EQUORAL 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

EQUORAL 25 mg

EQUORAL 50 mg

EQUORAL 100 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Etanol: 39,9 mg/kapsula. Equoral mäkké kapsuly obsahujú 18,8 % obj. etanolu (14,9 % m/v).

Hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol: 73,7 mg/kapsula.

Nekryštalizujúci sorbitol 70 %: 8,6 mg/kapsula.

Každá kapsula obsahuje 50 mg cyklosporínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Etanol: 79,8 mg/kapsula. Equoral mäkké kapsuly obsahujú 18,8% obj. etanolu (14,9% m/v). Hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol: 147,4 mg/kapsula.

Nekryštalizujúci sorbitol 70 %: 20,20 mg/kapsula.

Každá kapsula obsahuje 100 mg cyklosporínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Etanol: 159,6 mg/kapsula. Equoral mäkké kapsuly obsahujú 18,8% obj. etanolu (14,9% m/v). Hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol: 294,7 mg/kapsula.

Nekryštalizujúci sorbitol 70 %: 28,70 mg/kapsula.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula

Equoral 25 mg: mäkké želatínové kapsuly oválneho tvaru, veľkosti 12,5 × 8 mm, žltej farby, obsahujúce žltkastú až žltohnedú olejovitú tekutinu. Každá kapsula je označená laserovou potlačou: logom „presýpacími hodinami“ a textom „25 mg“.

Equoral 50 mg: mäkké želatínové kapsuly pretiahnutého tvaru, veľkosti 21 × 8 mm, okrovo žltej farby, obsahujúce žltkastú až žltohnedú olejovitú tekutinu. Každá kapsula je označená laserovou potlačou: logom „presýpacími hodinami“ a textom „50 mg“.

Equoral 100 mg: mäkké želatínové kapsuly pretiahnutého tvaru, veľkosti 26 × 10 mm, svetlohnedej farby, obsahujúce žltkastú až žltohnedú olejovitú tekutinu. Každá kapsula je označená laserovou potlačou: logom „presýpacími hodinami“ a textom „100 mg“.

Po otvorení blistra možno cítiť charakteristický zápach.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

4.1 Terapeutické indikácie

Transplantačné indikácie

Transplantácia solídnych orgánov

Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii solídneho orgánu.

Liečba celulárneho odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí predtým dostávali iné imunosupresíva.

Transplantácia kostnej drene

Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnej transplantácii kostnej drene a kmeňových buniek.

Prevencia alebo liečba choroby štep-proti-hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD).

Netransplantačné indikácie

Endogénna uveitída

Liečba strednej alebo zadnej uveitídy neinfekčnej etiológie ohrozujúcej zrak u pacientov, u ktorých konvenčná liečba zlyhala alebo spôsobila neprijateľné vedľajšie účinky.

Liečba Behcetovej uveitídy s opakovanými zápalmi postihujúcimi sietnicu u pacientov bez neurologických prejavov.

Nefrotický syndróm

Nefrotický syndróm závislý od steroidov alebo rezistentný voči steroidom, ktorý vznikol následkom primárnych ochorení glomerulov, ako sú nefropatia s minimálnymi zmenami, fokálna a segmentálna glomeruloskleróza alebo membránozna glomerulonefritída.

Equoral sa môže použiť na dosiahnutie a udržanie remisií. Možno ho tiež použiť na udržanie remisie navodenej steroidmi, čo umožňuje ich vysadenie.

Reumatoidná artritída

Liečba ťažkej, aktívnej reumatoidnej artritídy.

Psoriáza

Liečba ťažkej psoriázy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba nevhodná alebo neúčinná.

Atopická dermatitída

Equoral je indikovaný u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou, keď sa vyžaduje systémová liečba.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Udávané rozmedzia dávok na perorálne podanie majú slúžiť iba ako usmernenie.

Denné dávky Equoralu sa majú podávať rozdelené na dve dávky rovnomerne rozložené počas dňa. Odporúča sa, aby sa Equoral podával podľa pravidelného plánu vzhľadom na dennú dobu a jedlá.

Equoral má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a/alebo transplantáciou orgánov, alebo lekár, ktorý úzko spolupracuje s týmto špecialistom.

Transplantácia

Transplantácia solídnych orgánov

Liečba Equoralom sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 až 15 mg/kg podanou v dvoch dávkach. Táto dávka sa ponechá ako denná dávka počas 1 až 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje podľa hladiny v krvi v súlade s národnými protokolmi imunosupresívnej liečby až do dosiahnutia odporúčanej udržiavacej dávky 2 až 6 mg/kg, ktorá sa podáva rozdelená na dve dávky. Ak sa Equoral podáva s inými imunosupresívami (napr. s kortikosteroidmi alebo ako súčasť liečby troj- alebo štvorkombináciou liekov), môžu sa použiť nižšie dávky (napr. 3 až 6 mg/kg rozdelené na dve dávky ako začiatočná liečba).

Transplantácia kostnej drene

Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov sa na tento účel zvolí koncentrát na infúzny roztok. Odporúčaná intravenózna dávka je 3 až 5 mg/kg/deň. V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje v období do 2 týždňov bezprostredne po transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Equoralom v denných dávkach približne 12,5 mg/kg, ktoré sa podávajú rozdelené na dve dávky.

V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie 6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po transplantácii.

Ak sa na začatie liečby použije Equoral, odporúčaná denná dávka je 12,5 až 15 mg/kg, ktoré sa podajú rozdelené na dve dávky, a začína sa ňou deň pred transplantáciou.

Pri gastrointesti­nálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť absorpciu, môžu byť potrebné vyššie dávky Equoralu, alebo použitie intravenóznej liečby cyklosorínom.

Po skončení liečby cyklosporínom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. V týchto prípadoch sa má podať začiatočná perorálna saturačná dávka 10 až 12,5 mg/kg, nasledovaná každodenným perorálnym podávaním udržiavacej dávky, ktorá predtým postačovala. Na liečbu miernej, chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky Equoralu.

Netransplantačné indikácie

Ak sa Equoral používa v ktorejkoľvek zo zavedených netrasplantačných indikácií, je potrebné dodržiavať nasledujúce všeobecné pravidlá:

Pred začiatkom liečby sa má aspoň dvomi meraniami spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podľa vzorca MDRD sa môže použiť na odhad funkcie obličiek u dospelých a vhodný vzorec sa má použiť na stanovenie eGFR u pediatrických pacientov. Vzhľadom na to, že Equoral môže spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek, je nevyhnutné často kontrolovať funkciu obličiek. Ak eGFR klesne o viac ako 25 % pod východiskovú hodnotu pri viac ako jednom meraní, má sa dávkovanie Equoralu znížiť o 25 % až 50 % Ak pokles eGFR oproti východiskovej hodnote prekročí 35 %, treba zvážiť ďalšie zníženie dávky Equoralu. Tieto odporúčania platia aj v prípade, že sú hodnoty laboratórnych parametrov pacienta stále v normálnom rozmedzí. Ak zníženie dávky nepostačuje na zlepšenie eGFR do jedného mesiaca, liečba Equoralom sa musí ukončiť (pozri časť

• 4.4).

Vyžaduje sa pravidelná kontrola krvného tlaku.

Pred začiatkom liečby je potrebné stanoviť bilirubín a parametre na vyhodnotenie funkcie pečene a odporúča sa dôkladné sledovanie počas liečby. Stanovenie sérových lipidov, draslíka, horčíka a kyseliny močovej sa odporúča pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby.

Občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi môže mať význam pri netransplantačných indikáciách, napr. ak sa podáva Equoral spolu s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek).

Normálna je perorálna cesta podania. Ak sa použije infúzny koncentrát, má sa starostlivo zvážiť podanie primeranej intravenóznej dávky, ktorá zodpovedá perorálnej dávke. Odporúča sa konzultovať lekára, ktorý má skúsenosti s použitím cyklosporínu.

Okrem pacientov s endogénnou uveitídou ohrozujúcou zrak a detí s nefrotickým syndrómom, celková denná dávka nikdy nesmie prekročiť 5 mg/kg.

Na udržiavaciu liečbu sa má najnižšia účinná a dobre tolerovaná dávka stanoviť individuálne.

Liečbu Equoralom je potrebné ukončiť u pacientov, u ktorých sa v danom čase (podrobné informácie pozri nižšie) nepodarí dosiahnuť adekvátnu odpoveď alebo účinná dávka nezodpovedá zavedeným bezpečnostným postupom.

Endogénna uveitída

Na dosiahnutie remisie sa odporúča začať dávkou 5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na dve dávky, kým sa dosiahne remisia aktívneho uveálneho zápalu a zlepšenie zrakovej ostrosti.

V refraktérnych prípadoch možno na obmedzený čas zvýšiť dávku na 7 mg/kg/deň.

Na dosiahnutie počiatočnej remisie alebo na potlačenie zápalov očí možno pridať systémovú liečbu kortikosteroidmi v denných dávkach 0,2 až 0,6 mg/kg prednizónu, alebo ekvivalent tejto dávky, ak situáciu nemožno dostatočne zvládnuť samotným Equoralom. Dávku kortikosteroidov možno po 3 mesiacoch znížiť na najnižšiu účinnú dávku.

Na udržiavaciu liečbu sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu. Počas fáz remisie nemá prekročiť 5 mg/kg/deň.

Infekcie ako príčina uveitídy sa majú vylúčiť predtým, ako sa môžu použiť imunosupresíva.

Nefrotický syndróm

Na dosiahnutie remisie sa odporúčaná denná dávka podáva rozdelená na 2 perorálne dávky.

Ak je funkcia obličiek (okrem proteinúrie) normálna, odporúčaná denná dávka je nasledujúca:

• – dospelý: 5 mg/kg

• – deti: 6 mg/kg.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nesmie začiatočná dávka prekročiť 2,5 mg/kg/deň.

Kombinácia Equoralu s nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov sa odporúča, ak účinok samotného Equoralu nie je uspokojivý, zvlášť u pacientov rezistentných voči steroidom.

Čas na zlepšenie je v závislosti od typu glomerulopatie od 3 do 6 mesiacov. Ak sa nepozoruje zlepšenie po tomto období, liečba Equoralom sa má ukončiť.

Dávky sa majú individuálne upraviť podľa účinnosti (proteinúrie) a bezpečnosti, nemajú však prekročiť 5 mg/kg/deň u dospelých a 6 mg/kg/deň u detí.

Na udržiavaciu liečbu sa má dávka pomaly znižovať na najnižšiu účinnú hladinu.

Reumatoidná artritída

Počas prvých 6 týždňov liečby je odporúčaná dávka 3 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak je účinok nedostatočný, možno dennú dávku potom postupne zvyšovať podľa znášanlivosti, nemá však prekročiť 5 mg/kg. Na dosiahnutie plnej účinnosti môže byť potrebných až 12 týždňov liečby Equoralom.

Na udržiavaciu liečbu sa dávka musí titrovať individuálne podľa znášanlivosti na najnižšiu účinnú hladinu.

Equoral možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) (pozri časť 4.4). Equoral možno tiež kombinovať s nízkymi dávkami metotrexátu podávanými týždenne pacientom, u ktorých samotný metotrexát nevyvoláva dostatočnú odpoveď, na začiatku podávaním 2,5 mg/kg Equoralu denne rozdelených na 2 dávky, s možnosťou zvýšenia dávky podľa znášanlivosti.

Psoriáza

Liečbu Equoralom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou psoriázy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Na navodenie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň, ktorá sa podáva perorálne rozdelená na 2 dávky. Ak po 1 mesiaci nedôjde k zlepšeniu, môže sa denná dávka postupne zvyšovať, ale nemá prekročiť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno dosiahnuť dostatočné zlepšenie stavu psoriatických lézií počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg/deň, alebo u ktorých účinná dávka nie je v súlade so zavedenými bezpečnostnými postupmi (pozri časť 4.4).

Začiatočné dávky 5 mg/kg/deň sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno Equoral vysadiť a následný relaps zvládnuť opätovným podaním Equoralu v dávke, ktorá bola predtým účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

Na udržiavaciu liečbu sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu účinnú hladinu a nemajú prekročiť 5 mg/kg/deň.

Atopická dermatitída

Liečbu Equoralom majú začať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou atopickej dermatitídy. Vzhľadom na variabilitu tejto choroby sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Odporúčané dávky sú v rozmedzí 2,5 až 5 mg/kg/deň a podávajú sa perorálne, rozdelené na 2 dávky. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg/deň nevyvolá uspokojivú odpoveď v priebehu 2 týždňov, dennú dávku možno rýchlo zvýšiť až na maximum 5 mg/kg. Vo veľmi závažných prípadoch je rýchle a primerané zvládnutie choroby pravdepodobnejšie pri začiatočnej dávke 5 mg/kg/deň. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku postupne znižovať a ak je to možné, má sa Equoral vysadiť. Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom Equoralom.

Hoci liečebný cyklus trvajúci 8 týždňov môže postačovať na vymiznutie ochorenia, preukázalo sa, že liečba trvajúca až 1 rok bola účinná a dobre tolerovaná, za predpokladu, že sa dodržujú postupy monitorovania.

Zmena z pôvodnej formy cyklosporínu na Equoral

Dostupné údaje naznačujú, že po zmene 1:1 z pôvodnej formy cyklosporínu na Equoral sú minimálne koncentrácie cyklosporínu v plnej krvi porovnateľné. U mnohých pacientov sa však môžu objaviť vyššie maximálne koncentrácie (Cmax ) a zvýšená expozícia liečivu (AUC). U malého percentuálneho podielu pacientov sú tieto zmeny výraznejšie a môžu byť klinicky významné. Okrem toho je absorpcia cyklosporínu z Equoralu menej variabilná a korelácia medzi minimálnymi koncentráciami a expozíciou cyklosporínu (ako AUC) je silnejšia ako u pôvodnej formy cyklosporínu.

Keďže zmena z pôvodnej formy cyklosporínu na Equoral môže viesť ku zvýšenej expozícii cyklosporínu, musia sa dodržiavať nasledujúce pravidlá:

U pacientov po transplantácii sa má začať s rovnakou dennou dávkou Equoralu, aká sa predtým používala pri pôvodnej forme cyklosporínu. Minimálna koncentrácia cyklosporínu v plnej krvi sa má na začiatku monitorovať počas 4 až 7 dní po zmene na Equoral. Počas prvých 2 mesiacov po zmene sa musia naviac monitorovať ukazovatele bezpečnosti, ako je funkcia obličiek a krvný tlak. Ak sú minimálne koncentrácie cyklosporínu v krvi mimo terapeutického rozmedzia a/alebo sa zhoršujú ukazovatele klinickej bezpečnosti, dávka sa musí primerane upraviť.

U pacientov s netransplan­tačnými indikáciami sa má začať s rovnakou dennou dávkou Equoralu, aká sa predtým používala pri pôvodnej forme cyklosporínu. Funkcia obličiek a krvný tlak sa majú monitorovať 2, 4 a 8 týždňov po zmene. Ak krvný tlak výrazne prekročí hodnotu pred zmenou alebo eGFR klesne o viac ako 25 % pod hodnotu stanovenú pred liečbou pôvodnou formou cyklosporínu pri viac ako jednom meraní, dávka sa má znížiť (pozri aj „Ďalšie opatrenia“ v časti 4.4). V prípade neočakávaných toxických účinkov alebo neúčinnosti cyklosporínu sa majú tiež monitorovať minimálne koncentrácie v krvi.

Zmena liekových foriem cyklosporínu na vnútorné použitie

Prechod z jednej formy cyklosporínu na vnútorné použitie na inú je potrebné vykonať pod dohľadom lekára, vrátane monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi pacientov po transplantácii.

Osobitné skupiny

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Všetky indikácie

Cyklosporín sa iba minimálne eliminuje obličkami a jeho farmakokinetika nie je výrazne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Vzhľadom na jeho možné nefrotoxické účinky (pozri časť 4.8) sa však odporúča starostlivo monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.4).

Netransplantačné indikácie

Okrem pacientov liečených pre nefrotický syndróm nemajú cyklosporín dostávať pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri odsek o ďalších bezpečnostných opatreniach pri netransplantačných indikáciách v časti 4.4). Začiatočná dávka u pacientov s nefrotickým syndrómom so zhoršenou funkciou obličiek nesmie prekročiť 2,5 mg/kg/deň.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať približne 2– až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. Na udržanie koncentrácií v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 5.2) môže byť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene potrebné znížiť dávku a odporúča sa monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi až do dosiahnutia stabilných koncentrácií.

Pediatrická populácia

Do klinických štúdií boli zaradené deti staršie ako 1 rok. V niekoľkých klinických skúšaniach pediatrickí pacienti potrebovali a tolerovali vyššie dávky cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti, ako boli dávky používané u dospelých.

Použitie Equoralu u detí s netransplan­tačnými indikáciami inými ako nefrotický syndróm nemožno odporučiť (pozri časť 4.4).

Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)

Skúsenosti s Equoralom u starších ľudí sú obmedzené.

V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bola väčšia pravdepodobnosť u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, že u nich vznikne systolická hypertenzia počas liečby a že sa im zvýši kreatinín v sére > 50 % nad východiskovú hodnotu po 3 až 4 mesiacoch liečby.

Pri určovaní dávky u staršieho pacienta sa má postupovať opatrne, zvyčajne sa má začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, sprievodné ochorenia alebo súbežnú liečbu a zvýšenú náchylnosť na infekcie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Kapsuly Equoral sa majú prehltnúť celé.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kombinácia s liekmi, ktoré obsahujú Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) (pozri časť

• 4.5).

Kombinácia s liekmi, napr. bosentanom, dabigatranete­xilátom a aliskirenom, ktoré sú substrátmi glykoproteínu P, efluxného transportéra mnohých liečiv, alebo bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a ktorých zvýšené koncentrácie v plazme sa spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekársky dohľad

Equoral majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou imunosupresívami a ktorí môžu zaistiť primerané následné sledovanie pacienta, vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych parametrov bezpečnosti. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú tento liek je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.

Lymfómy a iné malignity

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imunosupresie ako s použitím jednotlivých látok.

Liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych orgánov, niektoré s hlásenými úmrtiami.

Vzhľadom na možné riziko malignity kože je potrebné upozorniť pacientov liečených Equoralom, obzvlášť tých, ktorí sú liečení pre psoriázu alebo atopickú dermatitídu, že sa majú vyhýbať nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a nemajú súčasne dostať ožarovanie ultrafialovým žiarením B alebo fotochemotera­piu PUVA.

Infekcie

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi.

U pacientov liečených cyklosporínom sa pozorovali aktivácie latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k vírusovej nefropatii BK (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto ochorenia často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimo­vaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami. Zaznamenali sa závažné a/alebo fatálne následky. Účinné preventívne a terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu.

Nefrotoxicita

Ako častá a potenciálne závažná komplikácia liečby Equoralom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky a sú spočiatku reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u niektorých pacientov vzniknúť štruktúrne zmeny v obličkách (napr. intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Časté monitorovanie funkcie obličiek sa preto vyžaduje podľa národných smerníc pre danú indikáciu (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Equoral môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Vyskytli sa vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s možnými hepatotoxickými účinkami. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Vyžaduje sa dôsledné monitorovanie parametrov, ktorými sa hodnotí funkcia pečene, a pri abnormálnych hodnotách môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať mimoriadna pozornosť.

Monitorovanie koncentrácií cyklosporínu (pozri časť 4.2)

Keď sa u pacientov po transplantácii používa Equoral, rutinné monitorovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi je dôležitým bezpečnostným opatrením. Pri monitorovaní koncentrácií cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť použitiu špecifickej monoklonálnej protilátky (stanovenie pôvodného liečiva); môže sa použiť aj metóda vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa tiež stanovuje pôvodná látka. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota).

Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa má použiť buď špecifická monoklonálna protilátka, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifickej aj nešpecifickej monoklonálnej protilátky, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu.

U pacientov, ktorí nie sú po transplantácii, sa odporúča občasné sledovanie koncentrácií cyklosporínu v krvi, napr. keď sa Equoral podáva súbežne s inými látkami, ktoré môžu ovplyvňovať farmakokinetiku cyklosporínu, alebo v prípade nezvyčajnej klinickej odpovede (napr. nedostatočná účinnosť alebo zvýšená lieková intolerancia, ako je dysfunkcia obličiek).

Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.

Hypertenzia

Počas liečby Equoralom sa vyžaduje pravidelné kontrolovanie krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba. Treba uprednostniť antihypertenzívum, ktoré neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu, napr. isradipín (pozri časť 4.5).

Zvýšenie krvných lipidov

Odporúča sa stanoviť koncentrácie lipidov v krvi pred začatím liečby a po prvom mesiaci liečby, kedže bolo hlásené reverzibilné mierne zvýšenie koncentrácie lipidov v krvi vyvolané cyklosporínom. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, majú sa obmedziť tuky v strave a ak je to potrebné, zvážiť zníženie dávky.

Hyperkaliémia

Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi draslík, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonistami receptorov angiotenzínu II) alebo liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov so stravou bohatou na draslík. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať koncentrácie draslíka.

Hypomagneziémia

Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže viesť k symptomatickej hypomagneziémii, obzvlášť v období okolo transplantácie. Z tohto dôvodu sa odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére v období okolo transplantácie, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky/prejavy. Ak sa to považuje za potrebné, majú sa podať výživové doplnky horčíka.

Hyperurikémia

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou.

Živé oslabené vakcíny

Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5).

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cyklosporínu s liekmi, ktoré podstatne zvyšujú alebo znižujú plazmatické koncentrácie cyklosporínu prostredníctvom inhibície alebo indukcie CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P (pozri časť 4.5).

Ak sa začína používať cyklosporín spolu s liečivami, ktoré zvyšujú koncentrácie cyklosporínu, alebo s liečivami, ktoré vykazujú nefrotoxickú súčinnosť, má sa monitorovať nefrotoxicita (pozri časť 4.5).

Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liečiv, a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP) a môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne užívaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra. Pri súbežnom podávaní cyklosporínu s takými liekmi je potrebná opatrnosť alebo je potrebné sa ich súbežnému podávaniu vyhnúť (pozri časť 4.5). Cyklosporín zvyšuje expozíciu inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (statíny). Pri súbežnom podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a súbežnému používaniu s niektorými statínmi je potrebné sa vyhnúť v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek, vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze (pozri časť

• 4.5).

Po súbežnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa hodnota AUC lerkanidipínu zvýšila na trojnásobok a AUC cyklosporínu sa zvýšila o 21 %. Preto je potrebné vyhnúť sa simultánnej kombinácii cyklosporínu a lerkanidipínu. Podanie cyklosporínu 3 hodiny po lerkanidipíne nevyvolalo zmenu AUC lerkanidipínu, ale AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 27 %. Táto kombinácia sa má preto podávať opatrne, s odstupom najmenej 3 hodín.

Špeciálne pomocné látky: hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol

Kapsule Equoralu obsahujú hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolávať žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

Špeciálne pomocné látky: etanol

Kapsule Equoralu obsahujú 18,8 % obj etanolu. Dávka 500 mg Equoralu kapsúl obsahuje 798 mg etanolu, čo zodpovedá približne 20 ml piva (5 %) alebo 8,3 ml vína (12 %). Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých od alkoholu a má sa vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou, alebo ak je liek podávaný dieťaťu.

Špeciálne pomocné látky: sorbitol

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek vzhľadom na prítomnosť sorbitolu.

Ďalšie opatrenia pri netransplantačných indikáciách

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poškodenia funkcie obličiek), nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanými infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity nemajú dostať cyklosporín.

Pred začiatkom liečby sa má spoľahlivo stanoviť východiskový stav funkcie obličiek aspoň dvomi meraniami eGFR. Funkcia obličiek sa musí vyšetrovať často počas liečby, aby sa mohlo upravovať dávkovanie (pozri časť 4.2).

Ďalšie opatrenia pri endogénnej uveitíde

Pacientom s neurologickým Behcetovým syndrómom sa má Equoral podávať opatrne.

Neurologický stav týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať.

S použitím Equoralu u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené skúsenosti.

Ďalšie opatrenia pri nefrotickom syndróme

Pacienti s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek majú začať liečbu dávkami 2,5 mg/kg/deň a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú Equoralom vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace s Equoralom bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s nefropatiou s minimálnymi zmenami závislou od steroidov, u ktorých liečba Equoralom trvá dlhšie ako 1 rok, sa má zvážiť biopsia obličky.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).

Ďalšie opatrenia pri reumatoidnej artritíde

Po 6 mesiacoch liečby je potrebné vyšetriť funkciu obličiek každých 4 až 8 týždňov v závislosti od stabilizácie ochorenia, ďalšej súbežnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Equoralu, alebo sa začína súbežná liečba NSAID alebo sa zvyšuje jeho dávka.

Prerušenie liečby Equoralom môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami, je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoprolifera­tívnych porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa Equoral používa v kombinácii s metotrexátom pre ich synergické nefrotoxické pôsobenie.

Ďalšie opatrenia pri psoriáze

Prerušenie liečby Equoralom sa odporúča v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

S použitím Equoralu u detí so psoriázou sú len obmedzené skúsenosti.

U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kožných). Pri kožných léziách, ktoré sú pre psoriázu netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, sa má pred začatím liečby cyklosporínom vykonať biopsia. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Equoralom len po náležitej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy.

U niekoľkých pacientov so psoriázou liečených Equoralom sa vyskytli lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali priaznivo na okamžité prerušenie liečby.

Pacienti liečení Equoralom sa nemajú súbežne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemotera­piou PUVA.

Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde

Prerušenie liečby Equoralom sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby.

S použitím Equoralu u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené skúsenosti.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia.

Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má pravidelne sledovať.

Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu ochorenia, sa má ako bezpečnostné opatrenie vykonať biopsia, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu.

Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vyhojiť pred začatím liečby Equoralom, nie sú však nevyhnutne dôvodom na ukončnie liečby, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.

Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby Equoralom, majú sa však liečiť vhodnými antibakteriálnymi liekmi. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom je známe, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri časť 4.5) Ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu.

Pacienti liečení Equoralom sa nemajú súbežne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemotera­piou PUVA.

Použitie pri netransplantačných indikáciách u pediatrickej populácie

Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s Equoralom s výnimkou liečby nefrotického syndrómu. Jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov na netransplantačné indikácie iné ako nefrotický syndróm nie je možné odporučiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže viesť ku zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien v porovnaní s cyklosporínom, keď sa podáva samotný.

Zistilo sa, že súbežné používanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, ktorého možným následkom je reverzibilná porucha funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodob­nejšie vyvolané znížením intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa spolu s cyklosporínom podávajú NSAID s nízkym efektom prvého prechodu (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súbežné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom používaní liekov šetriacich draslík (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak riziko hypoglykémie.

Súbežné podanie bosentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom niekoľkonásobne zvýšilo expozíciu bosentanu a expozícia cyklosporínu klesla o 35 %. Súbežné podávanie cyklosporínu a bosentanu sa neodporúča (pozri vyššie odsek „Lieky, ktoré znižujú koncentrácie cyklosporínu“ a časť 4.3).

Podanie viacerých dávok ambrisentanu a cyklosporínu zdravým dobrovoľníkom malo za následok približne dvojnásobné zvýšenie koncentrácie ambrisentanu, zatiaľ čo koncentrácia cyklosporínu sa zvýšila minimálne (približne o 10 %).

Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súbežne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu.

Počas liečby cyklosporínom môže byť očkovanie menej efektívne a použitiu živých oslabených vakcín je potrebné sa vyhnúť.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6    Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov.

Skúsenosti s Equoralom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je riziko predčasného pôrodu (< 37 týždňov).

Je dostupný obmedzený počet pozorovaní detí až do veku približne 7 rokov, ktoré boli intrauterinne vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a tlak krvi u týchto detí boli normálne. Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, preto sa Equoral nemá použiť v gravidite, ak možný prínos liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod. U gravidných žien je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Equorale (pozri časť 4.4).

Laktácia

Cyklosporín prechádza do materského mlieka. U žien, ktoré dojčia je potrebné zvážiť aj obsah alkoholu v Equorale (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možné závažné nežiaduce účinky u dojčených detí, ktoré môže vyvolať Equoral, matky liečené Equoralom preto nemajú dojčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť liečbu týmto liekom, sa má urobiť po zvážení prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Údaje o pôsobení Equoralu na fertilitu ľudí sú obmedzené (pozri časť 5.3).

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú údaje o účinkoch Equoralu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Hlavné nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách počas liečby cyklosporínom zahŕňajú poruchu funkcie obličiek, tremor, hirzutizmus, hypertenziu, hnačku, anorexiu, nauzeu a vracanie.

Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate rovnaké; sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených kvôli iným indikáciám.

Po intravenóznom podaní sa pozorovali anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Infekcie a nákazy

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť 4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC. Zaznamenali sa závažné a/alebo fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku lymfómov alebo lymfoproliferačných porúch a iných malignít, najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby (pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií z klinických skúšaní

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej orgánovej triedy sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie sú uvedené ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho usporiadanie podľa kategórií frekvencie pre každý nežiaduci účinok vychádza z konvencie (CIOMS III): veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: leukopénia

Menej časté: anémia, trombocytopénia

Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolytický uremický syndróm Neznáme*: trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: hyperlipidémia

Časté: hyperglykémia, hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia, anorexia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: tremor, bolesť hlavy

Časté: kŕče, parestézia

Menej časté: encefalopatia vrátane syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (PRES), prejavy a príznaky ako sú kŕče, zmätenosť, dezorientácia, znížená reaktivita, agitovanosť, nespavosť, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza, cerebelárna ataxia

Zriedkavé: motorická polyneuropatia

Veľmi zriedkavé: edém optického disku, vrátane edému papily, s možným poškodením zraku sekundárne pri benígnej intrakraniálnej hypertenzii

Neznáme*: migréna

Poruchy ciev

Veľmi časté: hypertenzia

Časté: návaly horúčavy

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: nauzea, vracanie, nepríjemné pocity/bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien, peptický vred Zriedkavé: pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: abnormálna funkcia pečene (pozri časť 4.4)

Neznáme*: hepatotoxicita a poškodenie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene niekedy s fatálnym následkom (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: hirzutizmus

Časté: akné, hypertrichóza

Menej časté: alergické vyrážky

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalové kŕče, myalgia

Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté: dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Zriedkavé: poruchy menštruačného cyklu, gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: pyrexia, únava

Menej časté: edém, zvýšenie telesnej hmotnosti

* Nežiaduce udalosti hlásené z postmarketin­gových sledovaní, kde frekvencia nežiaducich reakcií na liek (ADR) nie je známa pre chýbajúce informácie.

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov so závažnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.4).

Akútna a chronická nefrotoxicita

U pacientov liečených inhibítorom kalcineurínu (CNI) vrátane cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko vzniku akútnej alebo chronickej nefrotoxicity. V klinických skúšaniach a postmarketingových sledovaniach sa vyskytli hlásenia súvisiace s používaním cyklosporínu. V prípadoch akútnej nefrotoxicity udávali poruchy homeostázy minerálov, ako sú hyperkaliémia, hypomagneziémia a hyperurikémia. Prípady s chronickými morfologickými zmenami zahŕňali arteriolárnu hyalinózu, tubulárnu atrofiu a intersticiálnu fibrózu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

V klinických štúdiách so štandardným dávkovaním cyklosporínu boli zaradené deti vo veku od 1 roku, u ktorých bol bezpečnostný profil porovnateľný s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

LD50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanov a > 1 000 mg/kg u králikov. LD50 pri intravenóznom podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.

Symptómy

Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť, bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínom u predčasne narodených detí.

Liečba

Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a následne sa má podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu

ATC kód: L04AD01

Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, artritídu z podania Freundovho adjuvans, chorobu štepu-proti- hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD), a tiež tvorbu protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu 2 (T-cell growth factor, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G0 alebo G1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek, vyvolané antigénom.

Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík netlmí hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov.

U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD. Po transplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil u pacientov s pozitivitou aj negativitou na vírus hepatitídy C (HCV). Prospešné účinky liečby cyklosporínom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu.

Pediatrická populácia

Preukázalo sa, že cyklosporín je účinný pri nefrotickom syndróme závislom od steroidov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní cyklosporínu sa maximálne koncentrácie cyklosporínu v krvi dosiahli do 1 –2 hodín. Absolútna perorálna biologická dostupnosť cyklosporínu po podaní cyklosporínu je 20 až 50 %. Pokles AUC o približne 13 % a Cmax o 33 % sa pozoroval, keď sa cyklosporín podal s jedlom s vysokým obsahom tuku. Súvislosť medzi podanou dávkou a expozíciou (AUC) cyklosporínu je lineárna v rozmedzí terapeutických dávok. Intersubjektívna a intrasubjektívna variabilita AUC a Cmax je približne 10 – 20 %. Roztok cyklosporínu a mäkké želatínové kapsuly sú bioekvivalentné.

Podanie Equoralu má za následok o 59 % vyššiu Cmax a približne 29 % vyššiu biologickú dostupnosť ako podanie cyklosporínu v pôvodnej forme. Dostupné údaje naznačujú, že po zmene z pôvodného cyklosporínu mäkkých želatínových kapsúl na Equroal mäkké želatínové kapsuly v pomere 1:1 sú minimálne koncentrácie v krvi porovnateľné a zostávajú v požadovanom terapeutickom rozmedzí. Podanie Equoralu zlepšuje linearitu expozície cyklosporínu (AUCB) v závislosti od dávky. Dôsledkom je konzistentnejší profil absorpcie s menším vplyvom súčasného príjmu jedla alebo denného rytmu ako pri cyklosporíne v pôvodnej forme.

Distribúcia

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu, s priemerným zdanlivým distribučným objemom 3,5 l/kg. V krvi je 33 až 47 % cyklosporínu prítomného v plazme, 4 až 9 % v lymfocytoch, 5 až 12 % v granulocytoch a 41 až 58 % v erytrocytoch. Približne 90 % cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou lipoproteíny.

Biotransformácia

Cyklosporín sa vo veľkej miere metabolizuje na približne 15 metabolitov. Metabolizmus prebieha najmä v pečeni pôsobením cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavné metabolické dráhy sú mono- a dihydroxylácia a N-demetylácia v rôznych častiach molekuly. Všetky doposiaľ identifikované metabolity obsahujú intaktnú peptidickú štruktúru pôvodnej zlúčeniny, niektoré vykazujú slabú imunosupresívnu aktivitu (až do jednej desatiny nezmeneného liečiva).

Eliminácia

Eliminuje sa predovšetkým žlčou, len 6 % perorálnej dávky sa vylučuje močom, iba 0,1 % sa vylučuje močom ako nezmenené liečivo.

Údaje o terminálnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Terminálny polčas je v rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov s ťažkou chorobou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4). Eliminačný polčas u pacientov po transplantácii obličky bol približne 11 hodín, v rozmedzí medzi 4 a 25 hodinami.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

V štúdii u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek predstavoval systémový klírens približne dve tretiny priemerného systémového klírensu pacientov s normálne fungujúcimi obličkami. Menej ako 1 % podanej dávky sa odstráni dialýzou.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene možno pozorovať 2– až 3-násobné zvýšenie expozície cyklosporínu. V štúdii s pacientmi s ťažkou chorobou pečene, s cirhózou potvrdenou biopsiou, bol terminálny polčas 20,4 hodín (v rozmedzí medzi 10,8 a 48,0 hodinami) v porovnaní so 7,4 až 11,0 hodinami u zdravých osôb.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov, ktorým sa podával cyklosporín sú veľmi obmedzené. U 15 pacientov po transplantácii obličky vo veku 3 – 16 rokov bol klírens cyklosporínu z plnej krvi po intravenóznom podaní cyklosporínu 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (stanovenie: Cyclo-trac specific RIA). V štúdii so 7 pacientmi po transplantácii obličky vo veku 2 – 16 rokov bol klírens cyklosporínu v rozmedzí 9,8 – 15,5 ml/min/kg. U 9 pacientov po transplantácii pečene vo veku 0,6 – 5,6 rokov bol klírens 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (stanovenie: HPLC).

• V porovnaní s dospelými po transplantácii sú rozdiely biologickej dostupnosti medzi perorálními formami cyklosporínu u detí a dospievajúcich porovnateľné s rozdielmi, ktoré sa pozorujú u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17 mg/kg/deň a králiky do 30 mg/kg/deň perorálne). Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg/deň a králiky pri 100 mg/kg/deň perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiacim spomalením vývoja kostry.

• V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň subkutánne) preukázal znížený počet nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov. Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke 12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej intravenóznej dávky u ľudí), mali plody so zvýšenou incidenciou defektov komorovej priehradky. Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť pre ľudí nie je známa.

• V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov sa nepreukázala žiadna porucha fertility.

Genotoxicita cyklosporínu sa testovala v rade testov in vitro a in vivo bez preukázania klinicky významného mutagénneho potenciálu.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg/deň dokázal štatisticky významný trend ku vzniku lymfocytových lymfómov u samíc a výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg/deň, bol výskyt adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne vyšší ako kontrolná hodnota. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Bezvodý etanol

Polyglycerol (3) monooelát (E 475)

Polyglycerol (10) monooleát

Hydroxystearo­ylmakrogol-glycerol

Alfa-tokoferol

Obal kapsuly

Želatína

Glycerol 85 %

Nekryštalizujúci sorbitol 70 %

Žltý oxid železitý (E172) /Equoral 25 mg, Equoral 50 mg/

Hnedý oxid železitý (E172) /Equoral 100 mg/

Oxid titaničitý (E171)

Glycín

6.2 Inkompatibility

Pri teplote nad 40 °C môže dôjsť k mäknutiu alebo k deformácii kapsúl.

Relatívna vlhkosť nad 75 % môže spôsobiť mäknutie a deformáciu kapsúl alebo môže viesť k ďalším negatívnym účinkom, najmä na mikrobiálnu kontamináciu želatíny.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obojstranné hliníkové balenia blistra pozostávajúce z hliníkovej fólie na spodnej strane a hliníkovej fólie na hornej strane.

Veľkosť balenia: 50 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika.

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Equoral 25 mg: 59/0059/03-S

Equoral 50 mg: 59/0060/03-S

Equoral 100 mg: 59/0061/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 07. mája 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. júna 2008