Epirubicin Accord 2 mg/ml - súhrnné informácie

Epirubicin Accord 2 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 2 mg epirubicínium­chloridu.

Každá injekčná liekovka s objemom 5/10/25/50/100 ml obsahuje 10/20/50/100/200 mg epirubicínium­chloridu.

Pomocná látka: Obsahuje 3,54 mg/ml (0,154 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri častť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny roztok

Číry červený roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epirubicínium­chlorid sa používa na liečbu viacerých neoplastických stavov vrátane:

• ■ Karcinómu prsníka

• ■ Nádoru žalúdka

Po intravezikálnom podaní sa epirubicín ukázal byť prospešný v liečbe

• Papilárneho prechodného bunkového karcinómu mechúra
• Karcinómu-in-situ mechúra
• Profylaxia recidív povrchového karcinómu mechúra po transuretrálnej resekcii

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epirubicínium­chlorid je určený len na intravenózne alebo intravezikálne použitie.

Bezpečnosť a účinnosť epirubicínium­chloridu nebola u detí stanovená.

Intravenózne podanie

Epirubicínium­chlorid sa odporúča podať v hadičke voľne tečúcej intravenóznej infúzie fyziologického roztoku po skontrolovaní riadneho umiestnenia ihly v žile. Je potrebné postupovať opatrne, aby sa predišlo extravazácii (pozri časť 4.4). V prípade extravazácie sa podávanie musí ihneď prerušiť.

Konvenčné použitie

Keď sa epirubicínium­chlorid epirubicín používa samostatne, odporúčaná dávka u dospelých je 60–90 mg/m2 plochy tela. Epirubicín sa má podať intravenóznou injekciou počas 3–5 minút. Dávka sa má opakovať v 21-dňových intervaloch v závislosti od hematomedulárneho stavu pacienta.

Ak sa objavia znaky toxicity, vrátane neutropénie/ne­utropenickej horúčky a trompocytopénie (môže pretrvávať v deň 21), bude sa možno vyžadovať úprava dávky alebo odloženie ďalšej dávky.

Vysoká dávka

Epirubicínium­chlorid používaný samostatne vo vysokých dávkach na liečbu nádoru pľúc sa má podať podľa nasledujúcich režimov:

• Malobunkový karcinóm pľúc (v minulosti neliečený): 120 mg/m2 na deň 1, každé 3 týždne.

Pri liečbe vysokými dávkami môže byť epirubicínium­chlorid podaný intravenóznou bolusovou injekciou počas 3–5 minút alebo infúziou do 30 minút.

Nádor prsníka

Pri podpornej liečbe pacientov s nádorom prsníka v skorom štúdiu a s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sa odporúčajú intravenózne podané dávky epirubicínium­chloridu od 100 mg/m2 (formou jednej dávky v deň 1) do 120 mg/m2 (v dvoch rozdelených dávkach v deň 1 a 8) každé 3–4 týždne v kombinácii s intravenózne podávaným cyklofosfamidom a 5-fluórouracilom a s perorálne podávaným tamoxifénom (v súlade s miestnymi smernicami).

Nižšie dávky (60–75 mg/m2 pre bežnú liečbu a 105–120 mg/m2 pre liečbu vysokými dávkami) sa odporúčajú u pacientov, ktorých funkcia kostnej drene bola poškodená predchádzajúcou chemoterapiou a rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka na jeden cyklus sa môže rozdeliť na 2–3 za sebou nasledujúce dni.

Nasledujúce dávky epirubicínium­chloridu sa bežne používajú v monoterapii a v kombinovanej chemoterapii rôznych nádorov, ako je uvedené:

aDávky zvyčajne podané v deň 1 alebo deň 1, 2 a 3 v 21-dňových intervaloch

Ak sa epirubicínium­chlorid používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávka sa má primerane znížiť. V hore uvedenej tabuľke sú zvyčajne používané dávky. Pri stanovení maximálnych kumulatívnych dávok Epirubicínium­chloridu (zvyčajne: 720 – 1000 mg/m2) sa musí do úvahy vziať súbežná liečby potenciálne cytotoxickými liekmi.

Porucha funkcie pečene

Hlavnou eliminačnou cestou epirubicínu je hepatobiliárny systém. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dávka znížiť v závislosti na hladinách bilirubínu v sére a to nasledovne:

*AST – aspartátamino­transferáza

Porucha funkcie obličiek

Nezdá sa, že si mierna porucha funkcie obličiek vyžaduje zníženie dávky vzhľadom na limitované množstvo epirubicínium­chloridu, ktoré sa touto cestou vylučuje. Nižšie začiatočné dávky sa musia zvážiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (sérový kreatinín >450|jmol/l).

