Erlotinib Sandoz 100 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Erlotinib Sandoz 25 mg

Erlotinib Sandoz 100 mg

Erlotinib Sandoz 150 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Erlotinib Sandoz 25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg erlotinibu (vo forme erlotiníbiumchlo­ridu).

Erlotinib Sandoz 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg erlotinibu (vo forme erlotiníbiumchlo­ridu).

Erlotinib Sandoz 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg erlotinibu (vo forme erlotiníbiumchlo­ridu).

Pomocná látka so známym účinkom

Erlotinib Sandoz 25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 23,98 mg monohydrátu laktózy.

Erlotinib Sandoz 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 95,93 mg monohydrátu laktózy.

Erlotinib Sandoz 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 143,90 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Erlotinib Sandoz 25 mg filmom obalené tablety

Biela až bledožltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrytým „25“ na jednej strane.

Priemer tablety je 6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 100 mg filmom obalené tablety

Biela až bledožltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrytým „100“ na jednej strane.

Priemer 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 150 mg filmom obalené tablety

Biela až bledožltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrytým „150“ na jednej strane.

Priemer 10,5 mm ± 5 %.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC):

Erlotinib Sandoz je indikovaný na liečbu v prvej línii pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami receptora pre epidermálny rastový faktor (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).

Erlotinib Sandoz je tiež indikovaný na prechod na udržiavaciu liečbu u pacientov s lokálne

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2017/04468-REG, 2017/04469-REG, 2017/04470-REG pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR a stabilizáciu ochorenia po prvolíniovej chemoterapii.

Erlotinib Sandoz je indikovaný aj na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapie.

Pri predpisovaní Erlotinibu Sandoz sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním.

U pacientov s karcinómami s imunohistoche­mickou (IHC) negativitou na receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) sa nepreukázal žiadny prínos z hľadiska prežívania ani iné klinicky významné účinky liečby (pozri časť 5.1).

Karcinóm pankreasu:

Erlotinib Sandoz v kombinácii s gemcitabínom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu.

Pri predpisovaní Erlotinibu Sandoz sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním (pozri časti 4.2 a 5.1).

U pacientov s lokálne pokročilým ochorením sa nepreukázali žiadne výhody vzhľadom na prežívanie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Erlotinibom Sandoz má prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc:

U pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorým predtým nikdy nebola podávaná chemoterapia, sa má vykonať vyšetrenie EGFR mutácie pred začiatkom liečby Erlotinibom Sandoz.

Odporúčaná denná dávka Erlotinibu Sandoz je 150 mg, ktorá sa užíva najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle.

Pacienti s karcinómom pankreasu:

Odporúčaná denná dávka Erlotinibu Sandoz je 100 mg, ktorá sa užíva najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle v kombinácii s gemcitabínom (pozri indikáciu karcinómu pankreasu v súhrne charakteristických vlastností gemcitabínu). U pacientov, u ktorých sa nevyvinie vyrážka v priebehu prvých 4–8 týždňov liečby, sa má ďalšia liečba Erlotinibom Sandoz prehodnotiť (pozri časť 5.1).

Ak je nevyhnutné upraviť dávkovanie, dávka sa má znižovať po 50 mg (pozri časť 4.4). Erlotinib Sandoz je dostupný v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.

Súbežné užívanie substrátov a modulátorov CYP3A4 môže vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.5).

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Erlotinib sa eliminuje pečeňovým metabolizmom a biliárnou exkréciou. Hoci expozícia erlotinibu bola u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7–9) podobná ako u pacientov s primeranou funkciou pečene, je pri podávaní Erlotinibu Sandoz pacientom s poruchou funkcie pečene potrebná zvýšená opatrnosť. Pri výskyte závažných nežiaducich reakcií sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Erlotinibom Sandoz. Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov so závažnou dysfunkciou pečene (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN)). Erlotinib Sandoz sa neodporúča používať u pacientov so závažnou dysfunkciou pečene (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek (sérová koncentrácia kreatinínu >1,5-násobok hornej hranice normálneho

2

rozmedzia). Z farmakokine­tických údajov vyplýva, že u pacientov s mierne alebo stredne závažnou poruchou funkciou obličiek nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2). Použitie Erlotinibu Sandoz u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu u pacientov vo veku do 18 rokov sa nestanovila. Pediatrickým pacientom sa neodporúča podávať Erlotinib Sandoz.

Fajčiari: Dokázalo sa, že fajčenie cigariet znižuje expozíciu erlotinibu o 50–60 %. Maximálna tolerovaná dávka Erlotinibu Sandoz u pacientov s NSCLC, ktorí v súčasnej dobe fajčia cigarety bola 300 mg. Účinnosť a dlhodobá bezpečnosť dávky vyššej ako je odporúčaná úvodná dávka sa nestanovili u pacientov, ktorí pokračovali vo fajčení cigariet (pozri časti 4.5 a 5.2). Súčasným fajčiarom sa má preto odporučiť, aby prestali fajčiť, pretože plazmatické koncentrácie erlotinibu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na erlotinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hodnotenie stavu mutácie EGFR

Pri hodnotení stavu mutácie EGFR je dôležité vybrať dobre validovanú a jednoznačnú metodológiu, aby nedošlo k falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym zisteniam.

Fajčiari

Súčasným fajčiarom sa má odporúčať, aby prestali fajčiť, pretože plazmatické koncentrácie erlotinibu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. Rozsah zníženia je pravdepodobne klinicky významný (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov, ktorí dostávali erlotinib na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), karcinómu pankreasu alebo iných pokročilých solídnych karcinómov boli hlásené prípady podobné intersticiálnu chorobu pľúc (ILD) vrátane smrteľných prípadov. V pivotnej štúdii BR.21 zameranej na NSCLC bol výskyt prípadov ILD (0,8 %) rovnaký v skupine, ktorá dostávala placebo, ako v skupine, ktorá dostávala erlotinib. V meta-analýze randomizovaných klinických štúdií zameraných na NSCLC (s výnimkou štúdií fázy I a jednoramenných štúdií fázy II, kvôli chýbajúcim kontrolným skupinám) bol výskyt udalostí podobných IDL 0,9 % v skupine s erlotinibom oproti 0,4 % v kontrolnej skupine.V štúdii karcinómu pankreasu, v ktorej sa erlotinib podával v kombinácii s gemcitabínom bola incidencia prípadov podobných ILD 2,5 % v skupine liečenej s erlotinibom a gemcitabínom oproti 0,4 % v skupine s placebom a gemcitabínom. Celkový výskyt u pacientov liečených erlotinibom vo všetkých štúdiách (vrátane nekontrolovaných štúdií a štúdií so súčasným podávaním chemoterapie) je približne 0,6 % v porovnaní s 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Hlásené diagnózy u pacientov, u ktorých bolo podozrenie na prípady podobné ILD, zahŕňali pneumonitídu, radiačnú pneumonitídu, hypersenzitívnu pneumonitídu, intersticiálnu pneumóniu, intersticiálnu chorobu pľúc, obliteračnú bronchiolitídu, pľúcnu fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), alveolitídu a pľúcne infiltráty. Symptómy sa objavili o niekoľko dní až niekoľko mesiacov po začatí liečby erlotinibom. Časté boli faktory sťažujúce posúdenie alebo prispievajúce k vzniku uvedených udalostí ako napríklad súbežná alebo predchádzajúca chemoterapia, predchádzajúca rádioterapia, už existujúce ochorenie parenchýmu pľúc, metastické ochorenie pľúc alebo pľúcne infekcie. Vyšší výskyt ILD (približne 5 % s úmrtnosťou 1,5 %) bol pozorovaný u pacientov v štúdiách uskutočnených v Japonsku.

