesu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu zoslabovať antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie naznačujú, že súbežné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulíny, perorálne antidiabetiká) môže zosilniť účinok na zníženie krvného cukru s rizikom hypoglykémie. Zdá sa, že tento fenomén sa pravdepodobnejšie vyskytuje počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 4.8).

Inhibítory cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu (mTOR)

Pacienti užívajúci súbežne mTOR inhibítor (napr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe kotrimoxazolom (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Alkohol

Alkohol zosilňuje hypotenzný účinok ACE inhibítorov.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká a betablokátory

Enalapril môže byť bezpečne podávaný spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkach), trombolytikami a betablokátormi.

Zlato

U pacientov liečených injekciami zlata (nátriumauroti­omalát) a súbežne s ACE inhibítormi vrátane enalaprilu, boli zriedkavo hlásené nitritoidné reakcie (symptómy ako sčervenanie tváre, nauzea, vracanie a hypotenzia).

Cimetidín

Počas súbežného používania Enapu H alebo Enapu HL s cimetidínom sa môže predĺžiť polčas enalaprilu.

Hydrochlorotiazid

Nedepolarizujúce myorelaxanciá Tiazidy môžu zvyšovať odpoveď na tubokurarín.

Alkohol, barbituráty alebo opioidové analgetiká

Môže sa vyskytnúť zosilnenie ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne látky a inzulín)

Môže sa vyžadovať úprava dávky antidiabetík (pozri časti 4.4 a 4.8).

Cholestyramín a cholestipolové živice

Absorpcia hydrochlorotiazidu je v prítomnosti aniónomeničových živíc narušená. Jednotlivé dávky cholestyramínu alebo cholestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointes­tinálneho traktu o 85% a 43% v uvedenom poradí.

Zvýšenie QT intervalu (napr, chinidín, prokaínamid, amiodarón, sotalol)

Zvýšené riziko torsade de pointes.

Srdcové glykozidy

Hypokaliémia môže zvyšovať citlivosť alebo zosilniť odpoveď srdca na toxické účinky digitálisu (napr. zvýšená ventrikulárna dráždivosť). Kortikosteroidy, ACTH zosilňujú depléciu elektrolytov, najmä hypokaliémiu.

Kaliuretické diuretiká (napr. furosemid), karbenoxolón alebo závislosť od laxatív Hydrochlorotiazid môže zvýšiť nedostatok draslíka a/alebo horčíka.

Presorické amíny (napr, noradrenalín)

Účinok presorických amínov môže byť znížený (pozri časť 4.5).

Cytostatiká (napr, cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytostatík a umocniť ich myelosupresívne účinky.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Liečba Enapom H alebo Enapom HL sa musí prerušiť pred vykonaním vyšetrenia funkcie prištítnej žľazy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

ACE inhibítory:

Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4).

Podávanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa nepovažuje pokračovanie liečby ACE inhibítormi za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú byť prevedené na iný typ antihypertenznej liečby, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi má byť okamžite prerušená a pacientke má byť ordinovaný iný terapeutický režim.

O expozícii ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môžu indukovať u ľudí fetotoxicitu (pokles renálnych funkcií, oligohydramnión, oneskorenie lebečnej osifikácie) a novorodeneckú toxicitu (obličkové zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Vyskytol sa maternálny oligohydramnión, pravdepodobne ako prejav zníženej funkcie obličiek plodu a môže mať za následok kontraktúru končatín, kraniofaciálne deformácie a hypoplastický vývoj pľúc u plodu.

Ak sa expozícia ACE inhibítorom vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byt prísne sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochloroti­azid:

Sú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostačujúce. Hydrochlorotiazid prestupuje cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra gravidity zhoršiť fetoplacentárnu perfúziu, čo môže mať vplyv na plod a novorodenca a spôsobiť žltačku, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie bez priaznivého účinku na priebeh choroby.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, keď sa nedá použiť žiadna iná liečba.