Intravezikálne podanie

Epirubicínium­chlorid možno podať intravezikálne v liečbe povrchového nádoru mechúra a karcinómu-in-situ. Nemá sa podať intravezikálne v liečbe invazívnych nádorov, ktoré prenikli stenou mechúra. V týchto prípadoch je vhodnejšia systémová alebo operačná liečba (pozri časť 4.3). Epirubicínium­chlorid sa intravezikálne tiež úspešne použil ako profylaktikum po transuretálnej resekcii povrchových nádorov na zabránenie ich recidívy.

V liečbe povrchového nádoru mechúra sa s použitím dole uvedenej tabuľky riedenia odporúča nasledujúci režim:

8 instilácií každý týždeň s koncentráciou 50 mg/50 ml (zriedených fyziologickým roztokom alebo destilovanou sterilnou vodou).

Ak sa pozoruje miestna toxicita: Odporúča sa zníženie dávky na 30 mg/50 ml.

Karcinóm-in-situ: Až do 80 mg/50 ml (v závislosti na individuálnej znášanlivosti pacienta)

V profylaxii: 4 podania každý týždeň s koncentráciou 50 mg/50 ml, po ktorých nasleduje 11 instilácií každý mesiac s rovnakou dávkou.

TABUĽKA RIEDENIA PRE INSTILAČNÉ ROZTOKY PRE MECHÚR

Roztok sa má ponechať intravezikálne 1–2 hodiny. Na zabránenie nechceného zriedenia močom má byť pacient poučený, aby nepožíval žiadne tekutiny 12 hodín pred podaním instilácie. Počas podania instilácie sa pacient musí občas otočiť a musí byť poučený, aby sa po ukončení instilácie vymočil.

4.3 Kontraindikácie

Epirubicínium­chlorid je kontraindikovaný v týchto prípadoch:

Precitlivenosť na epirubicínium­chlorid, antracyklíny alebo antracéndióny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie.

Intravenózne použietie:

• Pacienti s perzistentnou myelosupresiou.
• Pacienti so značnou myelosupresiou indukovanou predošlou liečbou buď antineoplastikami alebo rádioterapiou mediasticiálnej perikardiálnej oblasti a/alebo tí, ktorí sa liečba potenciálne kardiotoxickými liekmi (pozri časť 4.5).
• – Pacienti liečení maximálnymi kumulatívnymi dávkami epirubicínium­chlorid a/alebo iných

antracyklínov (doxorubicín alebo daunorubicín) a antracéndiónmi (pozri časť 4.4).

• Pacienti so súčasnou alebo predchádzajúcou anamnézou kardiálneho poškodenia alebo infarktu myokardu.
• Pacienti s akútnymi systémovými infekciami.
• Závažná porucha funkcie pečene.
• Závažné arytmie.
• Nestabilná angina pectoris.
• Kardiomyopatia.

Epirubicínium­chlorid v intravezikálnom podaní je kontraindikovaný v týchto prípadoch:

• Infekcie močových ciest.
• Invazívne tumory, ktoré prerastajú stenu močového mechúra.
• Problémy s katetrizáciou.
• Zápal močového mechúra.
• Hematúria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníEpirubicíniumchlorid má byť podaný len pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s použitím cytotoxickej liečby. Na zvládnutie liečby a možných komplikácií spôsobených myelosupresiou obzvlášť po liečbe vysokými dávkami epirubicínu musia byť k okamžitej dispozícii diagnostické a liečebné prostriedky.

Pred začiatkom liečby epirubicínium­chloridom sa musia pacienti zotaviť z akútnej toxicity (ako je stomatitída, neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie) z predchádzajúcej cytotoxickej liečby.

Keďže liečba vysokými dávkami Epirubicínium­chloridu (napr. > 90 mg/m2 každé 3 až 4 týždne) vyvoláva nežiaduce účinky, ktoré sú zvyčajne podobné tým, aké sa pozorovali pri štandardných dávkach (< 90 mg/m2 každé 3 až 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mu­kozitídy sa môže zvýšiť. Liečba vysokými dávkami epirubicínium­chloridu si vyžaduje osobitnú pozornosť kvôli možným klinickým komplikáciám v dôsledku hlbokej myelosupresie.

Funkcia srdca - Rizikovým faktorom pri liečbe antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) príhodami.

Včasné (t.j. akútne) udalosti. Včasná kardiotoxicita epirubicínu zahrňuje hlavne sínusovú tachykardiu a/alebo abnormality v elektrokardi­ograme (EKG), ako sú nešpecifické zmeny ST- segmentu a T-vlny. Pozorovali sa tiež tachyarytmie zahrňujúce predčasné ventrikulárne kontrakcie, ventrikulárnu tachykardiu a bradykardiu ako aj átrioventrikulárnu a ramienkovú blokádu. Tieto príhody zvyčajne nie sú predzvesťou následného výskytu oneskorenej kardiotoxicity, zriedkavo sú klinicky významné a zvyčajne nie sú dôvodom pre úvahu o prerušení liečby epirubicínium­chloridom.

