Epimedac 2 mg/ml injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Epimedac 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 2 mg epirubicín hydrochloridu.

Jedna 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml injekčná liekovka obsahuje 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg epirubicín hydrochloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok Číry červený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epirubicín sa používa na liečbu viacerých nádorových ochorení, vrátane:

• Karcinómu prsníka
• Pokročilého ovariálneho karcinómu
• Karcinómu žalúdka
• Malobunkového karcinómu pľúc
• Papilárneho karcinómu prechodových buniek močového mechúra
• Karcinómu in situ močového mechúra
• Intravezikálnej profylaxie opakovaného výskytu povrchového karcinómu močového mechúra po transuretrálnej resekcii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Epirubicín je určený iba na intravenózne a intravezikálne použitie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť epirubicínu u detí nebola stanovená.

Intravenózne podávanie

Odporúča sa podávať epirubicín hadičkou s voľne stekajúcou intravenóznou infúziou fyziologického roztoku po skontrolovaní, že je ihla správne umiestnená v žile. Musí sa dbať na to, aby sa zabránilo extravazácii (pozri časť 4.4). V prípade extravazácie sa musí okamžite prerušiť podávanie.

Dávkovanie

Aby sa zabránilo srdcovej toxicite, nesmie sa prekročiť celková kumulatívna dávka 900 – 1000 mg/m² epirubicín hydrochloridu (pozri časť 4.4).

Bežná dávka

Ak sa epirubicín hydrochlorid používa ako jediný liek, odporúčané dávkovanie u dospelých je 60 –90 mg/m2 povrchu tela. Epirubicín hydrochlorid sa má aplikovať intravenózne po dobu 3 – 5 minút. Dávka sa má opakovať v 21 dňových intervaloch, v závislosti od hematologického stavu pacienta a funkcie kostnej drene.

Ak sa objavia známky toxicity, vrátane ťažkej neutropénie/ne­utropenickej horúčky a trombocytopénie (ktoré môžu pretrvávať v 21 deň), môže byť potrebné zmeniť dávku alebo oddialiť nasledovnú dávku.

Vysoká dávka

Epirubicín ako jediný liek pri vysokodávkovanej liečbe rakoviny pľúc sa má podávať podľa nasledovných režimov:

• Malobunkový karcinóm pľúc (predtým neliečený): 120 mg/m2 epirubicín hydrochloridu 1. deň, každé 3 týždne.

Pri vysokodávkovanej liečbe sa môže epirubicín podávať ako intravenózny bolus po dobu 3 – 5 minút alebo ako infúzia po dobu až do 30 minút.

Rakovina prsníka

Pri adjuvantnej liečbe pacientok s včasným karcinómom prsníka s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sa odporúčajú intravenózne dávky epirubicín hydrochloridu v rozsahu od 100 mg/m2 (ako jedna dávka v 1. deň) do 120 mg/m2 (v dvoch rozdelených dávkach v 1. a 8. deň) každé 3 – 4 týždne, v kombinácii s intravenóznym cyklofosfamidom a 5-fluorouracilom a perorálnym tamoxifénom.

Nižšie dávky (60 – 75 mg/m2 pre bežnú liečbu a 105 – 120 mg/m2 pre vysoko dávkovanú liečbu) sa odporúčajú pre pacientky, ktorých funkcia kostnej drene bola poškodená predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka na cyklus môže byť rozdelená do 2 – 3 po sebe idúcich dní.

Nasledovné dávky epirubicín hydrochloridu sa zvyčajne používajú v monoterapii a kombinovanej chemoterapii pre rôzne iné nádory, ako je uvedené:

^a Dávky sa zvyčajne podávajú v 1. deň alebo v 1., 2. a 3. deň v 21 dňových intervaloch

Kombinovaná terapia

Ak sa epirubicín hydrochlorid používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávka sa má podľa toho znížiť. Bežne používané dávky sú uvedené v tabuľke vyššie.

Poškodená funkcia pečene

Hlavná cesta vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém. U pacientov s poškodenou funkciu pečene sa má dávka znížiť na základe hladiny sérového bilirubínu, a to nasledovne:

Poškodená funkcia obličiek

Stredne ťažké poškodenie obličiek nevyžaduje zníženie dávky vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylúčeného touto cestou. Avšak úprava dávkovania môže byť potrebná u pacientov so sérovým kreatinínom > 5 mg/dl.