Dojčenie

Enalapril:

Obmedzené farmakokinetické údaje poukazujú na veľmi nízku koncentráciu v materskom mlieku (pozri časť 5.2). Aj keď sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky nevýznamné, používanie Enapu H alebo Enapu HL sa neodporúča počas dojčenia predčasne narodených detí a v prvých týždňoch po narodení z dôvodu hypotetického rizika vplyvu na kardiovaskulárny systém a obličky a pre nedostatok klinických skúseností. V prípade starších detí sa môže zvažovať podávanie Enapu H alebo Enapu HL dojčiacim matkám, ak je táto liečba pre matku nevyhnutná a dieťa je sledované z dôvodu možného výskytu nežiaducich účinkov.

Hydrochloroti­azid:

Hydrochlorotiazid sa v malom množstve vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúcich intenzívnu diurézu môžu inhibovať tvorbu mlieka. Používanie Enapu H a Enapu HL sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Enap H a Enap HL počas dojčenia používa, majú sa udržiavať čo najnižšie možné dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Enap H a Enap HL neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa musí vziať do úvahy, že sa ojedinele môže vyskytnúť závrat alebo únava (pozri časť 4.8).

Ak sa začína liečba, pacienta treba upozorniť, aby sa vyhol vedeniu vozidiel, obsluhe strojov alebo iným aktivitám, ktoré si vyžadujú schopnosť sústrediť sa, pokiaľ sa odozva na liečbu neustáli.

4.8 Nežiaduce účinky

Enap-H alebo Enap-HL sú zvyčajne dobre tolerované. V klinických štúdiách boli nežiaduce účinky zvyčajne mierne a prechodné a vo väčšine prípadov nevyžadovali prerušenie liečby.

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené klinických štúdií s Enapom-H alebo Enapom-HL boli bolesť hlavy a kašel.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené s Enapom-H alebo Enapom-HL, enalaprilom samotným alebo s hydrochloro­tiazidom buď počas klinických štúdií alebo po uvedení lieku na trh:

• – veľmi časté (> 1/10),

• – časté (> 1/100 až < 1/10),

• – menej časté (> 1/1000 až < 1/100),

• – zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000),

• – veľmi zriedkavé (< 1/10 000),

• – neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené od najzávažnejších po menej závažné.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

menej časté: anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej) zriedkavé: neutropénia, zníženie hemoglobínu, zníženie hematokritu, trombocytopénia, agranulocytóza, útlm kostnej drene, leukopénia, pancytopénia, lymfadenopatia, autoimunitné ochorenia.

Poruchy endokrinného systému:

neznáme: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH)

Poruchy metabolizmu a výživy:

časté: hypokaliémia, zvýšený cholesterol, zvýšené triglyceridy, hyperurikémia

menej časté: hypoglykémia (pozri časť 4.4), hypomagneziémia, dna** zriedkavé: zvýšenie glukózy v krvi

veľmi zriedkavé: hyperkalciémia (pozri časť 4.4)

Poruchy nervového systému a psychické poruchy:

časté: bolesti hlavy, depresia, synkopa, zmeny chuti

menej časté: zmätenosť, ospalosť, nespavosť, nervozita, parestézie, vertigo, znížené libido** zriedkavé: abnormálne sny, poruchy spánku, paréza (kvôli hypokaliémii)

Poruchy oka:

veľmi časté: rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu:

menej časté: tinnitus

Poruchy srdca a srdcovej činnost a poruchy ciev:

veľmi časté: závrat

časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia, poruchy srdcového rytmu, angína pektoris, tachykardia, menej časté: návaly tepla, palpitácie, infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárna príhoda, u vysoko rizikových pacientov možná sekundárna až nadmerná hypotenzia (pozri časť 4.4) zriedkavé: Raynaudov fenomén

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

veľmi časté: kašeľ

časté: dyspnoe

menej časté: výtok z nosa, bolesť hrdla a chrapľavosť, bronchospazmus/as­tma

zriedkavé: pulmonálna infiltrácia, respiračná tieseň (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému), rinitída, alergická alveolitída/e­ozinofilná pneumónia