Neskoré (t.j. oneskorené) udalosti. Oneskorená kardiotoxicita vzniká zvyčajne neskôr, v priebehu liečby epirubicínium­chloridom alebo po 2 až 3 mesiacoch po ukončení liečby, avšak boli tiež zaznamenané neskoršie príhody (niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje znížením ľavej ventrikulárnej ejekčnej frakcie (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca (CHF) ako je dyspnoe, edém pľúc, hypostatický edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálna efúzia a nepravidelný rytmus. Život ohrozujúce CHF je najzávažnejšou formou kardiomyopatie indukovanej antracyklínom a predstavuje toxicitu lieku, ktorá limituje kumulatívnu dávku.

Riziko vzniku CHF sa rapídne zvyšuje so zvyšujúcimi sa celkovými kumulatívnymi dávkami epirubicínium­chloridu v rozsahu 900 mg/m2; táto kumulatívna dávka sa smie prekročiť len s extrémnou opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Predtým ako pacienti podstúpia liečbu epirubicínium­chloridom, musí sa u nich vyhodnotiť a počas terapie monitorovať činnosť srdca, aby sa minimalizovalo riziko vzniku závažného poškodenia srdca. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas liečby s promptným vysadením epirubicínu pri prvom príznaku poškodenej funkcie. Vhodná kvantitatívna metóda pre opakované hodnotenie činnosti srdca (hodnotenie LVEF) zahŕňa viacúrovňovú rádionuklidovú angiografiu (MUGA) alebo echokardiografiu (ECHO). Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi zvýšenej kardiotoxicity sa odporúča základné vyšetrenie srdca pomocou EKG a prípadne MUGA snímanie alebo ECHO. Najmä pri vyšších, kumulatívnych dávkach antracyklínu je potrebné vykonať opakované vyšetrenia MUGA alebo ECHO stanovenie LVEF. Metódy použité pre stanovenie by mali byť po celý čas rovnaké.

Vzhľadom na riziko vzniku kardiomyopatie sa má kumulatívna dávka 900 mg/m2 epirubicínium­chloridu prekročiť len pri extrémnej opatrnosti.

Rizikové faktory kardiotoxicity zahrňujú aktívne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súbežnú rádioterapiu v oblasti mediastína/pe­rikardia, predchádzajúcu liečbu inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi a súbežné užívanie iných liekov, ktoré majú schopnosť potláčať kontraktilitu srdca alebo kardiotoxické lieky (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5).

Pozorné sledovanie činnosti srdca sa musí vykonávať u pacientov, ktorí dostávajú vysoké kumulatívne dávky a u pacientov s rizikovými faktormi. Kardiotoxicita spôsobená epirubicínium­chloridom sa však môže vyskytnúť aj pri nízkych kumulatívnych dávkach alebo pri neprítomnosti kardiálnych rizikových faktorov. Predpokladá sa, že toxicita epirubicínium­chloridu a iných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna.

Hematologická toxicita. Tak ako iné cytotoxické látky aj epirubicínium­chlorid môže spôsobovať myelosupresiu. Pred a počas každého liečebného cyklu s epirubicíni­umchloridom sa má vyhodnotiť hematologický profil, zahrňujúci diferenciálny počet leukocytov (WBC). Na dávke závislá, reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) je hlavným prejavom hematologickej toxicity zapríčinenej epirubicínium­chloridom a je najčastejším akútnym toxickým účinkom tohto lieku. Leukopénia a neutropénia sa zvyčajne vyskytujú pri vysokých dávkach, pričom k maximálnemu poklesu dochádza medzi 10. a 14. dňom po podaní lieku; je to obvykle prechodný stav s návratom leukocytov a neutrofilov na normálne hodnoty väčšinou v 21. deň. Môže sa tiež objaviť trombocytopénia a anémia. Klinické následky závažnej formy myelosupresie zahrňujú horúčku, infekciu, sepsu/septikémiu, septický šok, hemorágiu, hypoxiu tkanív alebo smrť.

Sekundárna leukémia - U pacientov liečených antracyklínmi, vrátane epirubicínium­chloridu bola hlásená sekundárna leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej. Sekundárna leukémia sa častejšie vyskytuje pri podávaní takýchto liekov v kombinácii s antineoplas­tickými látkami poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s rádioterapiou, ak sa pacienti predtým liečili cytotoxickými látkami alebo ak sa zvýšili dávky antracyklínov. Tieto formy leukémie môžu mať 1 až 3-ročné obdobie latencie (pozri časť 5.1).