Intravezikálne podávanie

Epirubicín sa môže podávať intravezikálnym spôsobom na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra a karcinómu in situ. Nemá sa podávať intravezikálne na liečbu invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny mechúra, systémová terapia alebo chirurgický zákrok sú v týchto situáciách oveľa vhodnejšie (pozri časť 4.3). Epirubicín sa intravezikálne tiež úspešne používa ako profylaktický liek po transuretrálnej resekcii povrchových nádorov na prevenciu proti opakovanému výskytu.

Na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra sa odporúča nasledovný spôsob podávania, s použitím nižšie uvedenej tabuľky riedenia:

8 týždňová instilácia 50 mg/ 50 ml (riedené fyziologickým roztokom alebo vodou na injekciu).

Ak sa spozoruje lokálna toxicita: Odporúča sa zníženie dávky na 30 mg/ 50 ml.

Karcinóm in situ: Až do 80 mg/ 50 ml (v závislosti od individuálnej znášanlivosti pacienta) Pre profylaxiu: 4 týždňové podávanie 50 mg/ 50 ml nasledované 11 mesačnou instiláciou rovnakej dávky.

Roztok sa má podávať intravezikálne v priebehu 1 – 2 hodín. Aby sa zabránilo neželanému rozriedeniu s močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie sa má pacient príležitostne otáčať a má byť poučený, aby sa po ukončení instilačného času vymočil.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo na iné antracyklíny alebo antracéndiony.

Laktácia (pozri časť 4.6).

Intravenózne použitie:

• perzistentná myelosupresia
• závažné poškodenie pečene
• závažná nedostatočnosť myokardu
• nedávny infarkt myokardu
• závažné arytmie
• liečba v minulosti s maximálnymi kumulatívnymi dávkami epirubicínu a/alebo iných antracyklínov a antracéndionov (pozri časť 4.4)
• pacienti s akútnymi systémovými infekciami
• nestabilná angína pectoris
• kardiomyopatia
• akútne zápalové ochorenia srdca

Intravezikálne použitie:

• infekcie močových ciest
• invazívne nádory prenikajúce do močového mechúra
• problémy pri katetrizácii
• zápal močového mechúra
• hematúria
• kontrahovaný mechúr
• veľký objem zvyškového moču

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné – epirubicín sa musí podávať iba pod dohľadom kvalifikovaných lekárov so skúsenosťami z používania cytotoxickej terapie.

Pacienti sa musia zotaviť z akútnej toxicity (ako je stomatitída, mukozitída, neutropénia, trombocytopénia a generalizované infekcie) po predchádzajúcej cytotoxickej liečbe pred nasadením liečby epirubicínom.

Hoci liečba vysokými dávkami epirubicín hydrochloridu (napr. > 90 mg/itf každé 3 až 4 týždne) spôsobuje nežiaduce účinky vo všeobecnosti podobné účinkom pozorovaným pri bežných dávkach (< 90 mg/m2 každé 3 až 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mu­kozitídy môže byť zvýšená. Liečba vysokými dávkami epirubicín hydrochloridu si vyžaduje osobitnú pozornosť s ohľadom na možné klinické komplikácie spôsobované hlbokou myelosupresiou.

Funkcia srdca – kardiotoxicita je riziko antracyklínovej liečby, ktoré sa môže prejaviť včasnými

(t. j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) príhodami.

Včasné (t.j. akútne) príhody. Včasná kardiotoxicita epirubicínu spočíva hlavne v sínusovej tachykardii a/alebo elektrokardio­grafických (EKG) abnormalitách, ako sú napr. nešpecifické zmeny vlny ST-T. Boli hlásené aj tachyarytmie, vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií, ventrikulárna tachykardia a bradykardia, ako aj atrioventrikulárny a bundle-branch blok ramienka. Tieto účinky spravidla nepredikujú následný vývoj oneskorenej kardiotoxicity, v zriedkavých prípadoch sú klinický významné, a spravidla sú prechodné, reverzibilné a nie sú príčinou na zvažovanie ukončenia liečby epirubicínom.

Neskoršie (t.j. oneskorené) príhody. Oneskorená kardiotoxicita sa spravidla vyvinie neskôr v priebehu liečby epirubicínom alebo v priebehu 2 až 3 mesiacov po skončení liečby, avšak boli hlásené aj neskoršie príhody (niekoľko mesiacov až rokov po skončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje zníženou ľavou komorovou ejekčnou frakciou (LVEF) a/alebo symptómami a príznakmi kongestívneho zlyhania srdca (CHF) ako je dyspnoe, pľúcny edém, dependentný edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascity, pleurálna efúzia a cvalový rytmus. Život ohrozujúce CHF je najzávažnejšou formou antracyklínovej kardiomyopatie a predstavuje kumulatívne dávku – limitujúcu toxicitu lieku.

Riziko vzniku CHF sa rýchlo zvyšuje pri zvyšovaní celkových kumulatívnych dávok epirubicín hydrochloridu, prekračujúcich 900 mg/m2; táto kumulatívna dávka môže byť prekročená len z extrémnou opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Monitorovanie funkcie srdca. Srdcové funkcie musia byť posúdené predtým, ako pacienti podstúpia liečbu epirubicínom a musia byť monitorovaní po celý čas terapie, aby sa minimalizovalo riziko závažnej srdcovej poruchy.

Riziko závažnej srdcovej poruchy sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas priebehu liečby s okamžitým prerušením podávania epirubicínu pri prvých príznakoch narušenej funkcie. Najvhodnejšia kvantitatívna metóda na opakované posúdenie srdcovej funkcie (vyhodnotenie LVEF) zahŕňa rádionuklidovú angiografiu viacerých prechodov (MUGA) alebo echokardiografiu (ECHO). Základné kardiálne vyhodnotenie s EKG a skenom MUGA alebo ECHO sa odporúča najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú srdcovú toxicitu. Opakované MUGA alebo ECHO určovania LVEF sa majú vykonávať obzvlášť pri vyšších kumulatívnych antracyklínových dávkach. Počas celého sledovania sa musia používať rovnaké techniky hodnotenia.

S ohľadom na riziko kardiomyopatie by sa kumulatívna dávka epirubicín hydrochloridu 900 mg/m2 mala prekračovať len s extrémnou opatrnosťou.

Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi je spojená s trvalým znížením QRS napätia, predĺžením systolického intervalu (PEP) za bežné limity a znížením času ejekčnej frakcie (LVET). Zmeny elektrokardiogramu (EKG) môžu indikovať antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu, avšak EKG nie je citlivou alebo špecifickou metódou na sledovanie kardiotoxicity spôsobenej antracyklínmi.

Medzi rizikové faktory kardiálnej toxicity patrí aktívne alebo latentné srdcovocievne ochorenie, predchádzajúca alebo súčasná rádioterapia v oblasti mediastína/pe­rikardia, predchádzajúca terapia s inými antracyklínmi alebo antracéndionmi, súčasné používanie iných liekov so schopnosťou potlačiť kontraktilitu srdca, alebo kardiotoxických liekov (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5), pričom je zvýšené riziko u starších pacientov.

Monitorovanie srdcovej funkcie musí byť mimoriadne striktné u pacientov dostávajúcich vysoké kumulatívne dávky a u pacientov s rizikovými faktormi. S epirubicínom však môže ku kardiotoxicite dochádzať pri nižších kumulatívnych dávkach, či už kardiálne rizikové faktory existujú alebo nie. Je pravdepodobné, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo antracéndionov je aditívna.

Kardiotoxicita v kombinácii s trastuzumabom. Zlyhanie srdca (stupeň II-IV podľa New York Heart Association [NYHA]) bolo pozorované u pacientov dostávajúcich terapiu trastuzumabom samostatne alebo v kombinácii s antracyklínmi ako je epirubicín. Tento účinok môže byť stredne ťažký alebo ťažký a bol spájaný s úmrtím.

Kombinácia trastuzumabu a antracyklínov ako je epirubicín sa v súčasnej dobe nemá používať, okrem v podmienkach dobre kontrolovaných klinických štúdií zahrňujúcich monitorovanie srdcovej funkcie. U pacientov, ktorí predtým dostávali antracyklíny, existuje tiež riziko kardiotoxicity pri liečbe trastuzumabom, pričom toto riziko je nižšie ako pri súčasnom používaní trastuzumabu a antracyklínov.

Keďže polčas trastuzumabu je približne 28 – 38 dní , trastuzumab môže zostávať v obehu až spc (SK) Epimedac 2 mg/ml solution for injection

National version: 07/2016

27 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom. U pacientov dostávajúcich antracyklíny ako je epirubicín môže po liečbe trastuzumabom existovať zvýšené riziko kardiotoxicity. Ak je to možné, lekári sa majú vyhnúť terapii na základe antracyklínov až do 27 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom. Aj sa používajú antracyklíny ako je epirubicín, je potrebné dôkladne monitorovať srdcovú funkciu pacienta.

Ak sa počas terapie trastuzumabom, po terapii epirubicínom, vyvinie symptomatické zlyhanie srdca, má sa liečiť štandardnou medikáciou pre tento účel.

Hematologická toxicita – podobne ako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať myelosupresiu. Pred a počas každého cyklu liečby epirubicínom sa majú dôsledne sledovať hematologické profily, vrátane diferenčných počtov bielych krviniek (WBC). Reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) závislá od dávky je prevládajúcim prejavom hematologickej toxicity epirubicínu a je to aj najvšeobecnejšia akútna toxicita obmedzujúca dávkovanie tohto lieku. Leukopénia a neutropénia je vo všeobecnosti závažnejšia pri vysokodávkových režimoch a dosiahne svoj vrchol vo väčšine prípadov medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; spravidla je prechodná a počty bielych krviniek(WBC)/počty neutrofilov sa vrátia na normálne hodnoty vo väčšine prípadov do 21. dňa. Môže sa vyskytnúť trombocytopénia a anémia. Medzi klinické následky závažnej myelosupresie patrí horúčka, infekcia, sepsa, septický šok, hemorágia, hypoxia tkaniva alebo smrť.

Sekundárna leukémia – u pacientov liečených antracyklínmi, vrátane epirubicínu, bola hlásená sekundárna leukémia s alebo bez predleukemickej fázy. Sekundárna leukémia je častejšia, ak sa lieky podávajú v kombinácii s antineoplatickými prípravkami poškodzujúcimi DNA v kombinácii radiačnou liečbou, ak pacienti absolvovali intenzívnu prípravnú liečbu cytotoxickými liekmi alebo v prípade eskalovania antracyklínov. Tieto leukémie môžu mať 1– až 3-ročné latenčné obdobie (pozri časť 5.1).

Gastrointesti­nálne – epirubicín je emetikum. Mukozitída/sto­matitída sa spravidla objaví po podaní lieku a, ak sú závažné, môžu po niekoľkých dňoch prerásť do mukotických ulcerácií. Väčšina pacientov sa zotaví z tohto nežiaduceho účinku do tretieho týždňa terapie.

Funkcia pečene – hlavná cesta vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém. Musia byť vyhodnocované celkové hladiny bilirubínu a AST v sére musia byť počas liečby epirubicínom. Pacienti so zvýšeným bilirubínom alebo AST môžu mať znížený klírens lieku pri zvýšenej celkovej toxicite. U týchto pacientov sú odporúčané nižšie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene nesmú dostávať epirubicín (pozri časť 4.3).

Funkcia obličiek – pred liečbou a v jej priebehu sa musí vyhodnotiť sérový kreatinín. Úprava dávkovania je potrebná u pacientov so sérovým kreatinínom >5 mg/dl (pozri časť 4.2).

Účinky v mieste podania – injekcia do malej cievy alebo opakované injekcie do tej istej žily môžu mať za následok flebosklerózu. Riziko flebitídy/trom­boflebitídy v mieste podania injekcie môže minimalizovať dodržiavanie odporúčaných postupov podávania (pozri časť 4.2).

Extravazácia – extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť miestnu bolesť, závažné lézie tkaniva (vezikácia, závažná celulitída) a nekrózu. Ak sa počas intravenózneho podávania epirubicínu prejavia príznaky alebo symptómy extravazácie, infúzia lieku sa musí okamžite ukončiť. Nežiaducemu účinku extravazácie spôsobenou antracyklínmi sa môže predísť alebo účinok sa môže znížiť okamžitým použitím špecifickej liečby napr. dexrazoxanom (informácie o použití nájdete v príslušných návodoch). Pacientove bolesti možno zmierniť ochladením oblasti a jej udržiavaním v chlade, použitím kyseliny hyalurónovej a dimetylsulfoxidu (DMSO). Pacient musí byť počas nasledujúceho obdobia podrobne sledovaný, pretože po niekoľkých týždňoch môže dochádzať k nekróze. Ak príde k extravazácii, treba konzultovať s plastickým chirurgom možnosť prípadnej excízie.

Iné – ako u iných cytotoxických prípravkov, pri použití epirubicínu boli zhodou okolností tiež hlásené prípady tromboflebitídy a tromboembolických príhod, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch smrteľné).

Syndróm lýzy tumoru – epirubicín môže spôsobovať hyperurikémiu v dôsledku rozsiahleho katabolizmu purínu, ktorý sprevádza rýchlu lýzu neoplastických buniek (syndróm lýzy tumoru) vyvolanú liekom. Počas úvodnej fázy liečby sa musia vyhodnotiť hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu v krvi. Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia s alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môže minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Imunosupresívne účinky/zvýšená citlivosť na infekcie – .Očkovaniu živou vakcínou sa u pacientov s imunitou zníženou v dôsledku chemoterapie vrátane epirubicínu treba vyhýbať, pretože to môže spôsobiť závažné alebo fatálne infekcie (pozri časť 4.5). Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa pacientom dostávajúcim epirubicín môžu podávať, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Reprodukčný systému – epirubicín môže spôsobovať genotoxicitu. Muži a ženy liečené epirubicínom musia používať vhodné antikoncepčné prípravky. Pacientom, ktorí chcú mať deti po skončení terapie, odporúčame poradiť sa s odborníkom na genetiku, ak to je vhodné a ak je k dispozícii.

Intravezikálny spôsob podania - podávanie epirubicínu môže spôsobovať príznaky chemickej cystitídy (ako je dyzúria, polyúria, nočné močenie, strangúria, hematúria, ťažkosti s močovým mechúrom, nekróza steny močového mechúra) a konstrikcia močového mechúra. Osobitnú pozornosť si vyžadujú problémy pri katetrizácii (napr. obštrukcia močovej rúry spôsobená veľkými intravezikálnymi tumormi).

4.5 Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. K aditívnej toxicite môže dochádzať hlavne z hľadiska účinkov na kostnú dreň a gastrointesti­nálnych účinkov (pozri časť 4.4).

Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorým boli podávané konkomitantné kardiotoxické látky (napr. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány) alebo konkomitantná (alebo predchádzajúca) rádioterapia na oblasť mediastína. Používanie epirubicínu v kombinovanej chemoterapii s inými potenciálne kardiotoxickými liekmi, ako aj súčasné používanie iných kardioaktívnych prípravkov (napr. blokátory vápnikových kanálov), si vyžaduje monitorovanie funkcie srdca v priebehu celej liečby.

Epirubicín sa v rozsiahlej miere metabolizuje pečeňou. Zmeny pečeňových funkcií vyvolaných súčasne podávanými terapiami môžu ovplyvniť metabolizmus epirubicínu, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť alebo toxicitu (pozri časť 4.4).

Antracyklíny, vrátane epirubicínu, sa nesmú podávať v kombinácii s iným kardiotoxickými prípravkami, ak nie je podrobne monitorovaná srdcová funkcia pacienta. Pacientom, ktorí dostávajú antracyklíny, po zastavení liečby inými kardiotoxickými prípravkami, predovšetkým s dlhými polčasmi, ako je trastuzumab, môže hroziť zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28 – 38 dní a môže zostávať v cirkulácii až 27 týždňov. Z tohto dôvodu sa lekári musia vystríhať, vždy ak to je možné, liečby antracyklínom skôr ako až 27 týždňov po vysadení trastuzumabu. Ak sa antracyklíny používajú skôr ako o tento čas, odporúča sa starostlivé spc (SK) Epimedac 2 mg/ml solution for injection

National version: 07/2016

monitorovanie funkcie srdca.

Očkovaniu živou vakcínou sa u pacientov, dostávajúcich epirubicín, treba vyhýbať. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať; avšak, odpoveď na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Cimetidín zvýšil AUC epirubicínu o 50 % a musí byť vysadený počas liečby epirubicínom.

Ak sa podáva pred epirubicínom, paclitaxel môže zapríčiniť zvýšené plazmové koncentrácie nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov, pričom tento nie je toxický ani aktívny. Súčasné podávanie paclitaxelu alebo docetaxelu neovplyvňoval farmakokinetiku epirubicínu, keď bol epirubicín podávaný pred taxánom. Táto kombinácia sa môže použiť, ak sa používa odstupňované podávanie týchto dvoch liekov. Infúzia epirubicínu a paclitaxelu by sa mala podávať s najmenej 24 hodinovým časovým odstupom medzi 2 prípravkami.

Jedna štúdia ukázala, že docetaxel môže zvýšiť koncentrácie metabolitov epirubicínu v plazme, ak sa podáva okamžite po epirubicíne.

Dexverapamil môže zmeniť farmakokinetiku epirubicínu a môže zvyšovať jeho potláčajúce účinky na kostnú dreň.

Chinín môže urýchliť iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže vplývať na rozklad epirubicínu v červených krvinkách.

Súčasné podávanie interferónu a.2b môže spôsobiť redukciu ako v záverečnom vylúčení v polčase rozpadu tak v celkovom klírense epirubicínu.

Možnosť výraznej poruchy hematopoézy sa musí brať do úvahy, ak boli pacienti v minulosti liečení liekmi, ktoré majú vplyv na kostnú dreň (t.j. cytostatické lieky, sulfónamidy, chlóramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyrínu, antiretrovirálne lieky).

U pacientov dostávajúcich kombinovanú terapiu antracyklínom a dexrazoxanom sa môže vyskytnúť zvýšenie myelosupresie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Pozri aj časť 5.3.

Ako väčšina protirakovinových liekov, epirubicín preukázal mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat. Muži, ako aj ženy užívajúce epirubicín majú byť informovaní o potenciálnom riziku nežiaducich účinkov na reprodukciu a užívať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby.

Gravidita

Experimentálne údaje zvierat nasvedčujú, že epirubicín môže zapríčiniť poškodenie plodu, ak sa podáva tehotnej žene. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby sa počas liečby vyhli tehotenstvu. Majú byť tiež dôkladne informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod a musí sa zvážiť možnosť genetického poradenstva v prípade, ak by otehotneli počas liečby epirubicínom. Pri liečbe rakoviny chemoterapiou sa epirubicín nemá používať u tehotných žien alebo u žien v plodnom veku s možnosťou otehotnenia, pokiaľ potenciálne prínosy pre matku neprevážia možné riziká pre plod. Neexistujú žiadne štúdie u gravidných žien.

Laktácia

Preukázalo sa, že epirubicín sa vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do ľudského materského mlieka. Pretože mnohé lieky, vrátane iných antracyklínov, sa vylučujú do ľudského mlieka a s ohľadom na potenciál závažných nežiaducich reakcií na epirubicín u dojčených spc (SK) Epimedac 2 mg/ml solution for injection

National version: 07/2016

novorodencov, matky musia pred dojčením prestať užívať tento liek.

Fertilita

Epirubicín môže vyvolávať chromozómové poškodenie ľudských spermatozoidov. Pacientov mužského pohlavia liečených epirubicínom treba poučiť o tom, aby nesplodili dieťa počas liečby a poradiť sa o konzervácií spermií ešte pred liečbou z dôvodu možnosti neplodnosti v dôsledku terapie epirubicínom. Epirubicín môže spôsobovať amenoreu alebo predčasnú menopauzu u žien pred menopauzou.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok epirubicínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje nebol systematicky hodnotený.

Epirubicín môže vyvolávať stavy nevoľnosti a zvracanie, čo môže dočasne viesť k narušeniu schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Počas liečby epirubicínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky s nasledujúcimi frekvenciami:

Veľmi časté (> 1/10);

Časté (od > 1/100 až < 1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100);

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000);

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

Neznáme (z dostupných údajov).