U pacientov, u ktorých sa objavili akútne nové symptómy a/alebo progresívne nevysvetliteľné pľúc­ne

3

symptómy, napríklad dyspnoe, kašeľ a horúčka, sa má liečba Erlotinibom Sandoz prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy.

Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Ak je diagnostikovaná ILD, liečba Erlotinibom Sandoz sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba, ak je to potrebné (pozri časť 4.8).

Hnačka, dehydratácia, elektrolytová nerovnováha a zlyhanie obličiek

Približne u 50 % pacientov, ktorí dostávali erlotinib, sa vyskytla hnačka (vrátane veľmi zriedkavých prípadov s fatálnym následkom) a stredne závažná alebo závažná hnačka sa má liečiť napr. loperamidom. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávkovanie. V klinických štúdiách sa dávky znižovali postupne po 50 mg. Postupné znižovanie dávok po 25 mg sa neskúmalo.

• V prípade závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky, nevoľnosti, anorexie alebo vracania spojeného s dehydratáciou sa má liečba Erlotinibom Sandoz prerušiť a majú sa urobiť príslušné opatrenia na liečbu dehydratácie (pozri časť 4.8). Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie a renálneho zlyhania (vrátane fatálnych). Niektoré prípady boli následkom závažnej dehydratácie spôsobenej hnačkou, vracaním a/alebo anorexiou, kým v iných prípadoch bola priťažujúca súbežná chemoterapia.

• V závažných alebo pretrvávajúcich prípadoch hnačky alebo v prípadoch vedúcich k dehydratácii, zvlášť u pacientov s priťažujúcimi rizikovými faktormi (zvlášť súbežná chemoterapia a iné lieky, symptómy alebo ochorenia alebo iné predispozície, vrátane pokročilého veku) sa má liečba erlotinibom prerušiť a majú sa urobiť vhodné opatrenia na intenzívnu intravenóznu rehydratáciu pacientov. Okrem toho sa má u pacientov s rizikom dehydratácie monitorovať funkcia obličiek a hladiny elektrolytov v sére, vrátane draslíka.

Hepatitída, zlyhanie pečene

Počas užívania erlotinibu boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania pečene (vrátane fatálnych). Priťažujúce faktory boli už predtým existujúce ochorenie pečene alebo súbežné podávanie hepatotoxických liekov. Preto sa u takýchto pacientov má zvážiť pravidelné vykonávanie pečeňových testov. Pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má podávanie Erlotinibu Sandoz prerušiť (pozri časť 4.8). Erlotinib Sandoz sa neodporúča podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene.

Gastrointestinálna perforácia

Pacienti užívajúci erlotinib majú zvýšené riziko vzniku gastrointestinálnej perforácie, ktorá sa pozorovala len menej často (vrátane niekoľkých prípadov s fatálnym následkom). Pacienti, ktorí súbežne užívajú antiangiogénne liečivá, kortikosteroidy, NSAID a/alebo chemoterapiu na báze taxánov, alebo tí, ktorí mali v minulosti peptické vredy alebo divertikulózu, sú vystavení zvýšenému riziku. U pacientov, u ktorých vznikla gastrointestinálna perforácia, sa má podávanie Erlotinibu Sandoz natrvalo ukončiť (pozri časť 4.8).

Bulózne a exfoliatívne kožné ochorenia

Hlásené boli bulózne, pľuzgierové a exfoliatívne kožné ochorenia, vrátane veľmi zriedkavých prípadov pripomínajúcich Stevensov-Johnsonov syndróm/toxickú epidermálnu nekrolýzu, ktoré boli v niektorých prípadoch fatálne (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta objaví závažné bulózne, pľuzgierové alebo exfoliatívne ochorenie, liečba Erlotinibom Sandoz sa má prerušiť alebo ukončiť. Pacienti s bulóznymi a exfoliatívnymi kožnými ochoreniami sa majú vyšetriť na prítomnosť kožných infekcií a majú sa liečiť v súlade so štandardnými lokálnymi terapeutickými postupmi.

Poruchy oka

Pacientov s prejavmi a príznakmi pripomínajúcimi keratitídu, akými sú akútne alebo zhoršujúce sa: zápaly oka, slzenie, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť očí a/alebo začervenané oči, treba bezodkladne poslať k oftalmológovi. Ak sa diagnóza keratitídy s tvorbou vredov potvrdí, liečba Erlotinibom Sandoz sa má prerušiť alebo ukončiť. Ak je keratitída diagnostikovaná, majú sa starostlivo zvážiť prínosy a riziká pokračovania liečby. Erlotinib Sandoz sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou keratitídy, keratitídou s tvorbou vredov alebo závažného syndrómu suchého oka. Používanie kontaktných šošoviek je tiež rizikovým faktorom pre vznik keratitídy a tvorbu vredov. Počas užívania erlotinibu boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady perforácie alebo ulcerácie rohovky (pozri časť 4.8).

Interakcie s inými liekmi

Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu viesť k jeho zvýšenej toxicite. Súbežnej liečbe týmito druhmi liekov sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Iné formy interakcií

Erlotinib sa vyznačuje zníženou rozpustnosťou pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointesti­nálneho (GI) traktu, ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, antagonisty H2 a antacidá, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky Erlotinibu Sandoz pri súbežnom podávaní s takýmito liekmi pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Erlotinib Sandoz sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú používať tieto kombinácie (pozri časť 4.5). Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Erlotinibom Sandoz, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dennej dávky Erlotinibu Sandoz.