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

veľmi časté: nauzea,

časté: hnačka, bolesť brucha

menej časté: ileus, pankreatitída, vracanie, dyspepsia, zápcha, anorexia, podráždenie žalúdka, sucho v ústach, peptický vred, flatulencia**

zriedkavé: stomatitída/aftózne ulcerácie, glositída,

veľmi zriedkavé: intestinálny angioedém.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatická nekróza (môže byť fatálna), hepatitída – buď hepatocelulárna alebo cholestatická, žltačka, cholecystitída (u pacientov s už existujúcou cholelitiázou)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

časté: vyrážka (exantém), hypersenzitivi­ta/angioneuro­tický edém: bol hlásený angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu (pozri časť 4.4).

menej časté: diaforéza, pruritus, urtikária, alopécia,

zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, purpura, kožný lupus erythematosus, erytrodermia, pemfigus.

Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahŕňať niektoré alebo všetky z nasledovných: horúčka, zápal serózy, vaskulitída, myalgia/myozitída, artralgia/artri­tída, pozitívne antinukleárne protilátky (ANA), zvýšenie ESR, eozinofília a leukocytóza. Môžu sa vyskytnúť vyrážky, fotosenzitivita alebo iné dermatologické prejavy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

časté: svalové kŕčet menej časté: artralgia

Poruchy obličiek a močových ciest:

menej časté: dysfunkcia obličiek, zlyhanie obličiek, proteinúria zriedkavé: oligúria, intersticiálna nefritída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

menej časté: impotencia zriedkavé: gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

veľmi časté: asténia

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa musí uložiť do polohy ako pri šoku. Vhodná je tiež infúzia angiotenzínu II a/alebo intravenózne podané katecholamíny, pokiaľ sú k dispozícii. Ak došlo k požitiu len nedávno, treba použiť prostriedky na elimináciu enalapriliumma­leinátu (napr. vracanie, výplach žalúdka, podanie adsorbencií a nátriumsulfátu). Enalaprilát sa môže odstrániť z celkového obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4). Použitie kardiostimulátora je indikované pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Sústavne sa musia monitorovať vitálne funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.

Hydrochlorotiazid

Najčastejšie pozorované prejavy a príznaky sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémou, hypochlorémiou, hyponatriémiou) a dehydratáciou z nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digitális, hypokaliémia môže zosilniť srdcové arytmie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a diuretiká, ATC kód: C09BA02

Enap H a Enap HL sú kombináciou inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalaprilium­maleinátu) a diuretika (hydrochloroti­azidu).

Enalapriliumma­leinát

Enalapril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín. V tele sa rýchlo metabolizuje na enalaprilát, ktorý je účinným inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Hlavnými účinkami inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín sú: zníženie koncentrácie angiotenzínu II a aldosterónu v krvnej cirkulácii, inhibícia aktivity tkanivového angiotenzínu II, zvýšené uvoľňovanie renínu, stimulácia vasodepresorického systému kalikreín-kinín, supresia sympatiku a zvýšené uvoľňovanie prostaglandínov a relaxačného faktoru z endotelu ciev. Antihypertenzný a hemodynamický účinok enalaprilu zahŕňa: dilatáciu odporových ciev a redukciu systémovej periférnej rezistencie, čo postupne znižuje krvný tlak. Srdcový pulz a minútový objem zvyčajne zostávajú nezmenené.

Enalapril znižuje preload a afterload, čiže odľahčuje komoru, redukuje ventrikulárnu hypertrofiu, expanziu kolagénu a predchádza poškodeniu myokardiálnych buniek. Redukciou srdcovej frekvencie a odľahčením srdca (pri kongestívnom srdcovom zlyhaní) zlepšuje koronárnu hemodynamiku, redukuje spotrebu kyslíka v myokardiálnych bunkách, čo ďalej znižuje vnímavosť srdca na ischémiu a redukuje frekvenciu a nebezpečenstvo ventrikulárnych arytmií.

Maximálny účinok enalaprilu sa prejaví po 6 až 8 hodinách. Účinok enalaprilu zvyčajne pretrváva do 24 hodín, čo umožňuje dávkovanie jeden alebo dvakrát denne.