Gastrointestinálny trakt - Epirubicínium­chloridu je emetogénny. Mukozitída/sto­matitída sa zvyčajne objavuje krátko po podaní lieku a v prípade závažnej formy môže počas niekoľkých dní vyústiť do vredov sliznice. U väčšiny pacientov sa tento stav vráti do pôvodného po treťom týždni liečby.

Funkcia pečene – Hlavným miestom eliminácie epirubicínium­chloridu je hepatobiliámy systém. Hladiny celkového bilirubínu a AST v sére sa majú vyhodnotiť pred a počas liečby epirubicínium­chloridom. U pacientov so zvýšenou hladinou bilirubínu a AST sa môže objaviť pomalší klírens lieku so zvýšením celkovej toxicity. U týchto pacientov sa odporúčajú nízke dávky (pozri časť 4.2 a 5.2). Pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene sa epirubicínium­chlorid nesmie podať (pozri časť 4.3).

Funkcia obličiek - Pred a počas liečby sa má stanoviť hladina kreatinínu v sére. U pacientov s hladinami kreatinínu v sére > 5 mg/dl je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Účinok v mieste podania injekcie - Injekcia do malej cievy alebo opakované injekčné podanie do tej istej cievy môže viesť k fleboskleróze. Dodržaním odporúčaných spôsobov aplikácie sa môže minimalizovať riziko flebitídy/trom­boflebitídy v mieste podania injekcie (pozri časť 4.2).

Extravazácia - Extravazácia epirubicínium­chloridu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť lokálnu bolesť, závažné poškodenia tkaniva (tvorba pľuzgierov, závažná celulitída) alebo nekrózu. Ak sa počas intravenózneho podávania epirubicínium­chloridu objavia prejavy alebo príznaky extravazácie, musí sa infúzia lieku okamžite prerušiť. Bolesť sa u pacienta môže zmierniť ochladením postihnutého miesta a jeho ďalším ochladzovaním počas 24 hodín. Počas nasledujúceho obdobia je nutné pacienta pozorne sledovať, pretože sa po niekoľkých týždňoch môže objaviť nekróza. Ak dôjde k extravazácii, je nutné konzultovať s plastickým chirurgom vzhľadom na prípadnú excíziu.

Iné - Ako pri iných cytotoxických látkach, aj pri používaní epirubicínium­chloridu bola náhodne zaznamenaná tromboflebitída a trombembolický fenomén, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch fatálnej).

Syndróm nádorového rozpadu - Epirubicínium­chlorid môže spôsobiť hyperurikémiu v dôsledku rozsiahleho katabolizmu purínu, ktorá sa spája s rýchlou lýzou neoplastických buniek vyvolanej liekom (sydróm nádorového rozpadu). Po úvodnej liečbe sa majú stanoviť hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu v krvi. Prípadné komplikácie syndrómu nádorového rozpadu možno minimalizovať hydratáciou, alkalizáciou moču a profylaxiou hyperurikémie alopurinolom.

Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť na infekcie - Podávanie živých alebo atenuovaných vakcín u pacientov s oslabeným imunitným systémom v dôsledku chemoterapeutických látok vrátane epirubicínium­chloridu môže viesť k závažnej alebo fatálnej forme infekcií (pozri časť 4.5).

Reprodukčný systém: Epirubicínium­chlorid môže pôsobiť genotoxicky. Pacienti mužského a ženského pohlavia, ktorí sa liečia epirubicínium­chloridom , majú používať vhodné kontraceptíva. Akje to vhodné a užitočné, pacientom, ktorí si želajú mať po ukončení liečby deti, sa má odporučiť poradentsvo v oblasti genetiky.

Intravezikálna cesta – Podanie epirubicínium­chloridu môže spôsobovať príznaky chemickej cystitídy (ako je dysúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, nepríjemné pocity pri močení, nekróza steny močového mechúra) a konstrikciu močového mechúra. Osobitná pozornosť sa vyžaduje pri problémoch spojených s katetizáciou (uretrálna obštrukcia v dôsledku masívnych intravezikálnych nádorov).

Intraarteriálna cesta – Intraarteriálne podanie epirubicínium­chloridu (transkatetrálna arteriálna embolizácia za účelom lokalizovanej alebo regionálnej liečby primárneho hepatocelulárneho karcinómu alebo metastáz v pečeni) môže spôsobovať (okrem systémovej toxicity kvalitatívne podobnej tej, ktorá sa pozorovala po intravenóznom podaní epirubicínu) lokalizované alebo regionálne príhody, ktoré zahrňujú gastroduodenálne vredy (pravdepodobne v dôsledku refluxu liekov do artérie žalúdka) a zúženie žlčovodov v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy vyvolanej liekom. Tento spôsob podávania môže viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaného tkaniva.