Tablety obsahujú laktózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Erlotinib a iné CYP substráty

Erlotinib je silný inhibítor CYP1A1, stredne silný inhibítor CYP3A4 a CYP2C8, ako aj silný inhibítor glukuronidácie pôsobením UGT1A1 in vitro.

Fyziologický význam silnej inhibície CYP1A1 vzhľadom na veľmi obmedzenú expresiu CYP1A1 v ľudských tkanivách nie je známy.

Ak sa podával erlotinib súbežne s ciprofloxacínom, stredne silným inhibítorom CYP1A2, zvýšila sa expozícia erlotinibu [AUC] o 39 %, hoci sa nezistila štatisticky signifikantná zmena Cmax. Podobne, expozícia aktívnemu metabolitu zvýšila AUC asi o 60 % a Cmax asi o 48 %. Klinický význam tohto zvýšenia nebol stanovený. Keď sa kombinuje erlotinib s ciprofloxacínom alebo so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. s fluvoxamínom) je potrebná opatrnosť. Dávka erlotinibu sa môže znížiť, ak sa pozorujú nežiaduce reakcie súvisiace s erlotinibom.

Predchádzajúce alebo súbežné podávanie erlotinibu neviedlo k zmenám klírensu prototypických substrátov CYP3A4 midazolamu a erytromycínu, ale zrejme viedlo k zníženiu perorálnej biologickej dostupnosti midazolamu až o 24 %. V inej klinickej štúdii sa preukázalo, že pri súbežnom podávaní erlotinib neovplyvňuje farmakokinetiku paklitaxelu, ktorý je substrátom CYP3A4/2C8. Významné interakcie na úrovni klírensu s inými CYP3A4 substrátmi sú preto nepravdepodobné.

Inhibícia glukuronidácie môže vyvolať interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT1A1 a sú metabolizované výhradne touto cestou. U pacientov s nízkou expresiou UGT1A1 alebo s geneticky podmienenými poruchami glukuronidácie (napr. Gilbertova choroba) môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie bilirubínu v sére a musia sa liečiť s opatrnosťou.

U ľudí sa erlotinib metabolizuje v pečeni pečeňovými cytochrómami, hlavne CYP3A4 a v menšej miere CYP1A2. K metabolickému klírensu erlotinibu teoreticky tiež prispieva mimopečeňový metabolizmus sprostredkovaný CYP3A4 v čreve, CYP1A1 v pľúcach a CYP1B1 v nádorovom tkanive. Potenciálne interakcie sa môžu vyskytnúť s liečivami, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami alebo sú ich inhibítormi alebo induktormi.

Silné inhibítory aktivity CYP3A4 znižujú metabolizáciu erlotinibu a zvyšujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s ketokonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne počas 5 dní), silným inhibítorom CYP3A4, viedlo k zvýšenej expozícii erlotinibu (86 % AUC

5

a 69 % Cmax). Preto je potrebná opatrnosť, keď sa kombinuje erlotinib so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. s azolovými antimykotikami (t.j. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), s inhibítormi proteáz, s erytromycínom alebo klaritromycínom. Ak je potrebné, má sa dávka erlotinibu znížiť, najmä ak sa pozoruje toxicita.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšujú metabolizáciu erlotinibu a významne znižujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s rifampicínom (600 mg perorálne jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom CYP3A4, viedlo k 69 % poklesu mediánu AUC erlotinibu. Pri súbežnom podaní rifampicínu a jednorazovej 450 mg dávky erlotinibu bola priemerná expozícia (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty dosiahnutej po jednorazovom podaní 150 mg erlotinibu bez súbežného podania rifampicínu. Erlotinib Sandoz sa preto nemá podávať súbežne s induktormi CYP3A4. U pacientov, ktorí potrebujú súbežnú liečbu Erlotinibom Sandoz a silným induktorom CYP3A4, ako je napríklad rifampicín, sa má zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg, za súčasného pozorného monitorovania bezpečnosti (vrátane sledovania renálnych a pečeňových funkcií a hladín elektrolytov v sére). Ak je dávka dobre tolerovaná viac ako 2 týždne, môže sa uvažovať o ďalšom zvýšení dávky na 450 mg pri pozornom monitorovaní bezpečnosti. Znížená expozícia sa môže vyskytnúť aj v prípade ďalších induktorov, napr. fenytoínu, karbamazepínu, barbiturátov alebo v prípade ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Keď sa tieto liečivá kombinujú s erlotinibom, treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Ak je možné, má sa zvážiť alternatívna liečba bez použitia silného induktora aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarínové antikoagulanciá

U pacientov užívajúcich erlotinib boli hlásené interakcie s kumarínovými antikoagulanciami, vrátane warfarínu vedúce k zvýšeniu hodnoty INR (medzinárodného normalizovaného pomeru) a krvácavým stavom, ktoré boli v niektorých prípadoch fatálne. U pacientov, ktorí užívajú kumarínové antikoagulanciá, sa majú pravidelne sledovať zmeny protrombínového času alebo INR.

Erlotinib a statíny

Kombinovaná liečba Erlotinibom Sandoz a statínom môže zvýšiť potenciál pre statínom indukovanú myopatiu, vrátane rabdomyolýzy, ktorá bola zriedkavo pozorovaná.

Erlotinib a fajčiari

Výsledky farmakokinetickej interakčnej štúdie ukazujú významné 2,8-násobné zníženie AUCinf, 1,5-násobné zníženie Cmax a 9-násobné zníženie plazmatickej koncentrácie po 24 hodinách od podania erlotinibu fajčiarom v porovnaní s nefajčiarmi (pozri časť 5.2). Preto sa má pacientom, ktorí stále fajčia, odporúčať, aby prestali fajčiť už pred začiatkom liečby Erlotinibom Sandoz, pretože inak môžu byť plazmatické koncentrácie erlotinibu znížené. Klinický účinok zníženej expozície sa oficiálne nestanovoval, ale je pravdepodobne klinicky významný.

Erlotinib a inhibítory P-glykoproteínu

Erlotinib je substrátom pre transportér aktívnych látok – P-glykoproteín. Súbežné podávanie inhibítorov P-glykoproteínu, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže viesť k pozmenenej distribúcii a/alebo pozmenenej eliminácii erlotinibu. Následky tejto interakcie napr. toxické pôsobenie na CNS neboli doteraz preukázané. V takýchto situáciách treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou.

