Entocort 2 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Entocort 2 mg

Tablety a roztok na rektálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dispergovateľná tableta Entocortu 2 mg obsahuje 2,3 mg budezonidu.

Objem jedného balenia rektálnej suspenzie je 115 ml, preto pripravená rektálna suspenzia obsahuje 0,02 mg budezonidu v 1 ml. Pretože reziduálny objem je asi 15 ml, jedna dávka podaná pacientovi obsahuje približne 2 mg budezonidu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje 1,3 mg laktózy.

Konzervačné látky: 1 ml rozpúšťadla obsahuje 0,8 mg metylparabénu a 0,2 mg propylparabénu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta a roztok na rektálnu suspenziu.

Entocort rektálna suspenzia pozostáva z 2 komponentov: dispergovateľnej tablety a rozpúšťadla. Rektálna suspenzia sa pripravuje pred použitím.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ulcerózna kolitída postihujúca rektum, colon sigmoideum a colon descendens.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí: Jedna rektálna suspenzia lieku Entocort na noc počas 4 týždňov. Plný účinok sa obyčajne dosiahne v priebehu 2–4 týždňov. Ak po 4 týždňoch pacient nie je v remisii, liečba sa môže predĺžiť na 8 týždňov.

Pri podávaní lieku Entocort starším pacientom nie je nutné upraviť dávkovanie.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s podávaním Entocortu deťom sú obmedzené.

Spôsob podávania

Entocort rektálna suspenzia pozostáva z 2 komponentov: dispergovateľnej tablety a rozpúšťadla.

Poznámka: Je dôležité poučiť pacienta, aby:

• – si pozorne prečítal návod na použitie v písomnej informácii pre používateľa, ktorá je vložená v každom balení lieku,

• – si pripravil rektálnu suspenziu bezprostredne pred použitím a uistil sa, že tablety sú kompletne rozpustené.

Rektálna suspenzia sa aplikuje večer pred spaním.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Môžu sa vyskytnúť nežiaduce účinky typické pre systémové kortikosteroidy. Potenciálne systémové účinky zahŕňajú glaukóm.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s infekciami alebo s nejakým ďalším stavom, kde kortikosteroidy môžu mať nežiaduce účinky.

Poruchy videnia

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa u pacienta objavia symptómy, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť sivý zákal, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Zvláštnu pozornosť je treba venovať pacientom, ktorým bola doterajšia liečba celkovo podávanými glukokortikos­teroidmi (ktoré majú väčší systémový účinok) zmenená na liečbu rektálnou suspenziou Entocort. U týchto pacientov môže dôjsť k adrenokortikálnej insuficiencii, preto sa musí zvážiť monitorovanie adrenokortikálnej funkcie a dávky systémovej steroidnej liečby sa majú redukovať opatrne. Vo fáze prechodu z liečby celkovo pôsobiacimi steroidmi na liečbu Entocortom sa môžu u niektorých pacientov objaviť nešpecifické ťažkosti, ako napr. bolesti vo svaloch a kĺboch. Zriedkavo sa u pacientov môžu objaviť také príznaky ako únava, bolesť hlavy, nauzea, vracanie, ktoré môžu byť vyvolané v dôsledku nízkej hladiny glukokortikoidov. V týchto prípadoch môže byť niekedy potrebné dočasne zvýšiť dávky celkovo podávaných glukokortikoidov.

Nahradenie systémovo podávaných glukokortikoidov, ktoré majú vyšší systémový účinok, rektálnou suspenziou Entocort, môže niekedy demaskovať alergie, napr. rinitídu alebo ekzém, ktoré boli dovtedy pod kontrolou.

Poškodená funkcia pečene môže ovplyvniť elimináciu kortikosteroidov. Farmakokinetika intravenózne podaného budezonidu je však u pacientov s cirhózou pečene a u zdravých osôb podobná. Poškodená funkcia pečene ovplyvňuje farmakokinetiku budezonidu po perorálnom podaní, čo dokazuje zvýšená systémová dostupnosť.

In vivo skúšky preukázali, že perorálne podaný ketokonazol (známy inhibítor aktivity CYP3A4 v pečeni a sliznici tráviaceho traktu (pozri tiež časť 4.5) spôsobuje niekoľkonásobné zvýšenie systémovej expozície perorálnemu budezonidu. Očakáva sa, že súbežná liečba inhibítormi CYP3A, vrátane ketokonazolu a liekov obsahujúcich kobicistat, zvyšuje riziko systémových vedľajších účinkov. Kombinácii sa treba vyhnúť, ak prínos neprevyšuje zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. V takom prípade treba pacientov sledovať z hľadiska systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.5).

Ak je rektálna suspenzia Entocort podávaná chronicky v excesívnych dávkach, môžu sa prejaviť systémové účinky glukokortikos­teroidov, ako sú hyperkorticizmus a adrenálna supresia. Avšak pri liekovej forme – rektálna suspenzia – a spôsobe aplikácie je v tomto prípade nepravdepodobné dlhodobé predávkovanie (pozri časť 4.9).

Pomocné látky

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Nesmie sa používať tiež pri precitlivenosti na parabény.

4.5 Liekové a iné interakcie

U žien, ktoré súbežne užívali estrogény alebo perorálne kontraceptíva, sa pozorovali zvýšené plazmatické hladiny a zvýšený účinok kortikosteroidov. Avšak nízke dávky kombinovaných perorálnych kontraceptív, ktoré mali za následok viac ako dvojnásobne vyššiu plazmatickú koncentráciu perorálneho prednizolónu, nemali žiadny výrazný účinok na plazmatické hladiny pri perorálne podávanom budezonide.

Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4, podskupinou cytochrómu 450. Inhibícia metabolizmu iných liečiv budezonidom prostredníctvom CYP3A4 je nepravdepodobná, pretože budezonid má nízku afinitu k tomuto enzýmu. Inhibícia CYP3A4, napr. ketokonazolom, môže však zvýšiť systémovú expozíciu budezonidu (pozri časť 4.4).

Keďže funkcia nadobličiek môže byť potlačená, ACTH stimulačný test na diagnostiku hypofyzárnej insuficiencie môže ukazovať nesprávne výsledky (nízke hodnoty).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podanie budezonidu, podobne ako iných glukokortikos­teroidov gravidným zvieratám, je spojené s poruchami vývoja plodu. Význam týchto nálezov na situáciu u ľudí zatiaľ nebol stanovený. Podobne ako pri aplikácii akýchkoľvek liekov počas gravidity, aj podávanie Entocortu sa má individuálne zvážiť, berúc do úvahy možné terapeutické prínosy pre pacientku a riziko pre plod. Budezonid sa vylučuje do materského mlieka.

Dojčenie

Udržiavacia liečba s inhalačným budezonidom (200 alebo 400 ^g dvakrát denne) u dojčiacich žien s astmou viedla k zanedbateľnej systémovej expozícii budezonidu u dojčených detí.

Vo farmakokinetickej štúdii bola vypočítaná denná dávka pre dieťa 0,3 % z dennej dávky podanej matke v oboch dávkach, a priemerná plazmatická koncentrácia u detí sa určila na 1/600 terapeutickej koncentrácie pozorovanej v plazme matky za predpokladu kompletnej perorálnej biologickej dostupnosti u dieťaťa. Koncentrácie budezonidu vo vzorkách plazmy dojčených detí boli nižšie, ako je hodnota stanoviteľnosti.

Na základe údajov o inhalačne podávanom budezonide a skutočnosti, že budezonid vykazuje lineárne farmakokinetické vlastnosti v intervaloch terapeutických dávok po inhalačnom, perorálnom a rektálnom podaní, je pri terapeutických dávkach budezonidu očakávaná nízka expozícia dojčaťu.

Tieto údaje podporujú nepretržité užívanie budezonidu, perorálne a rektálne podanie počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Entocort nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť pri podávaní rektálnej suspenzie Entocortu, sú uvedené v Tabuľke 1.

Pre výskyt nežiaducich účinkov platia nasledujúce definície frekvencie:

veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie a orgánových systémov

Väčšina nežiaducich udalostí, ktoré sú uvedené v tomto SmPC, sa môže tiež očakávať pri inej liečbe glukokortikoidmi.

V zriedkavých prípadoch sa pri rektálne aplikovaných glukokortikos­teroidoch môžu vyskytnúť znaky alebo príznaky systémového účinku glukokortikos­teroidov, vrátane hypofunkcie nadobličky. Tieto príznaky sú pravdepodobne závislé od dávky, dĺžky liečby, súbežného a predchádzajúceho užívania glukokortikoidov a individuálnej citlivosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Správy o akútnej toxicite a/alebo smrti po predávkovaní glukokortikoidmi sú zriedkavé. Preto sa nepredpokladá, že akútne predávkovanie rektálnou suspenziou Entocort, aj v prípade excesívnych dávok, je klinickým problémom. V prípade akútneho predávkovania žiadne špecifické antidotum nie je dostupné. Ak dôjde omylom k perorálnej aplikácii vysokých dávok dispergovateľných tabliet Entocortu, liečba pozostáva z okamžitého výplachu žalúdka alebo vyvolania vracania a z podpornej a symptomatickej liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, kortikosteroidy na lokálne použitie, ATC kód: A07EA06

Budezonid je glukokortikosteroid so silným lokálnym protizápalovým účinkom.

Presný mechanizmus účinku glukokortikos­teroidov v liečbe ulceróznej kolitídy nie je známy. Dôležitú úlohu má pravdepodobne protizápalová aktivita – inhibícia uvoľňovania mediátorov zápalu a inhibícia bunkovej imunitnej odpovede.

V odporúčaných dávkach nevyvoláva rektálna suspenzia Entocort žiadne klinicky významné zmeny

v bazálnych plazmatických hladinách kortizolu, ani v odpovedi na stimuláciu ACTH. Vplyv na ranné plazmatické hladiny kortizolu a na funkciu nadobličiek je signifikantne menší v porovnaní s účinkom rektálnej suspenzie prednizolónu v dávke 25 mg denne.

4-týždňová zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná referenčne, paralelná skupinová štúdia porovnávala klinickú účinnosť a bezpečnosť glukokortikos­teroidových klystírov u 47 detí s ulceróznou kolitídou.

23 detí (v rozmedzí 7–15 rokov) bolo randomizovaných a liečených rektálnou suspenziou Entocort a 24 detí (v rozmedzí 6–15 rokov) s Pred-Clysma klystírom. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola remisia definovaná endoskopickým zlepšením a vymiznutím klinických príznakov ulceróznej kolitídy. Remisia po 4 týždňoch bola 50 % v skupine s Entocortom a 71 % v skupine Pred-Clysma. Rozdiel nebol štatisticky významný. Premenná primárna bezpečnosť bola potlačenie funkcie nadobličiek, definované zmenou hladín kortizolu v plazme po ACTH stimulácii. Došlo ku štatisticky významnému rozdielu v podiele pacientov s normálnou funkciou nadobličiek v týždni 4 (Entocort 73 %, Pred-Clysma 33 %). (Štúdia LD-008–003).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po rektálnom podaní rektálnej suspenzie Entocortu zdravým dobrovoľníkom bola systémová dostupnosť približne 15 % (v rozmedzí od 3 do 50 %). Veľká variabilita je pravdepodobne spôsobená individuálnymi rozdielmi vo venóznej drenáži rekta, ktorá vedie k obídeniu pečene. Absorpcia budezonidu podaného rektálne je rýchla a prakticky ukončená v priebehu 3 hodín.

Distribúcia

Distribučný objem budezonidu je približne 3 l/kg. Väzba na plazmatické proteíny je v priemere 85–90 %. Maximálna plazmatická koncentrácia budezonidu po rektálnom podaní 2 mg budezonidu dosahuje priemerne 2–3 nmol/l (od 1 do 9 nmol/l), a to v priebehu 1,5 hodiny.

Biotransformácia

Budezonid podlieha počas prvého prechodu pečeňou vysokému stupňu biotransformácie (~ 90 %) na metabolity s nízkou glukokortikos­teroidnou aktivitou. Glukokortikos­teroidná aktivita hlavných metabolitov (6p-hydroxybudezonidu a 16a-hydroxypredni­zolónu) je menej ako 1 % aktivity budezonidu. Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4, podskupinou cytochrómu 450.

Eliminácia

Metabolity sa vylučujú nezmenené alebo v konjugovanej forme, hlavne cez obličky. Intaktný budezonid nebol zistený v moči. Budezonid má vysoký systémový klírens (približne 1,2 l/min); plazmatický polčas po i.v. a rektálnom podaní je v priemere 2 až 3 hodiny.

Linearita/neli­nearita

Kinetika budezonidu má lineárny priebeh s podanou dávkou, čo dokazuje na dávke závislé zvýšenie Vmax a AUC po perorálnom podaní 3, 9 a 15 mg budezonidu (kapsuly Entocort).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky akútnych, subakútnych a chronických skúšok toxicity ukázali, že systémové účinky budezonidu, napr. znížené priberanie na váhe, atrofia lymfatického tkaniva a kôry nadobličky, sú menej výrazné alebo podobné účinkom pozorovaným po podaní iných glukokortikos­teroidov.

Budezonid bol podrobený šiestim rozličným testovacím systémom. Neukázali sa žiadne mutagénne ani klastogénne účinky.

Zvýšený výskyt gliómov mozgu u samcov potkanov, pozorovaný v skúške karcinogenity nebol potvrdený v opakovanej skúške, v ktorej sa výskyt gliómov v jednotlivých pokusných skupinách s aktívnou liečbou (budezonid, prednizolón, triamcinolón) a kontrolnou skupinou nelíšil.

Zmeny v pečeni (primárne hepatocelulárne neoplazmy) zistené u samcov potkanov v pôvodnej skúške karcinogenity sa pozorovali opakovane – tak v skúške s budezonidom ako aj s referenčnými glukokortikos­teroidmi. Tieto účinky sú najpravdepodob­nejšie vo vzťahu k receptorom a sú teda efektom vzťahujúcim sa na určitú triedu (živočíchov).

Dostupné klinické skúsenosti ukazujú, že nie sú ani náznaky toho, že by budezonid alebo iné glukokortikos­teroidy vyvolávali mozgové gliómy alebo primárne hepatocelulárne neoplazmy u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Tablety:

bezvodá laktóza

sodná soľ riboflavínfosfátu (E101) monohydrát laktózy krospovidón koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

Rozpúšťadlo:

chlorid sodný metylparabén propylparabén čistená voda

6.2    Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0004/99-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marca 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. apríla 2007