Enalapriliumma­leinát – hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je diuretikum. Tiazidové diuretiká inhibujú najmä dilučnú schopnosť obličiek

v distálnych tubuloch, čím bránia reabsorpcii Na⁺ a Cl^- v tejto časti nefrónu. Takže zvyšujú vylučovanie sodíka, draslíka, chlóru a vody.

Na začiatku liečby hydrochloroti­azidom, sa objem tekutiny v cievach zníži následkom zvýšeného vylučovanie vody a soli, čo má za následok zníženie krvného tlaku a zníženie minútového objemu srdca. Ako odozva na zníženie krvného tlaku a zníženie minútového objemu srdca, sa tekutina premiestni z intersticiálneho priestoru do intravaskulárneho kompartmentu, preto sa objem tekutiny v cievach a minútový objem srdca normalizujú za 3 až 4 mesiace. S pokračovaním užívania sa zníži periférna cievna rezistencia a dosiahne nižšie hladiny ako pred liečbou. Mechanizmus tohto fenoménu nie je úplne objasnený.

Pacienti s miernou hypertenziou a normálnou funkciou obličiek odpovedajú na liečbu tiazidmi tak dobre, ako na liečbu kľučkovými diuretikami, alebo aj lepšie. Hypotenzívna odpoveď sa objaví postupne a nie je závislá od sérovej koncentrácie liečiva. Nástup diuretického účinku sa zvyčajne pozoruje 2 hodiny po podaní hydrochlorotiazidu, dosahuje vrchol po 3 až 4 hodinách. Účinok pretrváva 6 až 12 hodín. Hypotenzný účnok sa pozoruje po 3 až 4 dňoch liečby a vrchol dosahuje po 3 až 4 týždňoch. Antihypertenzný účinok pretrváva až 7 dní po prerušení liečby. Mierne obmedzenie soli zvyšuje účinok diuretika a redukuje riziko hypokaliémie. Výskyt nežiaducich účinkov počas liečby tiazidovými diuretikami je závislý od dávky, preto mierne a stredne závažná arteriálna hypertenzia je dnes liečená nižšími dávkami tiazidových diuretík, ako v minulosti.

Kombinácia enalapril/hydrochlo­rotiazid

Na začiatku liečby hydrochlorotiazidom je objem tekutiny v krvných cievach znížený následkom zvýšeného vylučovania vody a soli, čo vedie k redukcii krvného tlaku a zmenšeniu srdcového výdaju. Aktivuje sa systém renín-angiotenzín-aldosterón kvôli hyponatriémii a zníženiu objemu telesnej tekutiny. Reaktívny vzostup koncentrácie angiotenzínu II čiastočne limituje pokles krvného tlaku, ktorý by sa inak prejavil. V dôsledku predchádzajúcej liečby je hypotenzný účinok hydrochlorotiazidu založený na poklese periférnej cievnej rezistencie, ktorá sa dosiahne pri hladine nižšej, ako pred liečbou.

Výsledkom aktivácie systému renín-angiotenzín-aldosterón sú metabolické účinky na plazmatické elekrolyty, kyselinu močovú, glukózu a lipidy, čo taktiež čiastočne neutralizuje účinky antihypertenznej liečby. Aj keď sú tiazidy účinné v znižovaní krvného tlaku, neredukujú štrukturálne zmeny na srdci a vaskulárnom systéme. Hoci liečba tiazidmi redukuje výskyt cerebrovaskulárnych príhod, tiazidy nemajú preventívny účinok na rozvoj ľavokomorovej hypertrofie a koronárnych srdcových ochorení. Podľa niektorých štúdií tiazidové diuretiká môžu zhoršiť diastolickú ventrikulárnu funkciu a myokardiálnu ischémiu a zvýšiť výskyt náhlej kardiálnej smrti.

Enalapril má antihypertenzný účinok – inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón, t.j. produkciu angiotenzínu II a jeho účinok. Naviac, redukuje vylučovanie aldosterónu a potencuje účinok bradykinínu a uvoľňuje prostaglandín. Preto má často aj prirodzený diuretický účinok, čím môže zvýšiť účinok hydrochlorotiazidu.

Enalapril redukuje preload a afterload, čím odľahčí komoru, redukuje komorú hypertrofiou, expanziu kolagénu a predchádza poškodeniu myokardiálnej bunky. Ako výsledok poklesu tepovej frekvencie a odľahčenia srdca (pri kongestívnom srdcovom zlyhaní) sa zlepšuje koronárna hemodynamika a redukuje sa spotreba kyslíka v bunkách myokardu. Takto sa znižuje pravdepodobnosť ischemického poškodenia srdca a taktiež aj výskyt nebezpečných srdcových arytmií. Má priaznivý účinok na cerebrálnu cirkuláciu u pacientov s hypertenziou a chronickými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Bráni poškodeniu glomerulárneho mezangia a rozvoju glomerulosklerózy, udržiava a zlepšuje renálne funkcie a spomaľuje rozvoj chronických progresívnych renálnych ochorení aj u pacientov, u ktorých sa ešte neprejavila hypertenzia.

Je známe, že antihypertenzný účinok inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín je silnejší u pacientov s hyponatriémiou, hypovolémiou a zvýšenou renínovou aktivitou, zatiaľ čo účinok diuretík nezávisí od pacientovej hladiny renínu. Preto má súbežné podávanie enalaprilu a hydrochlorotiazidu aditívny antihypertenzný účinok.

Navyše enalapril predchádza alebo zoslabuje metabolické účinky diuretickej liečby a má priaznivý vplyv na štrukturálne zmeny v srdcovom a vaskulárnom systéme.

Súbežné podávanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a hydrochlorotiazidu je preto opodstatnené, ak každý z liekov podaný jednotlivo nie je dostatočne účinný. Toto súbežné podávanie umožňuje lepší terapeutický účinok pri nižších dávkach enalaprilu a hydrochlorotiazidu s menším výskytom nežiaducich účinkov.

Antihypertenzný účinok kombinácie zvyčajne trvá do 24 hodín.

Duálna inhibícia

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Enalapril

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa enalapriliumma­leinát rýchlo absorbuje, pričom maximálne sérové koncentrácie enalaprilu sa dosiahnu v priebehu jednej hodiny. Na základe zistenia z moču, je rozsah absorpcie enalaprilu z perorálnych tabliet enalaprilu približne 60 %. Po absorpcii sa perorálny enalapril rýchlo a rozsiahle hydrolyzuje na enalaprilát, silný inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Maximálne sérové koncentrácie enalaprilátu sa dosiahnu asi o 3 až 4 hodiny po perorálnej dávke enalapriliumma­leinátu. Hlavnou zložkou v moči je enalaprilát, predstavuje približne 40% dávky a nezmenený enalapril. Okrem konverzie na enalaprilát, nie je dôkaz významného metabolizmu enalaprilu.

Profil koncentrácie enalaprilátu v sére vykazuje predĺženú terminálnu fázu, zjavne súvisiacu s väzbou na ACE. U ľudí s normálnou renálnou funkciou sa dosiahli rovnovážne koncentrácie enalaprilátu v sére po 4 dňoch liečby enalapriliumma­leinátom.

Prítomnosť potravy v gastrointes­tinálnom trakte neovplyvňuje absorpciu perorálneho enalapriliumma­leinátu. Rozsah absorpcie a hydrolýzy enalaprilu sú podobné pri všetkých dávkach v odporúčanom terapeutickom rozmedzí.

Distribúcia

Štúdie na psoch ukázali, že enalapril prechádza slabo cez hematoencefalickú bariéru, ak vôbec; enalaprilát neprechádza do mozgu. Enalapril prechádza placentárnou bariérou. Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou, ale nie hematoencefalickou bariérou.

Biotransformácia

Okrem konverzie na enalaprilát nebol pozorovaný žiaden signifikantný metabolizmus enalaprilu. Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale sa rýchlo vylučuje obličkami.

Eliminácia

Vylučovanie enalaprilu je primárne obličkami. Hlavné zložky v moči sú enalaprilát, ktorý predstavuje asi 40% dávky a nezmenený enalapril. Efektívny polčas akumulácie enalaprilátu po viacnásobných dávkach perorálneho enalapriliumma­leinátu je 11 hodín. Ak boli plazmatické hladiny hydrochlorotiazidu sledované najmenej 24 hodín, plazmatický polčas sa pozoroval v rozmedzí 5,6 a 14,8 hodín. Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale sa rýchlo vylučuje obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme počas 24 hodín.

Porucha funkcie obličiek

Enalaprilát sa môže odstrániť z celkového obehu hemodialýzou.

Dojčenie

Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až 6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom mlieku 1,7 |Lig/l (rozmedzie od 0,54 do

• 5,9 ^g/l). Priemerná maximálna hladina enalaprilátu bola 1,7 ^g/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 ^g/l); maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu u výlučne dojčeného dieťaťa je približne 0,16 % dávky prerátanej na hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2 |Lig/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití boli 0,75 ^g/l. Celkové množstvo enalaprilu zmerané v mlieku počas 24 hodín bolo 1,44 ^g/l a enalaprilátu 0,63 ^g/l. Hladiny enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2 ^g/l) 4 hodiny po podaní jednotlivej dávky 5 mg enalaprilu jednej matke a 10 mg dvom matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie na myšiach a potkanoch ukázali nízku akútnu toxicitu kombinácie enalaprilu a hydrochlorotiazidu ako enalaprilu samotného. Perorálna hodnota LD50 kombinácie v pomere 1:2,5 presiahla 5 g/kg tak u myší, ako aj u potkanov. Predĺžené podávanie uvedenej kombinácie spôsobilo zmeny vo funkcii obličiek a morfologické poškodenia gastrointesti­nálneho traktu.

Klasické štúdie reprodukčnej toxicity kombinácie enalaprilu a hydrochlorotiazidu na myšiach a potkanoch nie sú dostupné. Štúdie reprodukčnej toxicity po podaní jednotlivých liečiv preukázali u oboch fetotoxický účinok. S ohľadom na tieto údaje sa zdá, že enalapril a hydrochlorotiazid v kombinácii je správne kontraindikovaný na liečbu hypertenzie počas gravidity.

Mutagenita enalaprilu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebola stanovená. Nakoľko enalapril a hydrochlorotiazid samostatne nevyvolávajú karcinogenitu, to isté sa očakáva aj pre kombináciu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Enap H: monohydrát laktózy kukuričný škrob hydrogenuhličitan sodný predželatínovaný kukuričný škrob mastenec magnéziumstearát chinolínová žlť (E 104)

Enap HL: monohydrát laktózy kukuričný škrob hydrogenuhličitan sodný predželatínovaný kukuričný škrob mastenec magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Enap H: 5 rokov.

Enap HL: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Enap H: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Enap HL: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister – Al fólia – OPA/Al/PVC fólia.

Enap H: 20, 30, 60, 100 tabliet.

Enap HL: 20, 30, 60, 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Enap H: 58/0117/92-S

Enap HL: 58/0044/97-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Enap H:

Dátum prvej registrácie: 10. 6. 1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. 1. 2003

Enap HL:

Dátum prvej registrácie: 11. 2. 1997

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. 1. 2003

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2018

17

Počas klinických štúdií bola miera výskytu v skupine užívajúcej liečivo porovnateľná so skupinou užívajúcou placebo.

časté: bolesť na hrudníku, únava menej časté: nevoľnosť, horúčka

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

časté: hyperkaliémia, zvýšený kreatinín v sére

menej časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, hyponatriémia zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie bilirubínu v sére

pozorované len pri dávkach hydrochloroti­azidu12,5 mg a 25 mg

t frekvencia svalových kŕčov ako častá sa týka dávok hydrochlorotiazidu 12,5 mg a 25 mg, zatiaľ čo frekvencia ako menej častá sa týka dávky hydrochlorotiazidu 6 mg.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na národné centrum hlásenia uvedené v .