4.5 Liekové a iné interakcie

Epirubicínium­chlorid sa používa hlavne v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. Aditívna toxicita sa môže prejaviť najmä účinkami na kostnú dreň/hematolo­gickými alebo gastrointesti­nálnymi účinkami (pozri časť 4.4). Použitie epirubicínium­chloridu v kombinovanej liečbe s inými potenciálne kardiotoxickými liekmi ako aj súbežné užívanie iných liečiv s účinkom na srdce (napr. blokátory vápnikových kanálov), si počas liečby vyžaduje sledovanie činnosti srdca.

Epirubicínium­chlorid sa v značnej miere metabolizuje v pečeni. Zmeny v činnosti pečene spôsobené súbežnými liečbami môžu ovplyvniť metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu epirubicínu (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Antracyklíny vrátane epirubicínium­chloridu sa nesmú súbežne podávať s inými kardiotoxickými liečivami, pokiaľ nie je činnosť srdca u pacienta pozorne sledovaná. U pacientov dostávajúcich epirubicínium­chlorid sa po ukončení liečby inými kardiotoxickými liečivami, najmä s dlhým polčasom ako je trastuzumab, môže vyskytnúť zvýšené riziko vývoja kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dňa a v obehu môže pretrvávať do 24 týždňov. Preto, ak je to možné, mali by sa lekári vyhýbať liečbe antracyklínmi až do 24 týždňov po vysadení trastuzumabu. Ak sa antracyklíny začnú používať skôr, odporúča sa pozorné sledovanie činnosti srdca.

U pacientov dostávajúcich e epirubicínium­chlorid sa má predísť vakcinácii živými vakcínami. Môžu sa podať usmrtené alebo inaktivované vakcíny; avšak účinnosť takýchto vakcín sa môže znížiť.

Cimetidín 400 mg b.i.d. podaný pred epirubicínium­chloridom 100 mg/m2 každé 3 týždne viedol k 50%-nému zvýšeniu AUC epirubicínium­chloridu a 41%-nému zvýšeniu AUC epirubicinolu (p<0,05). Hodnota AUC 7-deoxy-doxorubicinola­glykónu a prietok krvi v pečeni neboli znížené, takže výsledky nemožno vysvetliť zníženou aktivitou cytochrómu P-450. Epirubicí­niumchlorid použitý v kombinácii s inými cytotoxickými látkami môže viesť k aditívnej myelotoxicite.

Paklitaxel podaný pred epirubicínium­chloridom môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie nezmeneného epirubicínium­chloridu a jeho metabolitov, pričom tieto nie sú ani toxické ani účinné. Súbežné podávanie paklitaxelu alebo docetaxelu neoplyvňuje farmakokinetiku epirubicínium­chloridu, ak sa epirubicínium­chlorid podával pred taxánmi.

Táto kombinácia sa môže používať ak sa podávanie rozloží medzi dve liečivá. Infúzia epirubicínium­chloridu a paklitaxelu sa má vykonať s minimálne 24-hodinovým odstupom medzi podaním oboch liečiv.

Dexverapamil môže meniť farmakokinetiku epirubicínium­chloridu a prípadne zvyšovať jeho tlmivé účinky na kostnú dreň.

V jednej štúdii sa zistilo, že docetaxel môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu metabolitov epirubicínium­chloridu , ak sa podáva hneď po epirubicínium­chloride.

Chinín môže urýchľovať úvodnú distribúciu epirubicínium­chloridu z krvi do tkanív a môže vplývať na rozklad epirubicínium­chloridu červenými krvinkami.

Súbežné podávanie interferónu a2b môže spôsobiť zníženie konečného polčasu eliminácie aj celkový klírens epirubicínium­chloridu.

Je potrebné mať na zreteli možnosť značnej poruchy hematopoézy pri (pred-)liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú kostnú dreň (t.j. cytostatiká, sulfónamidy, chloramfenikol, difenylhydantoín, deriváty amidopyridínu, antiretrovirálne látky).

4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaEpirubicíniumchlorid môže spôsobiť poškodenie chromozómov v ľudských spermiách. Muži, ktorí podstupujú liečbu epirubicíniumchloridom, majú používať účinné metódy antikoncepcie a, akje to vhodné a možné, poradiť sa o konzervácii spermií kvôli prípadnej ireverzibilnej sterilite spôsobenej liečbou.

Epirubicínium­chlorid môže spôsobiť amenoreu alebo predčasnú menopauzu u žien vo veku pred menopauzou.

Údaje zo štúdií na zvieratách naznačujú, že epirubicínium­chlorid môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidnej žene. Ak sa epirubicínium­chlorid používa počas gravidity alebo ak počas používania tohto lieku pacientka otehotnie, má sa u pacientky prehodnotiť potenciálne riziko pre plod.

Neuskutočnili sa štúdie u gravidných žien. Epirubicínium­chloridu sa počas gravidity smie používať iba vtedy, ak možné prínosy prevažujú nad prípadným rizikom pre plod.

Nie je známe, či sa epirubicínium­chlorid vylučuje do ľudského mlieka. Pretože mnoho liekov, vrátane iných antracyklínov sa vylučuje do materského mlieka a kvôli možným závažným nežiaducim reakciám dojčených detí na epirubicínium­chlorid, mali by matky skôr, ako začnú užívať tento liek, dojčenie prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli hlásené zvláštne nežiaduce účinky súvisiace s účinkami na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Epirubicínium­chlorid môže spôsobovať epizódy nutkania na dávenie a dávenia, ktoré môžu dočasne viesť k poškodeniu schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Odhad frekvencie: Veľmi časté ((>1/10); časté (>1/100 do <1/10); menej časté ((>1/1 000 do <1/100); zriedkavé (>1/10 000 do <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

U viac ako 10 % liečených pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú: myelosupresia, gastrointestinálne nežiaduce účinky, anorexia, alopécia, infekcia.

Infekcie a nákazy

Časté: Infekcie

Neurčené: Ako výsledok myelosupresie sa môže objaviť pneumónia, sepsa a septický šok.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Zriedkavé: Akútna lymfatická leukémia. Sekundárna akútna myeloidná leukémia s alebo bez predleukemickej fázy u pacientov liečených epirubicínium­chloridom v kombinácii s antineoplastikami poškodzujúcimi DNA. Tieto leukémie majú krátku (1–3 roky) latenciu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Myelosupresia* (leukopénia, granulocytopénia a neutropénia, anémia a febrilná neutropénia.

Menej časté: Trombocytopénia.

Neurčené: Hemorágia a hypoxia tkanív v dôsledku myelosupresie

*Vysoké dávky epirubicínu boli bezpečne podané väčšiemu počtu neliečených pacientov s rôznymi solídnymi nádormi a spôsobili nežiaduce príhody, ktoré sa nelíšia od tých, ktoré sa pozorovali pri bežných dávkach. Výnimkou bola reverzibilná závažná neutropénia (< 500 neutrophi­lov/mm3 počas < 7 dní), ktorá sa objavila u väčšiny pacientov. Len niekoľkí pacienti si vyžadovali hospitalizáciu a podpornú liečbu závažných infekčných komplikácií pri vysokých dávkach.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Anorexia, dehydratácia

Zriedkavé: Hyperurikémia (výsledok rýchleho rozpadu neoplastických buniek) (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Zriedkavé: Závraty

Poruchy oka

Neurčené: Konjunktivitída, keratitída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: Kardiotoxicita (zmeny EKG, tachykardia, arytmia, kardiomyopatia, kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe, edém, zväčšenie pečene, ascites, pľúcny edém, pleurálna efúzia, zrýchlené bitie srdca), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blokáda, ramienkovo-uzlíková blokáda) (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev

Časté: Návaly horúčavy

Menej časté: Flebitída. Tromboflebitída.

Neurčené: Šok. Objavili sa súčasné tromboembolické príhody (vrátane pulmonárneho embolizmu (v jednotlivých prípadoch so smrteľným výsledkom)).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: 5–10 dní po začatí liečby sa môže objaviť mukozitída a zvyčajne zahŕňa stomatitídu s miestami bolestivých erózií, ulcerácie a krvácaní, hlavne pozdĺž jazyka a sublinguálnej sliznice, ezofagitída, vracanie, hnačka, nauzea.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: Alopécia

Zriedkavé: Urtikária

Neurčené: Miestna toxicita, vyrážka, svrbenie, kožné zmeny, erytém, začervenanie, hyperpigmentácia pokožky a nechtov, fotosenzitivita, hypersenzitivita podráždenej pokožky (reakcie na predchádzajúce ožarovanie v minulosti).

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté: Červené sfarbenie moču počas 1 až 2 dní po podaní.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: Amenorea, azoospermia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Sčervenanie pozdĺž žily, do ktorej bola zavedená infúzia. Môže sa objaviť (po náhodnej paravenóznej injekcii) miestna flebitída, fleboskleróza, miestna bolesť a nekróza tkaniva.

Zriedkavé: Horúčka, zimnica, hyperpyrexia, nevoľnosť, asténia, slabosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: Zvýšené hladiny transamináz.

Neznáme: Asymptomatický pokles ejekčnej frakcie ľavej komory

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Časté: Po intravezikálnom podaní sa pozoruje chemická cystitída, ktorá je v niektorých prípadoch krvácajúca (pozri časť 4.4).

Intravezikálne podanie:

Po intravezikálnej instilácii sa reabsorbuje len malé množstvo liečiva, závažné systémové vedľajšie účinky lieku ako aj alergické reakcie sú zriedkavé. Najčastejšie hlásené sú miestne reakcie, ako pocit pálenia a časté močenie (polakizúria). Zriedkavo bol hlásený výskyt cystitíd bakteriálneho alebo chemického pôvodu (pozri časť 4.4). Nežiaduce účinky liečiv sú vo väčšine prípadov reverzibilné.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie epirubicínium­chloridom vedie k myelosupresii (najmä leukémii a trombocytopénii), toxickým účinkom na gastrointestinálny trakt (najmä mukozitída) a akútnym srdcovým komplikáciám. Latentné srdcové zlyhávanie bolo pozorované po niekoľkých mesiacoch až rokoch po ukončení liečby antracyklínmi (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Pacienta je potrebné pozorne sledovať. Ak sa objavia príznaky srdcového zlyhávania, pacienti je treba liečiť v súlade so zaužívanými štandardmi.

Liečba:

Symptomatická: Liečba sa musí zamerať na podporu pacienta počas tohto obdobia a použiť také opatrenia, ako krvná transfúzia a ošetrenie reverznej bariéry. U antracyklínov bolo pozorované do 6 mesiacov po predávkovaní oneskorené zlyhanie srdca. Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, a ak sa objavia príznaky zlyhania srdca, musia sa liečiť podľa konvenčných metód. Epirubicínium­chlorid sa nedá odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antracyklíny a príbuzné látky ATC kód: L01D B03.

Mechanizmus pôsobenia epirubicínium­chloridu je spojený s jeho schopnosťou viazať sa na DNA.

Štúdie s bunkovými kultúrami ukázali rýchlu penetráciu buniek, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy. Bola dokázaná aktivita epirubicínium­chloridu na široké spektrum experimentálnych nádorov, vrátane L1210 a P388 leukémií, sarkómov SA180 (solídne a ascitické formy), B16 melanómu, karcinómu prsnej žľazy, Lewisovho pľúcneho karcinómu a karcinómu hrubého čreva 38. Vykázal tiež aktivitu voči ľudským nádorom transplantovaným do myší bez ochlpenia a týmusu (melanón, karcinómy prsnej žľazy, pľúc, prostaty a vaječníkov).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek nasledujú plazmatické hladiny po intravenóznej injekcii 60–150 mg/m2 lieku tri-exponenciálnu klesajúcu krivku s veľmi rýchlou prvou fázou a pomalou terminálnou fázou s priemerný polčasom približne 40 hodín. Tieto dávky sú v hraniciach farmakokinetickej linearity v rámci plazmatického klírens a metabolickej dráhy. Najvýznamnejšie identifikované metabolity sú epirubicinol (13-OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetickej štúdii s pacientmi s karcinómom in situ v mechúre sú plazmatické hladiny epirubicínium­chloridu po intravezikálnom podaní zvyčajne nízke (<10 ng/ml). Významná systémová resorpcia sa preto nepredpokladá. U pacientov s léziami sliznicovej membrány v mechúre (napr. nádor, cystitída, operácie) možno očakávať zvýšenú resorpčnú rýchlosť.

Epirubicínium­chlorid sa od doxorubicínu líši 4'-O-glukuromdáciou a môže byť príčinou rýchlejšej eliminácie epirubicínu a jeho zníženej toxicity. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu, 13-OH derivátu (epirubicinol) sú trvalo nízke a prakticky paralelné s hladinami nezmeneného lieku.

Epirubicínium­chloridu sa vylučuje hlavne cez pečeň; vysoké hodnoty plazmatického klírens (0,9 l/min) naznačujú, že táto pomalá eliminácia je spôsobená rozsiahlou distribúciou do tkanív.

Exkrécia močom predstavuje približne 9–10% podanej dávky v rámci 48 hodín.

Exkrécia žlčou predstavuje hlavnú metabolickú dráhu. Približne 40% podanej dávky sa získalo zo žlče počas 72 hodín. Liek neprechádza hematoencefalickou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po podaní opakovaných dávok epirubicínium­chlorid boli cieľovými orgánmi potkanov, králikov a psov hematopoetický systém, gastrointestinálna sústava, obličky, pečeň a reprodukčné orgány.

Epirubicín bol tiež kardiotoxický u potkanov, králikov a psov.

Tak ako iné antracyklíny, bol epirubicínium­chlorid u potkanov genotoxický, embryotoxický a karcinogénny.

Malformácie sa pozorovali u potkanov alebo králikov, ale tak ako iné antracyklíny a cytotoxické látky, musí byť epirubicínium­chlorid považovaný za potenciálne teratogénny.

Štúdia miestnej tolerancie u potkanov a myší ukázala, že extravazácia epirubicínium­chloridu spôsobuje nekrózu tkaniva.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Predĺženému kontaktu lieku s akýmkoľvek roztokom s alkalickým pH (vrátane roztokov hydrogénuhličitanu sodného) sa musí predísť; toto vedie k hydrolýze (degradácii) liečiva. Majú sa použiť lien zrieďovadlá uvedené v časti 6.6.

Ani injekčný ani žiadny zriedený roztok sa nesmú miešať s inými liekmi. Hlásená bola fyzikálna inkompatibilita s heparínom.

Epirubicínium­chlorid sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku zabaleného v pôvodnom obale na predaj:

2 roky. Injekčné liekovky sú len na jednorazové použitie

a akákoľvek nepoužitá časť musí byť po použití Čas použiteľnosti po prvom otvorení balenia:zlikvi­dovaná. Z mikrobiologického hľadiska musí byť liek použitý okamžite po prvom preniknutí cez gumovú zátku.

Ak sa nepoužije okamžite, podmienky a čas na uchovávanie sú zodpovednosťou používateľa.

Čas použiteľnosti po zriedení injekčného roztoku:

Epirubicínium­chlorid 2 mg/ml injekciu možno v aseptických podmienkach ďalej riediť roztokom 5% glukózy alebo 0,9% chloridu sodného a podať formou intravenóznej infúzie. Z mikrobiologického hľadiska musí byť liek použitý okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, doba uchovávania počas použitia a odmienky na uchovávanie sú zodpovednosťou používateľa a obyčajné nie sú dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C, okrem prípadov, keď sa zriedenie uskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických odmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte vo vonkajšom kartónovom obale na ochranu pred svetlom. 6.5 Druh obalu a nformácie o uchovávaní lieku po zriedení sú uvedené v časti 6.3. obsah balenia

Injekčné liekovky s objemom 5 a 10 ml: Injekčná liekovka z tubulárneho skla typu I s 20 mm chlorobutylovou RTS gumovou zátkou a s bielym hliníkovým snímateľným viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 25 ml: Injekčná liekovka z tubulárneho skla typu I s 20 mm chlorobutylovou RTS gumovou zátkou a s bielym/modrým hliníkovým snímateľným viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 50 ml: Injekčná liekovka z tubulárneho skla typu I s 20 mm chlorobutylovou gumovou zátkou a s modrým hliníkovým snímateľným viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 100 ml: Injekčná liekovka z tubulárneho skla typu I s 20 mm chlorobutylovou RTS gumovou zátkou a s bielym/modrým hliníkovým snímateľným viečkom.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Epirubicínium­chlorid 2 mg/ml injekciu možno ďalej riediť roztokom 5% glukózy alebo 0,9% chloridu sodného a podať formou intravenóznej infúzie. Informácie o stabilite infúznych roztokov sú uvedené v časti 6.3.

Injekčný alebo infúzny roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a akákoľvek nepoužitá časť injekčnej liekovky musí byť po použití zlikvidovaná v súlade s národnými požiadavkami.

• 1. Ak sa má pripraviť infúzny roztok, má tento úkon vykonať zaučený personál v aseptických podmienkach.

• 2. Príprava infúzneho roztoku sa má uskutočniť v určenej aseptickej miestnosti.

• 3. Musia byť nasadené primerané ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.

• 4. Na zabránenie náhodnému kontaktu s očami je potrebné uplatniť bezpečnostné opatrenia. V prípade, že sa liek dostane do styku s očami, opláchnite ich vodou a/alebo 0,9% roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekárske hodnotenie u lekára.

• 5. V prípade kontaktu s kožou postihnuté miesto poriadne umyte mydlom a vodou alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Kožu však neoškrabávajte pomocou kefy. Po sňatí rukavíc si vždy umyte ruky.

• 6. Miesto, kde sa liek rozlial alebo vytiekol musí byť umyté, pokiaľ možno namočené do roztoku hypochloridu sodného (1% dostupný chlór), a potom umyté vodou. Všetok čistiaci materiál sa musí zlikvidovať tak, ako je uvedené nižšie.

• 7. Prípravu cytotoxických liekov nesmú vykonávať gravidné ženy personálu.

• 8. Pri znehodnocovaní pomôcok použitých pri príprave a/alebo zrieďovaní cytotoxických liekov (injekčné striekačky, ihly, atď.) sa musí postupovať opatrne a musia sa urobiť potrebné opatrenia. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

Sage House , 319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0377/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. júna 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: