Endoxan - súhrnné informácie

1. Názov lieku

Endoxan

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku

Jedna obalená tableta obsahuje:

Cyclophosphamidum monohydricum 53,5 mg (ekvivalent Cyclophosphamidum 50 mg)

3. Lieková forma

Obalené tablety

4. Klinické údajeEndoxan sa používa ako súčasť kombinovaných chemoterapeutických režimov alebo v rámci monoterapie pri:

Leukémiách:

Akútne alebo chronické lymfatické a myeloidné leukémie

Malígne lymfómy:

Hodgkinova choroba, non-Hodgkinove lymfómy, plazmocytóm

Metastázujúce a nemetastázujúce malígne solídne tumory:

Ovariálny karcinóm, testikulárny karcinóm, karcinóm prsníka, malobunkový karcinóm pľúc, neuroblastóm, Ewingov sarkóm.

Progresívne „autoimúnne ochorenia“:

napr. reumatoidná artritída, psoriatická artropatia, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, systémové vaskulitídy (napr. s nefrotickým syndrómom), niektoré typy glomerulonefritíd (napr. s nefrotickým syndrómom), myasthenia gravis, autoimúnna haemolytická anémia, prítomnosť chladových autoprotilátok

Imunosupresívna liečba pri transplantáciách orgánov

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Endoxan by mal podávať len skúsený onkológ.

Dávkovanie musí byť prispôsobené individuálne každému pacientovi.

Obyčajne sa odporúča nasledovné dávkovanie:

Endoxan obalené tablety:

Pre kontinuálnu terapiu 1–4 tablety (50–200 mg) denne; v nevyhnutných prípadoch je možné podávať aj viac tabliet.

Odporúčané dávkovanie sa týka cyklofosfamidu v monoterapii. V kombinácii s inými cytostatikami s podobným profilom toxicity môže byť nutné znížiť dávkovanie alebo predĺžiť prestávky medzi jednotlivými cyklami chemoterapie.

Odporúčaná redukcia dávok u pacientov s myelosupresiou

| | | špecifického rozhodnutia |

Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insufficienciou

Ťažká hepatálna alebo renálna insuficiencia si vyžaduje redukciu dávok. Odporúča sa zníženie dávky o 25% pri sérovom bilirubíne od 3,1 do 5 mg/100 ml a o 50% pri glomerulárnej filtrácii pod 10 ml za minútu. Cyklofosfamid je dialyzovateľný.

Adekvátnu pozornosť treba venovať primeranej hydratácii, ako aj podávaniu uroprotektíva.

Endoxan obalené tablety by sa mali podávať ráno s adekvátnym množstvom vody. Je dôležité sa uistiť, či pacient má pravidelnú diurézu.

Dĺžka a intervaly terapie závisia od indikácie, od zvolenej chemoterapeutickej schémy, od aktuálneho zdravotného stavu pacienta a jeho laboratórnych parametrov (vrátane krvného obrazu).

4.3. Kontraindikácie

Endoxan sa nemá podávať pacientom:

• so známou precitlivenosťou na cyklofosfamid
• s ťažko poškodenou funkciou kostnej drene (zvlášť u pacientov predliečených cytotoxickými liekmi a/alebo rádioterapiou)
• so zápalom močového mechúra (cystitídou)
• s obštrukciou odtoku moču
• s aktívnou infekciou
• počas tehotenstva a laktácie viď časť 4.6.

4.4. Špeciálne upozornenia

Pred začatím liečby je nutné vylúčiť alebo skorigovať akúkoľvek obštrukciu v odvodných močových cestách, vyliečiť cystitídu a iné infekcie, tiež upraviť poruchy v elektrolytovej rovnováhe.

Vo všeobecnosti by sa mal Endoxan, tak ako iné cytostatiká, používať obozretne u oslabených a starších pacientov a u pacientov po predchádzajúcej rádioterapii.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom, napr. s diabetes mellitus, chronickým poškodením pečene alebo obličiek, tak isto vyžadujú pozorné sledovanie.