Možno očakávať, že nežiaduce účinky sa prejavia u viac ako 10 % liečených pacientov. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí myelosupresia, gastrointestinálne vedľajšie účinky, anorexia, alopécia, infekcia.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):

Sekundárna akútna myeloidná leukémia s alebo bez pred-leukemickej fázy, u pacientov liečených epirubicínom v kombinácii s antineoplas­tickými látkami poškodzujúcimi DNA.

Tieto leukémie majú krátku (1 – 3 roky) latenciu.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Vysoké dávky epirubicínu sa bezpečne podávali u veľkého množstva neliečených pacientov s viacerými solídnymi nádormi a spôsobili rovnaké nežiaduce udalosti ako u bežných dávok, s výnimkou reverzibilnej ťažkej neutropénie (< 500 neutrofilov/mm³ za < 7 dní), ktorá sa vyskytla u väčšiny pacientov. Iba niekoľko pacientov vyžadovalo hospitalizáciu a podpornú terapiu kvôli závažným infekčným komplikáciám z vysokých dávok.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Alopécia, zvyčajne reverzibilná, sa objavuje u 60 – 90 % liečených prípadov, sprevádzané s prerušením rastu brady u mužov.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Mukozitída – môže sa objaviť 5 – 10 dní od začiatku liečby a zvyčajne zahŕňa stomatitídu s miestami bolestivých erózii, tvorbu vredov a krvácanie, hlavne pozdĺž jazyka a na sublingválnej sliznici.

Môžu sa objaviť lokálne bolesti a tkanivová nekróza (po náhodnej paravenóznej injekcii).

Intravezikálne podávanie:

Keďže po intravezikálnej instilácii sa reabsorbuje iba malá časť aktívnej zložky, závažné systémové nežiaduce účinky ako aj alergické reakcie sú vzácne. Často boli hlásené lokálne reakcie, ako sú pocity pálenia a časté močenie (polakisúria). Bola hlásená príležitostná bakteriálna alebo chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce reakcie sú väčšinou reverzibilné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie epirubicínom spôsobí závažnú myelosupresiu (do 10 – 14 dní; hlavne leukopéniu a trombocytopéniu), gastrointestinálne toxické účinky (hlavne mukozitídu) a akútne srdcové komplikácie (do 24 hodín). U antracyklínov bolo pozorované latentné srdcové zlyhanie do niekoľkých mesiacov až rokov po skončení liečby (pozri časť 4.4). Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Pri výskyte príznakov zlyhania srdca musia byť pacienti liečení obvyklým spôsobom.

Terapia: symptomatická. Epirubicín sa nedá odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická látka. ATC kód: L01D B03 Epirubicín je cytotoxické aktívne antibiotikum zo skupiny antracyklínov.

Mechanizmus účinku epirubicínu sa vzťahuje na jeho schopnosť viazať sa na DNA. Štúdie bunkových kultúr ukázali rýchly prienik do bunky, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy.

Dokázala sa aktivita epirubicínu na široké spektrum experimentálnych tumorov, vrátane L1210 a P388 leukémií, sarkómu SA180 (solídne a ascitové formy), B16 melanómu, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38. Preukázal tiež aktivitu proti ľudským tumorom transplantovaným do týmu zbavených myší (melanóm, karcinóm prsníka, pľúc, prostaty a vaječníkov).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek, hladiny plazmy po intravenóznej injekcii 60150 mg/m² lieku majú troj – exponenciálny pokles s veľmi rýchlou prvou fázou a pomalou záverečnou fázou so stredným polčasom rozpadu približne 40 hodín. Tieto dávky sú v rámci limitov farmakokinetickej linearity, čo sa týka hodnôt plazmatického klírensu ako aj metabolickej cesty. Medzi 60 až 120 mg/m2 dochádza k rozsiahlej lineárnej farmakokinetike, 150 mg/m2 je na hranici dávkovacej linearity. Hlavné metabolity, ktoré boli zistené, sú epirubicinol (13-OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách u pacientov s karcinómom in situ močového mechúra, hladiny epirubicínu v plazme po intravezikálnej instilácii sú typicky nízke (<10 ng/ml). Nedá sa preto predpokladať výrazné systémové vstrebávanie. U pacientov s léziami mukózy močového mechúra (napr. nádor, cystitída, operácie), sa môže očakávať vyššia rýchlosť vstrebávania.

4'-O-glukuronidácia rozlišuje epirubicín od doxorubicínu a môže prispievať k rýchlejšiemu vylučovaniu epirubicínu a jeho zníženej toxicite. Hladiny hlavného metabolitu v plazme, 13-OH derivátu (epirubicinolu) sú trvale nižšie a v skutočnosti porovnateľné s nezmenenou účinnou látkou.

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň, vysoké hodnoty plazmatického klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je z dôvodu rozsiahlej distribúcie do tkanív. Vylučovanie močom predstavuje približne 9 – 10 % podávanej dávky v priebehu 48 hodín.

Vylučovanie žlčou predstavuje významnú cestu vylučovania, približne 40 % podanej dávky sa dostane spc (SK) Epimedac 2 mg/ml solution for injection

National version: 07/2016

naspäť do žlče v priebehu 72 hodín. Účinná látka neprechádza do krvno-mozgovej bariéry.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov, králikov a psov po opakovanom dávkovaní epirubicínu boli cieľovými orgánmi hematopoetický systém, GI trakt, obličky, pečeň a reprodukčné orgány. Epirubicín bol tiež kardiotoxický u potkanov, králikov a psov.

Epirubicín, podobne ako iné antracyklíny, bol mutagénny, genotoxický a karcinogénny u potkanov. Embryotoxicita sa preukázala u potkanov pri klinicky relevantných dávkach.

U potkanov alebo králikov sa neprejavili žiadne deformácie, avšak podobne ako iné antracyklíny a cytotoxické účinné látky sa epirubicín musí považovať za potenciálne teratogénny.

Štúdie lokálnej tolerancie u potkanov a myší ukázali, že extravazácia epirubicínu spôsobuje tkanivovú nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (na vyrovnanie pH)

Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Je potrebné zabrániť dlhému kontaktu lieku s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH (vrátane roztokov hydrouhličitanu sodného), čo spôsobuje hydrolýzu (degradáciu) účinnej látky. Majú sa používať iba riedidlá uvedené v časti 6.3.

Zaznamenala sa fyzická inkompatibilita lieku s heparínom.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

Pri používaní:

Epimedac sa môže ďalej riediť za aseptických podmienok, v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Chemická a fyzická stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 48 hodín pri 25 °C a neprítomnosti svetla.

Avšak z mikrobiologického hľadiska treba prípravok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá užívateľ a nemajú byť zvyčajne dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo pri kontrolovaných a platných aseptických podmienkach.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

spc (SK) Epimedac 2 mg/ml solution for injection

National version: 07/2016

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné injekčné liekovky zo skla typu I so zátkami z chlorobutylovej gumy potiahnutými fluoropolymérmi s obsahom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml alebo 100 ml roztoku 2 mg/ml epirubicín hydrochloridu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Epimedac sa môže ďalej riediť v 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Pre informácie o stabilite infúznych roztokov, si prosím pozrite časť 6.3.

Injekčný roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a nepoužitá časť injekčnej liekovky sa má okamžite zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastic­kých látok:

• 1. Ak sa má pripravovať infúzny roztok, má to vykonávať zaškolený personál v aseptických podmienkach.

• 2. Príprava infúzneho roztoku sa má vykonávať vo vyhradenom aseptickom priestore.

• 3. Majú sa obliecť vhodné ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.

• 4. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu s očami ich treba vypláchnuť veľkým množstvom vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.

• 5. V prípade kontaktu s pokožkou je potrebné dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrouhličitanu sodného. Neodstraňujte kožu pomocou drsnej kefy. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.

• 6. Pri rozliatí alebo vytečení lieku treba použiť riedený roztok hypochloridu sodného (1 % dostupného chlóru), najlepšie vsiaknutím a potom vodou. Všetky čistiace materiály sa majú zlikvidovať tak, ako je uvedené nižšie.

• 7. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s cytotoxickými prípravkami.

• 8. Má sa prijať vhodná starostlivosť a opatrenia pri likvidácii predmetov (striekačiek, ihiel a pod.) používaných na rekonštituované a/alebo cytotoxické lieky. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel, Nemecko

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0035/08-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01.02.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19.01.2014