Erlotinib a lieky, ktoré menia pH

Erlotinib sa vyznačuje zníženou rozpustnosťou pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointesti­nálneho (GI) traktu môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Súbežné podanie erlotinibu s omeprazolom, inhibítorom protónovej pumpy (IPP) znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 46 % a maximálnu koncentráciu [Cmax] o 61 %. Nezistila sa žiadna zmena v tmax alebo v polčase. Súbežné podanie erlotinibu s 300 mg ranitidínu, antagonistom H2-receptora, znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 33 % a maximálnu koncentráciu [Cmax] o 54 %. Zvyšovanie dávky Erlotinibu Sandoz pri súbežnom podávaní s takýmito liečivami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Ak sa však podávanie erlotinibu časovo rozvrhlo tak, že sa užíval 2 hodiny pred alebo 10 hodín po ranitidíne podávanom v dávke 150 mg dvakrát denne, znížila sa expozícia erlotinibu [AUC] iba o 15 % a maximálna koncentrácia [C

max ] iba o 17 %. Účinok antacíd na absorpciu erlotinibu sa neskúmal, ale absorpcia môže byť zhoršená a môže viesť k nižším

6

plazmatickým hladinám. Súhrnne, erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Erlotinibom Sandoz, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dennej dávky Erlotinibu Sandoz. Ak sa uvažuje o použití ranitidínu, má sa užívanie časovo prispôsobiť; t.j. Erlotinib Sandoz sa musí užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 10 hodín po podaní dávky ranitidínu.

Erlotinib a gemcitabín

V štúdii fázy Ib sa nezistili žiadne signifikantné účinky gemcitabínu na farmakokinetiku erlotinibu ani signifikantné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabínu.

Erlotinib a karboplatina/pa­klitaxel

Erlotinib zvyšuje koncentrácie platiny. V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu k zvýšeniu celkového AUC 0–48 platiny o 10,6 %. I keď je rozdiel štatisticky významný, takéto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné. V klinickej praxi sa však môžu vyskytovať ďalšie faktory, ktoré by mohli viesť k zvýšenej expozícii karboplatiny, ako je napríklad poškodenie obličiek. Významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu sa nepozorovali.

Erlotinib a kapecitabín

Kapecitabín môže zvýšiť koncentrácie erlotinibu. Ak sa erlotinib podával súbežne s kapecitabínom, došlo k štatisticky významnému zvýšeniu AUC erlotinibu a hraničnému zvýšeniu Cmax pri porovnaní s hodnotami zistenými v inej štúdii pri podávaní samotného erlotinibu. Neboli zaznamenané významné účinky erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabínu.

Erlotinib a inhibítory proteazómu

Vzhľadom na mechanizmus účinku, sa môže očakávať, že inhibítory proteazómu, vrátane bortezomibu, budú ovplyvňovať účinok inhibítorov EGFR, vrátane erlotinibu. Takéto ovplyvnenie je podporené obmedzeným množstvom klinických údajov a predklinickými štúdiami, ktoré poukazujú na degradáciu EGFR prostredníctvom proteazómu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní erlotinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadnu teratogenitu alebo abnormálny priebeh pôrodu. Nežiaduci účinok na graviditu sa však nedá vylúčiť, keďže štúdie na potkanoch a králikoch preukázali zvýšenú úmrtnosť embryí/plodov (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku treba upozorniť, že by nemali otehotnieť počas užívania Erlotinibu Sandoz. Počas liečby a najmenej 2 týždne po jej ukončení treba používať vhodné antikoncepčné metódy. V liečbe gravidných žien sa má pokračovať len vtedy, ak možný prínos liečby pre matku preváži riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa erlotinib vylučuje do materského mlieka. Pre potenciálne škodlivý vplyv na dojča sa má matkám odporúčať, aby počas liečby Erlotinibom Sandoz nedojčili.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility. Nežiaduci účinok na graviditu sa však nedá vylúčiť, keďže štúdie na potkanoch a králikoch preukázali účinok na reprodukčné parametre (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; erlotinib sa však nespája so zhoršením mentálnych schopností.

4.8 Nežiaduce účinky

Nemalobunkový karcinóm pľúc (erlotinib podávaný v monoterapii):

• V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (BR.21; erlotinib sa podával v druhej línii liečby), najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli vyrážky (75 %) a hnačka (54 %). Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala lekársky zásah. U pacientov liečených erlotinibom sa vyskytli vyrážky 3/4 stupňa u 9 % pacientov a hnačka u 6 % pacientov a každá z týchto nežiaducich reakcií viedla k ukončeniu štúdie u 1 % pacientov. Zníženie dávky kvôli vyrážkam bolo treba u 6 % pacientov a kvôli hnačke u 1 % pacientov. V štúdii BR.21 sa zistil medián časového obdobia do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového obdobia do výskytu hnačky 12 dní.

• V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Veľmi časté nežiaduce reakcie v štúdii BR.21

* Závažné infekcie (s neutropéniou alebo bez neutropénie) zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu. ** Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek

Vyrážka zahŕňa akneiformnú dermatitídu.

V ďalších dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách III. fázy BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO); sa erlotionib podával ako udržiavacia terapia po prvej línii chemoterapie. Tieto štúdie sa uskutočnili u celkovo 1 532 pacientov s pokročilým, rekurentným alebo metastastickým NSCLC po štandardnej chemoterapii s platinou v prvej línii, neboli zistené žiadne nové bezpečnostné signály.

Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených erlotinibom v štúdiách BO18192 a BO25460 boli vyrážky a hnačka (pozri Tabuľku 2). Ani v jednej zo štúdií sa nezaznamenal výskyt vyrážok alebo hnačky 4. stupňa závažnosti. V štúdii BO18192 viedol výskyt vyrážok k ukončeniu liečby erlotinibom u 1 % pacientov, výskyt hnačky mal za následok ukončenie liečby erlotinibom u <1 % pacientov, zatiaľ čo v štúdii BO25460 neviedol výskyt vyrážok a hnačky k ukončeniu liečby erlotinibom. Úprava dávkovania (prerušenie alebo zníženie) z dôvodu vyrážok bola potrebná u 8,3 % pacientov, z dôvodu hnačky u 3 % pacientov v štúdii BO18192 a u 5,6 % z dôvodu vyrážok a u 2,8 % pacientov z dôvodu hnačky v štúdii BO25460.