Ak sa objaví cystitída s mikro alebo makrohematúriou počas liečby Endoxanom, podávanie sa musí sa prerušiť až do úpravy klinického stavu.

Počas liečby je potrebné pravidelne kontrolovať hodnotu leukocytov v intervaloch 5–7 dní po začatí liečby a každé 2 dni, ak hodnota klesne pod 3000 leukocytov/mm3. V určitých prípadoch je potrebné kontrolovať hodnoty každý deň. U pacientov s dlhodobou liečbou stačí zvyčajne vykonávať kontrolu každé dva týždne. Ak sa prejavy myelosupresie stanú evidentné, odporúča sa skontrolovať aj hladinu erytrocytov a trombocytov (viď časť 4.2.). Rovnako by sa mal pravidelne kontrolovať močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

Vo všeobecnosti by sa mali pacienti liečení cyklofosfamidom zdržovať pitia alkoholických nápojov, pretože môžu potencovať cyklofosfamidom indukovaný vomitus a nauseu.

Ďalšie upozornenia pozri v častiach 4.5., 4.6. a 4.7.

4.5. Liekové a iné interakcie

Môže sa zosilniť účinok derivátov sulfonylmočoviny, znižujúci hladinu cukru v krvi. Pri súčasnom podaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu sa zvyšuje myelosupresívny účinok.

Predchádzajúca alebo súčasná liečba fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi alebo chloralhydrátom môže indukovať mikrozomálne pečeňové enzýmy.

Keďže cyklofosfamid má imunosupresívny účinok, možno u pacientov očakávať zníženú odpoveď na akékoľvek očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť sprevádzané iatrogénnou vakcinačnou infekciou.

Pri súčasnom podaní depolarizujúcich myorelaxancií (napr. halogenidu suxametónia) môže pre zníženie koncentrácie pseudocholínes­terázy dôjsť k dlhšie trvajúcemu apnoe.

Súčasné podanie chloramfenikolu spôsobuje predĺženie biologického polčasu cyklofosfamidu a spomalenie metabolizmu.

Antracyklíny a pentostatín môžu zosilňovať potenciálnu kardiotoxicitu cyklofosfamidu. Zosilnenie kardiotoxického účinku sa predpokladá tiež po predchádzajúcom ožiarení srdcovej krajiny.

Je nutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní indometacínu, pretože v jednom prípade bola hlásená akútna intoxikácia vodou.

Keďže grapefruit obsahuje zložku narúšajúcu aktiváciu cyklofosfamidu, a tým aj jeho účinnosť, pacienti nesmú jesť toto ovocie, ani piť nápoje z neho pripravené.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť anomálie genotypu u mužov a žien.

Vitálna indikácia na liečbu počas l. tretiny tehotenstva absolútne vyžaduje, aby lekár konzultoval s pacientkou možnosť prerušenia tehotenstva. Po prvej tretine tehotenstva, ak je liečba neodkladná a žena si dieťa praje, má sa chemoterapia vykonať po predchádzajúcom objasnení rizika vrodených vád dieťaťa, ktoré je síce nízke, ale nedá sa vylúčiť.

Ženy by počas liečby Endoxanom nemali otehotnieť. Ak by napriek tomu počas liečby otehotneli, je potrebné využiť možnosť genetického poradenstva.

Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, žena nesmie počas liečby dojčiť.

Trvanie antikoncepčných opatrení po ukončení liečby žien aj mužov sa riadi prognózou základného ochorenia a želaním rodičov mať dieťa.

Muži, vyžadujúci terapiu Endoxanom, by mali byť informovaní o možnosti odberu a konzervovania spermií ešte pred zahájením liečby.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti riadiť motorové vozidlo a obsluhovať stroje:

U pacientov liečených cyklofosfamidom sa môže vyskytnúť obehová slabosť následkom nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť a dávenie, preto o aktívnej účasti na cestnej premávke alebo o obsluhe strojov musí ošetrujúci lekár rozhodnúť individuálne.

4.8. Nežiaduce účinky

Počas liečby Endoxanom sa môžu v závislosti na dávkovaní vyskytnúť nasledujúce, prevažne reverzibilné nežiaduce účinky:

Hematologické nežiaduce účinky

V každom prípade sa musí počítať s nasledujúcimi nežiaducimi účinkami:

• – leukocytopénia s alebo bez teploty, s rizikom sekundárnych (niekedy život ohrozujúcich) infekcií

• – trombocytopénia a nebezpečenstvo zvýšeného rizika krvácania

• – anémia s poklesom hemoglobínu viac ako 2 g/100 ml oproti pôvodnej hodnote (zvyčajne až po niekoľkých cykloch liečby).

Najnižšie hodnoty leukocytov a trombocytov sa vyskytujú spravidla v 1. až 2. týždni po začiatku liečby a zvyčajne sa upravia po 3–4 týždňoch. Výraznejšiu myelosupresiu môžeme očakávať u pacientov po predchádzajúcej chemoterapii alebo rádioterapii a u pacientov s poškodením obličiek.

Pri kombinovanej liečbe s inými myelosupresívnymi liekmi sa musí dávkovanie individuálne upraviť. Treba zohľadniť príslušné tabuľky na prispôsobenie dávkovania cytostatík podľa hodnôt krvného obrazu na začiatku cyklu a taktiež prispôsobenie dávkovania podľa najnižších hodnôt.

Gastrointestinálne nežiaduce účinky

Často nevoľnosť a dávenie, ktorých intenzita závisí od dávky. Mierne až ťažké formy sa vyskytujú zhruba u 50% pacientov. Zriedkavejšie sú anorexia, hnačka, obstipácia a stomatitída, prípadne mukozitída.

Existujú ojedinelé správy o hemoragickej kolitíde a ulceráciách sliznice úst.

Obličky a odvodové močové cesty

Cyklofosfamid a jeho metabolity vyvolávajú po vylúčení do moču zmeny v odvodných močových cestách a zvlášť v močovom mechúre. Najčastejšie, od veľkosti dávky závislé nežiaduce účinky, sú hemoragická cystitída, mikro až makrohematúria a sú dôvodom na prerušenie liečby. Cystitída je najskôr nebakteriálna, môže nasledovať sekundárne osídlenie choroboplodnými mikroorganizmami. Existujú ojedinelé hlásenia hemoragickej cystitídy so smrteľným koncom. Ďalej boli pozorované edém mechúra, suburetrálne krvácanie, intersticiálne zápaly s fibrózou, ako aj prípadná skleróza steny mechúra. Poškodenia obličiek následkom vysokého dávkovania (najmä pri už existujúcej poruche funkcie obličiek) sú zriedkavé.

Poznámka:

Liečba uroprotektívom alebo dôkladná hyperhydratácia môžu výrazne znížiť frekvenciu a intenzitu týchto vedľajších účinkov.

Pohlavné orgány:

Už pre svoj alkylačný spôsob účinku sa dá očakávať, že cyklofosfamid bude spôsobovať čiastočne ireverzibilné poruchy spermatogenézy a z toho vyplývajúcu azoospermiu, príp. pretrvávajúcu oligospermiu. Tak isto môže spôsobovať poruchy ovulácie, niekedy ireverzibilné, a z toho vyplývajúcu amenoreu a zníženú hladinu ženských pohlavných hormónov.

Hepatotoxicita:

Zriedkavo boli hlásené poruchy pečeňových funkcií, ktoré sa prejavovali vzostupom príslušných laboratórnych hodnôt (AST, ALT, gamaglutamyl transansferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Veno-okluzívna choroba (VOD) sa objavuje približne u 15–50% pacientov liečených vysokými dávkami cyklofosfamidu v kombinácii s busulfanom alebo celotelovým ožiarením počas alogénnej transplantácie kostnej drene. Naopak, VOD je len zriedkavo pozorovaná u pacientov s aplastickou anémiou, ktorí boli liečení len vysokodávkovaným cyklofosfamidom. Syndróm sa v typických prípadoch vyvinie 1–3 týždne po transplantácii a je charakterizovaný náhlym prírastkom na hmotnosti, hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubi­némiou. Tak isto sa môže rozvinúť hepatálna encefalopatia.

Známe rizikové faktory predisponujúce pacienta k rozvinutiu VOD sú pre-existujúce poruchy hepatálnych funkcií, liečba hepatotoxickými liekmi súbežne s vysokodávkovanou chemoterapiou, zvlášť ak je jej súčasťou alkylačná látka busulfan.

Kardiovaskulárny a respiračný systém:

V ojedinelých prípadoch môže vzniknúť intersticiálna pneumónia, ktorá môže progredovať do chronickej intersticiálnej fibrózy.

Existujú referencie o sekundárnej, cytostatikami indukovanej kardiomyopatii (najmä po vysokých dávkach cyklofosfamidu: 120 –240 mg/kg telesnej hmotnosti), ktorá sa prejavovala ako arytmie, zmeny EKG a LVEF, v ojedinelých prípadoch infarkt myokardu. Tak isto sú dôkazy o možnom zvýšenom kardiotoxickom účinku cyklofosfamidu po predchádzajúcom liečebnom ožiarení srdcovej krajiny a adjuvantnej liečbe antracyklínmi alebo pentostatínom. V tomto kontexte je potrebné mať na mysli pravidelné kontroly elektrolytov, zvlášť je nutná obozretnosť u pacientov s preexistujúcim srdcovým ochorením.

Sekundárne tumory:

Ako všeobecne pri cytostatickej liečbe aj pri podaní cyklofosfamidu existuje riziko výskytu sekundárnych nádorov, ako neskorého následku liečby. Existuje zvýšené riziko vzniku karcinómu močových ciest a myelodysplastických stavov, ktoré môžu progredovať do akútnej leukémie. Toto riziko je možné špeciálne pri karcinóme mechúra, ako dokázali pokusy na zvieratách, významne znížiť adekvátnym podaním uroprotektíva.

Iné nežiaduce účinky:

Často sa vyskytujúca alopécia je spravidla reverzibilná. Vyskytli sa zmeny pigmentu dlaní, nechtov rúk a nôh.

Okrem toho sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky:

• – SIADH (syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (AHD), Schwartz-Bartterov syndróm) s hyponatriémiou a retenciou vody

• – zápaly kože a slizníc

• – reakcie z precitlivenosti s teplotou, v ojedinelých prípadoch až šok

• – prechodné hmlisté videnie a závrate

• – v izolovaných prípadoch akútna pankreatitída

• – vo veľmi zriedkavých prípadoch (<0.01%) boli hlásené ťažké reakcie ako Stevens Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Upozornenie:

Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembolická choroba, DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť indukované základným ochorením, ale ktoré sa môžu objaviť so zvýšenou frekvenciou počas liečby chemoterapiou s použitím Endoxanu.

Adekvátnu pozornosť je nutné venovať pravidelnému podávaniu antiemetík a starostlivej hygiene dutiny ústnej.

Počas liečby sa musia pravidelne vykonávať kontroly krvného obrazu: na začiatku liečby v intervaloch 5 – 7 dní, pri hodnotách pod 3000 na mm3 v dvojdenných intervaloch, prípadne denne. Pri dlhodobej liečbe zvyčajne postačujú kontroly každé dva týždne. Pravidelne sa má kontrolovať aj močový sediment na prítomnosť erytrocytov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9. Predávkovanie

Keďže pre cyklofosfamid nie je známe žiadne antidotum, je nutné ho podávať s veľkou opatrnosťou. Cyklofosfamid je však možné dialyzovať, takže pri suicidálnom alebo náhodnom predávkovaní alebo intoxikácii je indikovaná rýchla hemodialýza. V jednom prípade bol z koncentrácie nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzáte vypočítaný dialyzačný klírens 78 ml/min (normálny renálny klírens je okolo 5 – 11 ml/min). Iná skupina udávala hodnotu 194 ml/min. Po 6 hodinách dialýzy bolo v dialyzáte zistených 72% podanej dávky cyklofosfamidu. V prípade predávkovania je nutné očakávať, okrem iných reakcií, príznaky myelosupresie, hlavne leukocytopéniu. Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od množstva podaného cyklofosfamidu. Sú potrebné pravidelné časté kontroly krvného obrazu a monitoring pacienta. Pri vzniku neutropénie musia byť zabezpečené profylaktické opatrenia proti vzniku infekcie a prípadnú infekciu liečiť adekvátnou antibiotickou terapiou. Pri vzniku trombocytopénie má byť zabezpečená substitučná terapia trombocytmi podľa potreby. Zdôrazňujeme nutnosť podávania uroprotektíva (mesny) ako profylaxiu cystitídy a ďalších urotoxických účinkov.

5. Farmakologické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC L01AA01

Cyklofosfamid je derivát oxazofosforínov, chemicky príbuzný s nitrózo ureou. Cyklofosfamid je in vitro neaktívny, aktivuje sa prostredníctvom pečeňových mikrozomálnych enzýmov na 4-hydroxycyklofos­famid, ktorý je v rovnováhe so svojim tautomérom aldofosfamidom.

Cytotoxický efekt cyklofosfamidu je založený na interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Táto alkylácia má za následok zlomy a prepojenie jednotlivých reťazcov DNA a prepojenie DNA s proteínmi. V bunkovom cykle je narušený prechod G2 fázou. Cytotoxická aktivita nie je špecifická k bunkovej fáze, ale je špecifická k bunkovému cyklu.

Skrížená rezistencia nemôže byť vylúčená, zvlášť u štruktúrne podobných cytostatík, ako je ifosfamid a iné alkylačné liečivá.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Cyklofosfamid sa takmer kompletne resorbuje z gastrointes­tinálneho traktu. U človeka dochádza do 24 hodín po intravenóznej aplikácii značkovaného cyklofosfamidu k hlbokému poklesu jeho plazmatickej koncentrácie, rovnako ako aj jeho metabolitov. Detekovateľné hladiny môžu pretrvávať do 72 hodín.

Cyklofosfamid je in vitro neaktívny, aktivuje sa až in vivo.

Priemerný polčas odbúravania je 7 hodín u dospelých a 4 hodiny u detí.

Cyklofosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Hladiny v krvi sú po i.v. a perorálnom podaní bioekvivalentné.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

V porovnaní s inými cytostatikami je akútna toxicita cyklofosfamidu relatívne nízka, ako dokazujú experimenty na myšiach, morčatách, králikoch a psoch. Po jednorazovom i.v. podaní bola LD50 u potkanov okolo 160 mg/kg, u myší a morčiat 400 mg/kg, u králikov 130 mg/kg a u psov 40 mg/kg.

Chronická toxicita

Chronické podávanie toxických dávok viedlo k poškodeniu pečene, prejavujúce sa ako tuková degenerácia, neskôr s nekrózou. Sliznica čreva nebola postihnutá. Prah hepatotoxicity bol u králikov 100 mg/kg a 10 mg/kg u psov.

Pri pokusoch so zvieratami vykazoval cyklofosfamid a jeho aktívne metabolity mutagénny, karcinogénny a teratogénny efekt.

6. Farmakologické informácie

saccharosum, maydis amylum, lactosum monohydricum, calcii hydrogenophosphas, talcum magnesii stearas, gelatina, glycerolum 85%, titanii dioxidum, calcii carbonas, macrogolum

35000, silica colloidalis anhydrica, povidonum 25, carmellosum natricum, polysorbatum 20, cera montanglycoli

6.2. Inkompatibility

Roztoky obsahujúce benzylalkohol môžu redukovať stabilitu cyklofosfamidu.

6. 3. Čas použiteľnosti

• 36 mesiacov

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Al/PVC/PVDC blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

Veľkosť balenia:

1 × 50 tbl obd

1 × 100 tbl obd

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Zaobchádzanie a príprava Endoxanu musí byť vždy v súlade s bezpečnostnými predpismi platnými pre manipuláciu s cytotoxickými prípravkami.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Slovakia s.r.o.

Dúbravská cesta 2

84104 Bratislava

Slovensko

8. Registračné číslo

44/0298/97-S