Tabuľka 2: Najčastejšie nežiaduce reakcie (NR) v štúdiách BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO)

Populácia pacientov pre analýzu bezpečnosti

V otvorenej, randomizovanej štúdii fázy III, ML20650 vykonanej u 154 pacientov, bola hodnotená bezpečnosť erlotinibu v prvej línii liečby NSCLC s aktivujúcim mutáciami EGFR u 75 pacientov; u týchto pacientov neboli zistené žiadne nové bezpečnostné signály.

Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených erlotinibom v štúdii ML20650 boli vyrážky (80 %) a hnačka (57 %) rôzneho stupňa závažnosti; väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a bolo ich možné zvládnuť bez lekárskeho zásahu. Vyrážky 3. stupňa závažnosti sa vyskytli u 9 % pacientov a hnačka 3. stupňa závažnosti u 4 % pacientov. Nezaznamenal sa žiadny výskyt vyrážok alebo hnačky 4. stupňa závažnosti. Výskyt vyrážok a hnačky viedol k ukončeniu liečby erlotinibom u 1 % pacientov. Úprava dávkovania (prerušenie alebo zníženie) z dôvodu vyrážok bola potrebná u 11 % pacientov, z dôvodu hnačky u 7 % pacientov.

Karcinóm pankreasu (erlotinib podávaný súbežne s gemcitabínom):

Najčastejšie nežiaduce reakcie v pivotnej štúdii PA.3 u pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí

9

dostávali erlotinib 100 mg a gemcitabín, boli únava, vyrážky a hnačka. V skupine s erlotinibom a gemcitabínom boli u 5 % pacientov hlásené vyrážky 3/4 stupňa a hnačka 3/4 stupňa. Medián času do výskytu vyrážok bol 10 dní a do výskytu hnačky bol 15 dní. Vyrážky a hnačka mali za následok zníženie dávky u 2 % pacientov a ukončenie štúdie až u 1 % pacientov, ktorí dostávali erlotinib a gemcitabín.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa v pivotnej štúdii PA.3 objavili častejšie (>3 %) u pacientov liečených s erlotinibom 100 mg a gemcitabínom než v skupine, ktorá dostávala placebo a gemcitabín a u najmenej 10 % pacientov v skupine, ktorá dostávala erlotinib 100 mg a gemcitabín, sú zhrnuté podľa stupňa toxicity určeného pomocou Všeobecných kritérií toxicity Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI CTC) v tabuľke 3.

Nasledujúce termíny sa používajú na klasifikovanie nežiaducich účinkov podľa frekvencie výskytu: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Veľmi časté nežiaduce reakcie v štúdii PA.3 (skupina so 100 mg dávkou)

* Závažné infekcie s neutropéniou alebo bez nej zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu. ** Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek.

Vyrážka zahŕňa akneiformnú dermatitídu.

Ďalšie pozorovania:

Vyhodnotenie bezpečnosti erlotinibu je založené na údajoch od viac než 1 500 pacientov liečených najmenej jednou 150 mg dávkou erlotinibu v monoterapii a od viac než 300 pacientov, ktorí dostávali erlotinib 100 mg alebo 150 mg v kombinácii s gemcitabínom.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali erlotinib podávaný v monoterapii a u pacientov, ktorí dostávali erlotinib súbežne s chemoterapiou.

Veľmi časté nežiaduce reakcie zo štúdií BR21 a PA.3 sú uvedené v tabuľkách 1 a 3, ďalšie nežiaduce reakcie, vrátane nežiaducich reakcií z iných štúdií, sú uvedené v tabuľke 4.

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4: Súhrn nežiaducich reakcií podľa kategórií frekvencií výskytu:

• ¹ V klinickej štúdii PA.3.

• ² Vrátane dovnútra zarastajúcich mihalníc, nadmerného rastu a hustnutia mihalníc.

• ³ Vrátane smrteľných prípadov u pacientov užívajúcich erlotinib na liečbu nemalobunkového

• ⁵ Vrátane zvýšených hladín alanínaminotran­sferázy [ALT], aspartátamino­transferázy [AST] a bilirubínu. Tieto poruchy boli veľmi časté v klinickej štúdii PA.3 a časté v klinickej štúdii BR.21. Prípady boli prevažne mierne až stredne závažné a vyskytovali sa prechodne alebo v súvislosti

• ⁶ Vrátanie fatálnych prípadov. Priťažujúcimi faktormi boli už existujúce ochorenie pečene alebo súbežné podávanie hepatotoxických liekov (pozri časť 4.4).

• ⁷ Vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Jednorazové perorálne dávky erlotinibu do 1 000 mg erlotinibu u zdravých jedincov a do 1 600 mg u pacientov s rakovinou boli tolerované. Opakované dávky 200 mg dvakrát denne u zdravých jedincov boli zle tolerované už po niekoľkých dňoch podávania. Na základe údajov z týchto štúdií sa môžu pri vyššej dávke, ako je odporúčaná dávka, vyskytnúť závažné nežiaduce reakcie, napríklad hnačka, vyrážky a prípadne zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz.

Liečba

Pri podozrení na predávkovanie sa má liečba Erlotinibom Sandoz ukončiť a má sa začať symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE03.

Mechanizmus účinku

Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Erlotinib účinne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek. V predklinických modeloch vedie inhibícia fosfotyrozínu EGFR k zastaveniu vývoja buniek a/alebo k usmrteniu buniek.

EGRF mutácie môžu viesť ku konštitučnej aktivácii antiapoptotickej a proliferačnej signálnej dráhy. Vysoká účinnosť erlotinibu na blokádu signalizácie sprostredkovanej EGRF pri nádoroch s prítomnou mutáciou EGFR, je spôsobený pevnou väzbou erlotinibu na ATP-väzobné miesto v doméne mutovanej kinázy EGFR. Dôsledkom blokády kaskády signalizácie je zastavená proliferácia buniek a je indukovaná bunková smrť cez intrinzickú apoptotickú dráhu. Regresia nádorov bola pozorovaná na myšacích modeloch s vynútenou expresiou tejto aktivujúcej mutácie EGRF.

Klinická účinnosť

– Liečba v prvej línii u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnosť erlotinibu v prvej línii liečby pacientov s NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGF sa preukázala v otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní fázy III (ML20650, EURTAC). Táto štúdia bola vykonaná u pacientov bielej rasy s metastatickým alebo lokálne pokročilým NSCLC (štádium IIIB a IV), ktorí predtým nepodstúpili chemoterapiu alebo akúkoľvek systémovú

12

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2017/04468-REG, 2017/04469-REG, 2017/04470-REG protinádorovú terapiu kvôli svojmu pokročilému ochoreniu a ktorí mali prítomné mutácie EGFR v oblasti domény tyrozínkinázy (delécia exónu 19 alebo mutácia exónu 21). Pacienti boli randomizovaní 1:1 na podávanie erlotinibu 150 mg denne alebo na najviac 4 cykly chemoterapie dvojkombináciou na báze platiny.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo skúšajúcim hodnotené prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5.

Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka pre PFS hodnotené skúšajúcim v klinickom skúšaní ML20650

(EURTAC) (dátum ukončenia zhromažďovania údajov: apríl 2012)

Pomer rizika (HR) = 0,34 (95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,23 až 0,49); hodnota p (log-rank) p < 0,0001; Erlotinib N = 86; Medián PFS: 10,4 mesiaca; Chemo: N = 87; Medián PFS: 5,1 mesiaca; Mesiace od začiatku liečby (Months since Treatm.); počet osôb v riziku (n at risk); CHEMOTERAPIA (CHEMOTHERAPY), ERLOTINIB; Randomizovaná liečba (Randomized treatment)

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti erlotinibu oproti chemoterapii v klinickom skúšaní ML20650 (EURTAC)

CR=kompletná odpoveď; PR=parciálna odpoveď

Pozorovalo sa 58% zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia

** Pomer celkovej zhody medzi hodnotením skúšajúcim a nezávislým posúdením bol 70% *** Vysoký výskyt prekrížení bol pozorovaný u 82% pacientov v skupine s chemoterapiou, ktorí následne dostávali liečbu inhibítorom tyrozínkinázy EGFR, pričom všetkým pacientom s výnimkou dvoch bol následne podávaný erlotinib.

– Udržiavacia liečba NSCLC po prvej línii chemoterapie (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu ako udržiavacej liečby po prvej línii chemoterapie pri NSCLC boli skúmané v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (BO18192, SATURN). Táto štúdia sa uskutočnila u 889 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, u ktorých sa nezaznamenala progresia ochorenia po 4 cykloch chemoterapie dvojkombináciou na báze platiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď do skupiny, v ktorej sa perorálne podával erlotinib v dávke 150 mg alebo placebo raz denne až do progresie ochorenia. Primárny cieľový ukazovateľ štúdie zahŕňal u všetkých pacientov prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Medzi týmito dvoma liečebnými skupinami boli dobre vyvážené východiskové demografické ukazovatele a charakteristiky choroby. Do danej štúdie neboli zaradení pacienti so stavom výkonnosti (PS) podľa ECOG > 1, a s významnými pečeňovými alebo obličkovými komorbiditami.

V tejto štúdii sa v celkovej sledovanej populácii pacientov preukázal prínos z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa PFS (HR=0,71 p< 0,0001) a z hľadiska sekundárneho cieľového ukazovateľa OS (HR=0,81 p=0,0088). Napriek tomu bol najväčší prínos pozorovaný vo vopred definovaných exploračných analýzach u pacientov s aktivujúcimi mutáciami EGFR (n=49), kde sa preukázal podstatný prínos z hľadiska PFS (HR=0,10; 95% IS; 0,04 až 0,25; p<0,0001) a pomer rizika (HR) celkového prežívania 0,83 (95% IS; 0,34 až 2,02).

67% pacientov s placebom v podskupine s aktivujúcimi mutáciami EGFR dostalo druhú alebo ďalšiu líniu liečby s inhibítormi tyrozínkinázy EGFR.

Štúdia BO25460 (IUNO) sa uskutočnila u 643 pacientov s pokročilým NSCL, ktorých tumor neobsahoval aktivujúcu mutáciu EGFR (delécia exónu 19 alebo mutácia L858R na exóne 21), a u ktorých nenastala progresia ochorenia po 4 cykloch chemoterapie na báze platiny.

Cieľom štúdie bolo porovnať celkové prežívanie pri udržiavacej liečbe s erlotinibom nasledujúcej po liečbe prvej línie a pri erlotinibe podávanom v čase progresie ochorenia. Štúdia nedosiahla svoj primárny cieľový ukazovateľ. OS pri udržiavacej liečbe erlotinibom nasledujúcej po liečbe prvej línie nebolo vyššie ako pri erlotinibe v druhej línii liečby u pacientov, ktorých tumor bol bez mutácií aktivujúcich EGFR (HR=1,02; 95% IS; 0.85 až 1.22; p=0,82). Z hľadiska sekundárneho cieľového ukazovateľa PFS sa nepreukázal rozdiel medzi erlotinibom a placebom v udržiavacej liečbe (HR=0,94; 95% IS; 0,80 až 1,11; p=0,48).

Na základe údajov zo štúdie BO25460 (IUNO) sa použitie erlotinibu neodporúča ako udržiavacia liečba nasledujúca po liečbe prvej línie u pacientov bez aktivujúcej mutácií EGFR.

– Liečba NSCLC po zlyhaní najmenej jedného režimu chemoterapie (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu v druhej/tretej línii liečby bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (BR.21) u 731 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď do skupiny, v ktorej sa perorálne podával erlotinib v dávke 150 mg raz denne alebo do skupiny, v ktorej sa podávalo perorálne raz denne placebo. Cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali celkový čas prežitia, dobu prežitia bez progresie ochorenia, mieru odpovede, dĺžku trvania odpovede, čas do zhoršenia príznakov spojených s karcinómom pľúc (kašeľ, dyspnoe a bolesť) a bezpečnosť. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie.

Demografické charakteristiky boli v obidvoch liečebných skupinách vyvážené. Asi dve tretiny pacientov boli muži a približne jedna tretina mala východiskový výkonnostný stav (PS) 2 podľa ECOG a 9 % pacientov malo východiskový PS 3 podľa ECOG. 93 % zo všetkých pacientov v skupine s erlotinibom a 92 % zo všetkých pacientov v skupine s placebom dostali v predchádzajúcej liečbe režim s platinou; 36 % pacientov v skupine s erlotinibom a 37 % pacientov s placebom dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi.

Dosiahnutý pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej erlotinibom v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo bol 0,73 (95 % IS, 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Percentuálne zastúpenie pacientov s dobou prežitia 12 mesiacov, bolo 31,2 % v skupine liečenej erlotinibom a 21,5 % v skupine, ktorá dostávala placebo. Medián celkovej doby prežitia v skupine liečenej erlotinibom bol 6,7 mesiacov (95 % IS; 5,5 až 7,8 mesiacov) v porovnaní so 4,7 mesiacmi (95 % IS; 4,1 až 6,3 mesiacov) v skupine s placebom.

Účinok na celkové prežívanie sa skúmal v rôznych podskupinách pacientov. Účinok erlotinibu na celkové prežívanie bol podobný u pacientov s východiskovým výkonnostným stavom (podľa ECOG) 2–3 (HR = 0,77, 95 % IS 0,6–1,0) alebo 0–1 (HR = 0,73, 95 % IS 0,6–0,9), u mužov (HR = 0,76, 95 % IS 0,6–0,9) alebo žien (HR = 0,80, 95 % IS 0,6–1,1), pacientov mladších ako 65 rokov (HR = 0,75, 95 % IS 0,6–0,9) alebo starších pacientov (HR = 0,79, 95 % IS 0,6–1,0), pacientov s jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,76, 95 % IS 0,6–1,0) alebo s viac ako jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,75, 95 % IS 0,6–1,0), u pacientov bielej rasy (HR = 0,79, 95 % IS 0,6–1,0) alebo ázijského etnika (HR = 0,61, 95 % IS 0,4–1,0), u pacientov s adenokarcinómom (HR = 0,71, 95 % IS 0,6–0,9) alebo skvamóznym bunkovým karcinómom (HR = 0,67, 95 % IS 0,5–0,9), ale nie u pacientov s inými histologickými typmi (HR = 1,04, 95 % IS 0,7–1,5), u pacientov s ochorením v štádiu IV v čase stanovenia diagnózy (HR = 0,92, 95 % IS 0,7–1,2) alebo s ochorením v štádiu < IV v čase stanovenia diagnózy (HR = 0,65, 95 % IS 0,5–0,8). Pacienti, ktorí nikdy nefajčili, mali oveľa väčší úžitok z erlotinibu (HR prežitia = 0,42, 95 % IS 0,28–0,64) v porovnaní so súčasnými alebo bývalými fajčiarmi (HR = 0,87, 95 % IS 0,71–1,05).

U 45 % pacientov so známym stavom expresie EGFR boli hodnoty pomeru rizika 0,68 (95 % IS 0,490,94) u pacientov s EGFR-pozitívnymi karcinómami a 0,93 (95 % IS 0,63–1,36) u pacientov s EGFR negatívnymi karcinómami (definované pomocou IHC použitím EGFR pharmDx kitu, pričom negativita EGFR bola definovaná ako sfarbenie prítomne u menej ako 10 % nádorových buniek). U ostatných 55 % pacientov s neznámym stavom expresie EGFR bola hodnota pomeru rizika 0,77 (95 % IS 0,61–0,98).

Medián doby prežitia bez progresie ochorenia bol 9,7 týždňov v skupine liečenej erlotinibom (95 % IS; 8,4 až 12,4 týždňov) v porovnaní s 8,0 týždňami v skupine, ktorej sa podávalo placebo (95 % IS;

• 7,9 až 8,1 týždňov).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Po perorálnom podaní erlotinibu sa dosiahnu maximálne hladiny v plazme po približne 4 hodinách. V štúdii uskutočnenej so zdravými dobrovoľníkmi sa odhadlo, že absolútna biologická dostupnosť je 59 %. Expozícia po perorálnej dávke môže byť zvýšená jedlom.

Distribúcia: Erlotinib má priemerný zdanlivý distribučný objem 232 l a distribuuje sa u ľudí do nádorového tkaniva.

V jednej štúdii 4 pacienti (3 s diagnózou nemalobunkového karcinómu pľúc [NSCLC] a 1 s karcinómom hrtanu) dostávali 150 mg erlotinibu denne v perorálnych dávkach, pričom vo vzorkách karcinómu získaných chirurgickým odstránením v 9. deň liečby sa zistili koncentrácie erlotinibu v karcinóme priemerne 1,185 ng/g tkaniva. To zodpovedá celkovému priemeru 63 % (rozsah 5–161 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Primárne aktívne metabolity boli v karcinóme prítomné v priemerných koncentráciách 160 ng/g tkaniva, čo zodpovedá celkovému priemeru 113 % (rozsah 88–130 %) maximálnych pozorovaných plazmatických

koncentrácií v rovnovážnom stave. Väzba na plazmatické proteíny je približne 95 %. Erlotinib sa viaže na sérový albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG).

Biotransformácia: Erlotinib sa u ľudí metabolizuje v pečeni pomocou pečeňových cytochrómov, hlavne pomocou CYP3A4 a v menšej miere pomocou CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu potenciálne prispieva mimopečeňový metabolizmus prostredníctvom CYP3A4 v čreve, prostredníctvom CYP1A1 v pľúcach a prostredníctvom CYP1B1 v nádorovom tkanive.

Sú identifikované tri hlavné metabolické cesty: 1) O-demetylácia jedného alebo dvoch bočných reťazcov a následná oxidácia na karboxylové kyseliny; 2) oxidácia acetylénovej časti s následnou hydrolýzou na arylkarboxylové kyseliny; a 3) aromatická hydroxylácia fenyl-acetylénovej časti. Primárne metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vytvorené O-demetyláciou jedného z bočných reťazcov mali porovnateľnú účinnosť ako erlotinib v predklinických skúškach in vitro a v nádorových modeloch in vivo. Sú prítomné v plazme v hladinách zodpovedajúcich <10 % erlotinibu a vykazujú podobnú farmakokinetiku ako erlotinib.

Eliminácia: Erlotinib sa vylučuje prevažne vo forme metabolitov stolicou (>90 %), obličkami sa z perorálnej dávky vylučuje iba malé množstvo (približne 9 %). Menej ako 2 % perorálne podanej dávky sa vylúči vo forme pôvodnej zlúčeniny. Populačná farmakokinetická analýza uskutočnená u 591 pacientov, ktorí dostávali len erlotinib, dokázala priemerný zdanlivý klírens 4,47 l/h s mediánom eliminačného polčasu 36,2 hodín. Preto je možné očakávať dosiahnutie plazmatickej koncentrácie v rovnovážnom stave po približne 7 až 8 dňoch.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov:

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozoroval klinicky významný vzťah medzi predpokladaným zdanlivým klírens a vekom, telesnou hmotnosťou, pohlavím a etnickou príslušnosťou pacienta. Faktory pacienta, ktoré korelujú s farmakokinetikou erlotinibu, sú sérový celkový bilirubín, AAG a súčasné fajčenie. Zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu a koncentrácie AAG boli spojené so zníženým klírensom erlotinibu. Klinický význam týchto rozdielov nie je známy. Fajčiari však mali zvýšenú rýchlosť klírensu erlotinibu. Potvrdilo sa to vo farmakokinetickej štúdii u zdravých nefajčiarov a zdravých súčasných fajčiarov cigariet, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku erlotinibu 150 mg. Geometrický priemer Cmax bol 1 056 ng/ml u nefajčiarov a 689 ng/ml u fajčiarov, a teda fajčiari dosiahli v priemere 65,2 % hodnoty zistenej u nefajčiarov (95 % IS: 44,4 až 95,9; p=0,031). Geometrický priemer AUC 0-infbol 18 726 ng.h/ml u nefajčiarov a 6 718 ng.h/ml u fajčiarov, v priemere 35,9 % hodnoty zistenej u nefajčiarov (95 % IS: 23,7 až 54,3; p<0,0001). Geometrický priemer C24bol 288 ng/ml u nefajčiarov a 34,8 ng/ml u fajčiarov, v priemere 12,1 % hodnoty zistenej u nefajčiarov (95 % IS: 4,82 až 30,2; p=0,0001).

V pivotnej štúdii fázy III zameranej na NSCLC u súčasných fajčiarov dosiahla minimálna plazmatická koncentrácia erlotinibu v rovnovážnom stave 0,65 ^g/ml (n=16), ktorá bola približne 2-krát nižšia ako u bývalých fajčiarov alebo u pacientov, ktorí nikdy nefajčili (1,28 ^g/ml, n=108). Tento účinok bol sprevádzaný 24 % zvýšením zdanlivého plazmatického klírensu erlotinibu. V štúdii fázy I, kde sa zvyšovala dávka u pacientov, súčasných nefajčiarov, s NSCLC, farmakokinetické analýzy v rovnovážnom stave ukazovali zvýšenie expozície erlotinibu úmerné dávke, keď sa dávka erlotinibu zvýšila z 150 mg na maximálne tolerovanú dávku 300 mg. Minimálna plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave dosiahnutá pri podávaní dávky 300 mg u súčasných fajčiarov bola v tejto štúdii 1,22 ^g/ml (n=17).

Na základe výsledkov farmakokinetických štúdií sa má súčasným fajčiarom odporúčať prestať fajčiť počas užívania erlotinibu, inak môžu byť znížené plazmatické koncentrácie.

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdá, že prítomnosť opioidov zvyšuje expozíciu erlotinibu približne o 11 %.

Druhá populačná farmakokinetická analýza, ktorá sa uskutočnila zahŕňala údaje o erlotinibe od 204 pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali erlotinib a gemcitabín. Táto analýza ukázala, že kovarianty ovplyvňujúce klírens erlotinibu u pacientov zo štúdie zameranej na karcinóm pankreasu,

19

boli veľmi podobné predchádzajúcej farmakokinetickej analýze s jedným liekom. Nezistili sa žiadne nové kovariantné účinky. Súbežné podanie gemcitabínu nemalo žiadny účinok na plazmatický klírens erlotinibu.

Pediatrická populácia: U pediatrických pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.

Starší pacienti: U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.

Porucha funkcie pečene: Erlotinib sa eliminuje najmä pečeňou. U pacientov so solídnymi nádormi a so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo – Pughovo skóre 7–9) bol geometrický priemer AUC o-t erlotinibu 27 000 ng^h/ml a Cmax 805 ng/ml v porovnaní s AUC o-t29 300 ng^h/ml a Cmax 1 090 ng/ml u pacientov s primeranou funkciou pečene, vrátane pacientov s primárnym nádorom pečene alebo metastázami v pečeni. I keď Cmax bola štatisticky významne nižšia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve závažnej dysfunkcie pečene na farmakokinetiku erlotinibu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu spojené s nižšou rýchlosťou klírensu erlotinibu.

Porucha funkcie obličiek: Erlotinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo veľkej miere obličkami, do moču sa vylúči menej ako 9 % jednorazovej dávky. V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil žiadny klinicky významný vzťah medzi klírensom erlotinibu a klírensom kreatinínu, ale nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky dlhodobého podávania lieku, ktoré sa pozorovali u najmenej jedného živočíšneho druhu alebo v štúdii, zahŕňali postihnutie rohovky (atrofia, vredy), kože (folikulárna degenerácia a zápal, začervenanie a alopécia), vaječníkov (atrofia), pečene (nekróza pečene), obličiek (renálna papilárna nekróza a tubulárna dilatácia) a gastrointesti­nálneho traktu (spomalené vyprázdňovanie žalúdka a hnačka). Parametre červených krviniek boli znížené a počet bielych krviniek, predovšetkým neutrofilov, sa zvýšil. V súvislosti s liečbou sa pozorovalo zvýšenie ALT, AST a bilirubínu. Tieto výsledky boli zistené pri značne nižších než klinicky významných expozíciách.

Vzhľadom na mechanizmus účinku má erlotinib teratogénny potenciál. Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch pri podávaní dávok blížiacich sa najvyšším tolerovaným dávkam a/alebo dávkam toxickým pre matku preukázali reprodukčnú (embryotoxicita u potkanov, resorpcia embrya a toxicita pre plod u králikov) a vývojovú (obmedzenie rastu potomstva a prežívanie u potkanov) toxicitu, avšak bez teratogénnych účinkov a bez vplyvu na plodnosť. Tieto zistenia sa pozorovali pri klinicky významných expozíciách.

V konvenčných štúdiách genotoxicity sa erlotinib vyhodnotil ako negatívny. Dvojročné štúdie s karcinogenity s erlotinibom vykonané u potkanov a myší boli negatívne až do expozícií, ktoré prevyšovali terapeutické expozície u ľudí (až 2-krát vyššie u potkanov a 10-krát vyššie u myší, na základe Cmax a/alebo AUC).

U potkanov sa po pôsobení UV žiarenia pozorovala mierna fototoxická kožná reakcia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460) karboxymetylškrob A, sodná soľ stearan horečnatý (E470b)

Filmová vrstva:

polyvinylalkohol (E1203)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 (E1521)

mastenec (E553b)

kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1), typ A hydrogenuhli­čitan sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové-OPA/Alu/PVC blistre obsahujúce 30 tabliet, balené v kartónových škatuliach.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Erlotinib Sandoz 25 mg: 44/0117/18-S

Erlotinib Sandoz 100 mg: 44/0118/18-S

Erlotinib Sandoz 150 mg: 44/0119/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: