Ertapenem Fresenius Kabi 1g - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ertapenem Fresenius Kabi 1 g

prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje l,0 g ertapenému (ako ertapeném sodný).

Pomocná látka so známym účinkom: Každá injekčná liekovka obsahuje približne 6,0 mEq sodíka (približne 137 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.l.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Biely až žltkastý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba

Ertapenem Fresenius Kabi je indikovaný pediatrickým pacientom (od 3 mesiacov až 17 rokov) a dospelým na liečbu nasledujúcich infekcií, ktoré sú zapríčinené baktériami citlivými alebo veľmi pravdepodobne citlivými na ertapeném a keď sa odporúča parenterálna liečba (pozri časť 4.4 a 5.1):

• intraabdominálne infekcie,
• komunitne získaná pneumónia.
• akútne gynekologické infekcie.
• infekcie kože a mäkkých tkanív pri infekciách diabetickej nohy (pozri časť 4.4).

Prevencia

Ertapenem Fresenius Kabi je indikovaný u dospelých na profylaxiu infekcie operačného miesta po elektívnom kolorektálnom chirurgickom zákroku (pozri časť 4.4).

Je potrebné brať do úvahy oficiálne odporúčania na vhodné používanie antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba

Dospelí a dospievajúci (vo veku od 13 do 17 rokov): dávka Ertapenemu Fresenius Kabi je 1 gram (g) podaná jedenkrát denne intravenózne (pozri časť 6.6).

Dojčatá a deti (vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov): dávka Ertapenemu Fresenius Kabi je 15 mg/kg podaná dvakrát denne (neprekročiť dávku 1 g/deň) intravenózne (pozri časť 6.6).

Prevencia

Dospelí: na prevenciu infekcií operačného miesta po elektívnom kolorektálnom chirurgickom zákroku je odporúčané dávkovanie 1 g ako jednotlivá intravenózna dávka, ktorej podanie sa ukončí 1 hodinu pred chirurgickou incíziou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ertapenemu Fresenius Kabi u detí mladších ako 3 mesiace neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Ertapenem Fresenius Kabi sa môže použiť na liečbu infekcií u dospelých pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. U pacientov, ktorých klírens kreatinínu je > 30 ml/min/1,7­3 m², nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie je dostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti ertapenému na to, aby bolo možné odporučiť dávku. Ertapeném sa preto nemá použiť u týchto pacientov (pozri časť 5.2.). Žiadne údaje o použití u detí a dospievajúcich s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii.

Pacienti na hemodialýze:

Nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti ertapenému u pacientov na hemodialýze, aby bolo možné odporučiť dávku. Ertapeném sa preto nemá použiť u týchto pacientov.

Pacienti s poruchou funkciou pečene

Neodporúča sa žiadna úprava dávky u pacientov s poruchou funkciou pečene (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Má sa podať odporúčaná dávka Ertapenemu Fresenius Kabi, okrem prípadov závažnej poruchy funkcie obličiek (pozri Pacienti s poruchou funkcie obličiek).

Spôsob podávania

Intravenózne podanie: Ertapenem Fresenius Kabi sa má podať v infúzii trvajúcej 30 minút. Zvyčajná dĺžka liečby Ertapenemom Fresenius Kabi je 3 až 14 dní, ale môže sa meniť v závislosti od typu a závažnosti infekcie a vyvolávajúceho (vyvolávajúcich) patogénu (patogénov). Keď je to klinicky indikované, po zaznamenaní klinického zlepšenia možno prejsť na vhodné perorálne antibakteriálne liečivo.

Pripravené roztoky Ertapenemu Fresenius Kabi sú bezfarebné až bledožlté.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných ktoré sú uvedené v časti 6.1.
• Precitlivenosť na ktorékoľvek iné karbapenémové antibakteriálne liečivo.
• Silná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, ťažká kožná reakcia) na ktorýkoľvek iný typ betalaktámového antibakteriálneho liečiva (napr. penicilíny alebo cefalosporíny).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

U pacientov užívajúcich betalaktámy boli hlásené závažné a niekedy fatálne hypersenzitívne (anafylaktické) reakcie. Výskyt týchto reakcií je pravdepodobnejší u osôb s anamnézou citlivosti na mnohopočetné alergény. Pred začatím liečby ertapenémom je potrebné starostlivo pátrať po predchádzajúcich reakciách precitlivenosti na penicilíny, cefalosporíny, iné betalaktámy a ďalšie alergény (pozri časť 4.3). Ak sa vyskytne alergická reakcia na ertapeném (pozri časť 4.8), okamžite ukončite terapiu. Závažné anafylaktické reakcie vyžadujú okamžitú urgentnú liečbu.

Superinfekcia

Dlhodobé používanie ertapenému môže mať za následok prerastanie rezistentných organizmov. Je dôležité opakované hodnotenie stavu pacienta. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, treba zabezpečiť príslušné opatrenia.

Kolitída v súvislosti s antibiotickou liečbou

Pri ertapenéme boli hlásené kolitída a pseudomembranózna kolitída v súvislosti s antibiotickou liečbou a ich závažnosť sa môže pohybovať od miernej po život ohrozujúcu. Preto je dôležité myslieť na túto diagnózu u pacientov, ktorí majú hnačku po podaní antibakteriálnych látok. Je potrebné zvážiť ukončenie terapie Ertapenemom Fresenius Kabi a podanie špecifickej liečby proti Clostridium difficile. Nemajú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Záchvaty

Počas klinických vyšetrení boli u dospelých pacientov liečených ertapenémom (1 g jedenkrát denne) v priebehu liečby alebo nasledujúcich 14-dňoch po ukončení terapia hlásené záchvaty. Záchvaty sa vyskytli najčastejšie u starších pacientov a u pacientov s už existujúcimi poruchami centrálneho nervového systému (CNS) (napr. lézie mozgu alebo záchvaty v anamnéze) a/alebo so zhoršenou renálnou funkciou. Podobné pozorovania boli urobené v prostredí po uvedení lieku na trh.

Súbežné používanie s kyselinou valproovou

Súbežné používanie ertapenému a kyseliny valproovej/val­proanu sodného sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Suboptimálna expozícia

Na základe dostupných údajov sa nedá vylúčiť, že v malom počte prípadov chirurgických intervencií presahujúcich 4 hodiny môžu byť pacienti vystavení nižším ako optimálnym koncentráciám ertapenému a následne riziku možného zlyhania liečby. Preto je v takýchto výnimočných prípadoch potrebná opatrnosť.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje približne 6.0 mEq (približne 137 mg) sodíka na l,0 g dávky, čo sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Kritéria pre použitie v osobitných skupinách pacientov

Skúsenosti s používaním ertapenému v liečbe závažných infekcií sú obmedzené. V klinických štúdiách liečby dospelých s pneumóniou získanou v komunite malo 25 % hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom ťažké ochorenie (definované ako index závažnosti pneumónie > III). V klinickej štúdii liečby dospelých s akútnymi gynekologickými infekciami malo 26 % hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom ťažké ochorenie (definované ako teplota > 39 °C a/alebo bakteriémia); desať pacientov malo bakteriémiu. Z hodnotiteľných pacientov liečených ertapenémom v klinickej štúdii liečby dospelých s intraabdomi­nálnymi infekciami malo 30 % generalizovanú peritonitídu a 39 % malo infekcie v iných miestach ako v apendixe vrátane žalúdka, duodena, tenkého čreva, hrubého čreva a žlčníka; počet hodnotiteľných pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie so skóre APACHE II > 15, bol nedostatočný a účinnosť u týchto pacientov nebola stanovená.

Účinnosť Ertapenemu Fresenius Kabi v liečbe pneumónie získanej v komunite zapríčinenej penicilín-rezistentným Streptococcus pneumoniae nebola stanovená.

Účinnosť ertapenému v liečbe infekcií diabetickej nohy so súbežnou osteomyelitídou nebola stanovená.

Skúseností s ertapenémom u detí mladších ako dva roky je pomerme málo. V tejto vekovej skupine sa má venovať zvláštna pozornosť stanoveniu citlivosti infikujúceho mikroorganizmu

(mikroorganizmov) na ertapeném. U detí mladších ako 3 mesiace nie sú k dispozícii žiadne údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie zapríčinené inhibíciou klírensu sprostredkovaného P-glykoproteínom alebo klírensu sprostredkovaného CYP sú nepravdepodobné (pozri časť 5.2).

Pri súbežnom používaní kyseliny valproovej s karbapenémovými liečivami boli hlásené zníženia koncentrácií kyseliny valproovej, ktoré môžu klesnúť pod terapeutické rozpätie. Znížené koncentrácie kyseliny valproovej môžu viest k nedostatočnej kontrole záchvatov. Súbežné používanie ertapenému a kyseliny valproovej/val­proanu sodného sa preto neodporúča a je potrebné zvážiť alternatívne antibakteriálne alebo antikonvulzív­ne lieky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien sa nevykonali. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálno-fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu. Ertapeném sa však nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos nepreváži možné riziko pre plod.

Dojčenie

Ertapeném sa vylučuje do materského mlieka. Matky, ktoré dostávajú ertapeném nemajú svoje deti dojčiť vzhľadom na možné nežiaduce reakcie na dieťa.

Fertilita

Neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie týkajúce sa účinku ertapenému na mužskú a ženskú fertilitu. Predklinické štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidla a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ertapenem Fresenius Kabi môže ovplyvniť schopnosť pacientov viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že v súvislosti s užívaním Ertapenemu Fresenius Kabi boli hlásené závraty a ospanlivosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Dospelí

Celkový počet pacientov liečených ertapenémom v klinických štúdiách bol viac ako 2 200, z ktorých viac ako 2 150 dostalo dávku ertapenému 1 g. Nežiaduce reakcie (t.j. považované skúšajúcim za možno, pravdepodobne alebo jednoznačne súvisiace s liekom) boli hlásené u približne 20 % pacientov liečených ertapenémom. V dôsledku nežiaducich reakcií bola liečba prerušená u 1,3% pacientov. Ďalších 476 pacientov dostalo ertapeném ako jednotlivú 1 g dávku pred chirurgickým zákrokom v klinickej štúdii profylaxie infekcie operačného miesta po kolorektálnom chirurgickom zákroku.

U pacientov, ktorí dostávali len Ertapenem Fresenius Kabi, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami počas liečby a v období 14 dní po ukončení liečby: hnačka (4.8 %), komplikácie žily v mieste podania infúzie (4,5 %) a nauzea (2,8 %).

U pacientov, ktorí dostávali len Ertapenem Fresenius Kabi, boli najčastejšie hlásené laboratórne výsledky mimo normy a ich incidencia počas liečby a 14 dní po ukončení liečby: zvýšenie ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalickej fosfatázy (3,8 %) a počtu trombocytov (3,0 %).

Pediatrická populácia (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov):

Celkový počet pacientov liečených ertapenémom v klinických štúdiách bol 384. Celkový bezpečnostný profil je porovnateľný s profilom u dospelých pacientov. Nežiaduce reakcie (t.j. považované skúšajúcim za možno, pravdepodobne alebo jednoznačne súvisiace s liekom) boli hlásené u približne 20,8 % pacientov liečených ertapenémom. V dôsledku nežiaducich reakcií bola liečba prerušená u 0,5 % pacientov.

U pacientov, ktorí dostávali len Ertapenem Fresenius Kabi, boli najčastejšími nežiaducimi reakciami počas liečby a v období 14 dní po ukončení liečby: hnačka (5,2 %) a bolesť v mieste podania infúzie (6,1 %).

U pacientov, ktorí dostávali len Ertapenem Fresenius Kabi, boli najčastejšie hlásené laboratórne výsledky mimo normy a ich incidencia počas liečby a 14 dní po ukončení liečby: pokles počtu neutrofilov (3,0 %) a zvýšenie ALT (2,9 %) a AST (2,8 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcii

U pacientov, ktorí dostavali len Ertapenem Fresenius Kabi, boli počas liečby a v období 14 dní po ukončení liečby hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Časté (> 1/100 až < 1/10); Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1 / 10 000); Neznáme (z dostupných údajov)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania ertapenémom nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie. Predávkovanie ertapenémom je nepravdepodobné. Intravenózne podanie ertapenému v dávke 3 g denne počas 8 dní zdravým dospelým dobrovoľníkom neviedlo k signifikantnej toxicite. Neúmyselné podanie 3 g denne nemalo v klinických štúdiách dospelých za následok klinicky významne nežiaduce reakcie. V pediatrických klinických štúdiách jednotlivá intravenózna (i.v.) dávka 40 mg/kg až do výšky 2 g nespôsobila toxicitu.

V prípade predávkovania je však potrebné liečbu Ertapenemom Fresenius Kabi prerušiť a podávať celkovú podpornú liečbu, kým nenastúpi renálna eliminácia.

Ertapeném je možné odstrániť do určitej miery hemodialýzou (pozri časť 5.2), nie sú však k dispozícii žiadne údaje o použití hemodialýzy na liečbu predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriálne liečivá na systémové použitie, karbapenémy,

ATC kód: J01DH03

Mechanizmus účinku

Ertapeném inhibuje syntézu bakteriálnej bunkovej steny naviazaním sa na proteíny viažuce penicilín (PVP). U Escherichia coli má najvyššiu afinitu k PVP 2 a 3.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický (FK/FD) vzťah

V predklinických štúdiách FK/FD sa podobne, ako pri iných betalaktámových antimikrobiálnych liečivách zistilo, že čas, keď plazmatická koncentrácia ertapenému prekročí MIC infikujúceho mikroorganizmu, najlepšie koreluje s účinnosťou.

Mechanizmus rezistencie

V pozorovacích štúdiách v Európe bola rezistencia u kmeňov považovaných za citlivé na ertapeném vzácna. U rezistentných izolátov sa rezistencia na iné antibakteriálne liečivá zo skupiny karbapenémov pozorovala u niektorých, ale nie u všetkých izolátov. Ertapeném je efektívne stabilný voči hydrolýze väčšinou tried betalaktamáz vrátane penicilináz, cefalosporináz a rozšíreného spektra betalaktamáz, ale nie metalobetalaktamáz.

Meticilín-rezistentné stafylokoky a enterokoky sú rezistentné na ertapeném v dôsledku necitlivosti cieľového PVP; P. aeruginosa a iné nefermentačné baktérie sú vo všeobecnosti rezistentné, pravdepodobne kvôli obmedzenej penetrácii a aktívnemu efluxu.

Rezistencia u Enterobacte­riaceae je menej častá a proti Enterobacteri­aceae s rozšíreným spektrom betalaktamáz (ESBL) je ertapeném spravidla účinný. Rezistencia sa však môže pozorovať, ak sú ESBL alebo iné účinné betalaktamázy (napr. typy AmpC) prítomné v spojení so zníženou permeabilitou vyplývajúcou zo straty jedného alebo viacerých porínov vonkajšej membrány alebo so zvýšeným efluxom. Rezistencia môže vzniknúť aj akvizíciou betalaktamáz so signifikantnou karbapeném-hydrolyzujúcou aktivitou (napr. IMP a VIM metalobetalaktámázy alebo typy KPC), i keď sú tieto zriedkavé.

Mechanizmus účinku ertapenému sa líši od iných tried antibiotík, ako sú chinolóny, aminoglykozidy, makrolidy a tetracyklíny. Medzi ertapenémom a týmito liečivami nie je skrížená rezistencia na podklade zmeny cieľovej molekuly. U niektorých mikroorganizmov sa však môže vyskytovať rezistencia na viac ako jeden druh antibakteriálnych liečiv, mechanizmus rezistencie je, alebo zahŕňa nepriepustnosť pre niektoré zlúčeniny alebo prítomnosť efluxnej pumpy.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) sú nasledovné:

• Enterobacteriaceae: S < 0,5 mg/l a R > 1 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G; S < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Streptococcus pneumoniae: S < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Haemophilus influenzae: S < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• M. catarrhalis: S < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Gram-negatívne anaeróby: S < 1 mg/l a R > 1 mg/l
• Hraničné hodnoty nešpecifické pre kmeň: S < 0,5 mg/l a R > 1 mg/l

(NB: Citlivosť stafylokokov na ertapeném je odvodená od citlivosti na meticilín).

Predpisujúci sú informovaní, že sa majú oboznámiť lokálnymi hraničnými hodnotami MIC, ak sú k dispozícii.

Mikrobiologická citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie sa môže pre vybrané kmene líšiť podľa geografickej polohy a času, preto je žiaduce získať lokálne informácie o rezistencii, hlavne pri liečbe ťažkých infekcií. V Európskej únii boli hlásené lokalizované ohniská infekcií spôsobené karbapeném-rezistentnými organizmami. Informácie uvedené nižšie poskytujú iba orientačný návod na určenie pravdepodobnosti či bude mikroorganizmus citlivý na ertapeném alebo nie.

Gram-pozitívne aeróby:

Meticilín-citlivé stafylokoky (vrátane Staphylococcus aureus)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*t

Streptococcus pyogenes

Gram-negatívne aeróby:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaeróby:

Clostridium species (okrem C. difficile)

Eubacterium species

Fusobacterium species

Peptostreptococ­cus species

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella species

Kmene, u ktorých môže byť problémom získaná rezistencia:

Gram-pozitívne aeróby:

Meticilín-rezistentné stafylokoky +#

Anaeróby:

Bacteroides fragilis a species v skupine B. fragilis

Inherentne rezistentné mikroorganizmy:

Gram-pozitívne aeróby:

Corynebacterium jeikeium

Enterokoky vrátane Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium

Gram-negatívne aeróby:

Aeromonas species

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeróbne:

Lactobacillus species

v klinickej populácii MITT je uvedené nižšie:

s ceftriaxónom (2 PZK) a 1 pacienta s IAI v skupine s tikarcilínom/kla­vulanátom so sekundárnou bakteriémiou pri vstupe do tejto štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrácie

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 1 g boli u zdravých mladých dospelých (25 a 45 ročných) 155 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 9 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1 mikrogram/ml 24 hodín po podaní.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) ertapenému stúpa u dospelých takmer dávkovo proporcionálne v rozsahu dávky od 0,5 g do 2 g.

Po opakovaných intravenóznych dávkach v rozsahu od 0,5 g do 2 g denne nedochádza u dospelých ku kumulácii ertapenému.

Priemerná plazmatická koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 3 do 23 mesiacov 103,8 mikrogra­mov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 13,5 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 2,5 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 2 do 12 rokov 113,2 mikrogra­mov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 12,8 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 3,0 mikrogramy/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov 170,4 mikrogra­mov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 7,0 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1,1 mikrogramu/ml 24 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 1 g u troch pacientov vo veku od 13 do 17 rokov boli 155,9 mikrogra­mov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie) a 6,2 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Distribúcia

Ertapeném sa silne viaže na ľudské plazmatické proteíny. U zdravých mladých dospelých (25 až 45 ročných) sa väzba ertapenému na proteíny znižuje so stúpajúcou plazmatickou koncentráciou, od približne 95 % viazaného pri približnej plazmatickej koncentrácii <50 mikrogramov/ml do približne 92 % viazaného pri približnej plazmatickej koncentrácii 155 mikrogramov/ml (priemerná koncentrácia dosiahnutá na konci intravenóznej infúzie 1 g).

Distribučný objem (Vdss) ertapenému u dospelých je približne 8 litrov (0,11 litra/kg) a približne 0,2 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov a približne 0,16 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 13 do 17 rokov.

Koncentrácie ertapenému dosiahnuté v tekutine kožných pľuzgierov dospelých pacientov v každom odberovom bode na tretí deň intravenózneho podávania 1 g denne preukázali pomer AUC v tekutine kožných pľuzgierov: AUC v plazme 0,61.

In vitro štúdie naznačujú, že účinok ertapenému na väzbu iných liekov silne sa viažucich na plazmatické proteíny (warfarín, etinylestradiol a noretindrón) bol malý. Zmena vo väzbe bola < 12 % pri maximálnych plazmatických koncentráciách ertapenému po dávke 1 g. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodín) znížil viazanú frakciu ertapenému v plazme na konci infúzie u jedincov, ktorým bola podaná jedna intravenózna dávka 1 g z približne 9l % na približne 87 %. Predpokladá sa, že účinok tejto zmeny je prechodný. Klinický významná interakcia spôsobená vytesnením iného lieku ertapenémom, alebo vytesnením ertapenému iným liekom je nepravdepodobná.

In vitro štúdie naznačujú, že ertapeném neinhibuje P-glykoproteínom sprostredkovaný transport digoxínu alebo vinblastínu a že ertapeném nie je substrátom pre P-glykoproteínom sprostredkovaný transport.

Biotransformácia

U zdravých mladých dospelých (23 až 49-ročných) po intravenóznej infúzii 1 g rádioaktívne značeného ertapenému bola rádioaktivita plazmy tvorená predovšetkým (94 %) ertapenémom. Hlavným metabolitom ertapenému je derivát s otvoreným kruhom vzniknutý hydrolýzou beta-laktámového kruhu dehydropeptidázou-I.

In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ertapeném neinhibuje metabolizmus sprostredkovaný niektorým zo šiestich hlavných izoforiem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminácia

U zdravých mladých dospelých (23 až 49-ročných) sa po intravenóznom podaní 1 g rádioaktívne značeného ertapenému približne 80 % podanej dávky vylúčilo v moči a 10 % v stolici. Z 80 % vylúčených v moči sa približne 38 % vylúčilo ako nezmenený ertapeném a približne 37 % ako metabolit s otvoreným kruhom.

U zdravých mladých dospelých (18 až 49-ročných) a u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov je priemerný plazmatický polčas podanej intravenóznej dávky 1 g približne 4 hodiny. Priemerný plazmatický polčas u detí vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne 2,5 hodiny. Priemerné koncentrácie ertapenému v moči prekročili 984 mikrogramov/ml počas obdobia 0 až 2 hodiny po podaní a prekročili 52 mikrogramov/ml počas obdobia 12 až 24 hodín po podaní.

Osobitné populácie

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie ertapenému sú porovnateľné u mužov a žien.

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie po intravenóznej dávke 1 g a 2 g ertapenému sú o niečo vyššie (približne 39 % a 22 %) u zdravých starších dospelých (> 65 rokov) v porovnaní s mladými dospelými (< 65 rokov). Ak nie je prítomná závažná porucha funkcie obličiek, u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Plazmatické koncentrácie ertapenému po intravenóznej dávke 1 g raz denne sú u detí a dospievajúcich vo veku od 13 do 17 rokov porovnateľné s dospelými.

Hodnoty farmakokinetických parametrov boli po podaní dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) pacientom vo veku od 13 do 17 rokov vo všeobecnosti porovnateľné s hodnotami u zdravých mladých dospelých. Na odhad farmakokinetických údajov pre prípad, že by všetci pacienti v tejto vekovej skupine dostali dávku 1 g boli farmakokinetické údaje na základe predpokladu lineárnej závislosti prepočítané na dávku 1 g. Porovnanie výsledkov ukazuje, že po podaní dávky 1 g ertapenému raz denne pacientom vo veku od 13 do 17 rokov je farmakokinetický profil porovnateľný s dospelými pacientmi. Pomer (13 – 17-roční/dospelí) plôch pod krivkou (AUC), koncentrácií na konci podania infúzie a koncentrácií v strede dávkovacieho intervalu bol 0,99; 1,20 a 0,84.

Plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu po jednorazovej intravenóznej dávke 15 mg/kg ertapenému pacientom vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov sú porovnateľné s plazmatickými koncentráciami v strede dávkovacieho intervalu po intravenóznom podaní dávky 1 g raz denne dospelým pacientom (pozri Plazmatické koncentrácie). Plazmatický klírens (ml/min/kg) ertapenému u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne dvakrát vyšší v porovnaní s dospelými. Pri dávke 15 mg/kg boli hodnota AUC a plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov porovnateľné s hodnotami po intravenóznom podaní dávky 1 g ertapenému mladým zdravým dospelým.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Farmakokinetika ertapenému u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola stanovená. Vzhľadom na limitovaný metabolizmus ertapenému v pečeni sa nepredpokladá, že by jeho farmakokinetika bola ovplyvnená poškodením pečene. Z tohto dôvodu sa neodporúča úprava dávkovania u pacientov s poškodením pečene

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g ertapenému dospelým sú AUC celkového ertapenému (viazaného a neviazaného) a neviazaného ertapenému podobné u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (Clcr 60 a 90 ml/min/1,73 m2) ako u zdravých jedincov (vo veku 25 a 82 rokov). AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (Clcr 3l až 59 ml/min/l,73 m2) približne 1,5– a l,8-násobne vyššie v porovnaní so zdravými jedincami. AUC celkového ertapenému a neviazanému ertapenému sú u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (Clcr 5 až 30 ml/min/1,73 m2) približne 2,6– a 3,4-násobne vyššie v porovnaní so zdravými jedincami. AUC celkového ertapenému a neviazaného ertapenému sú u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu medzi jednotlivými hemodialýzami približne

• 2,9 – a 60-násobne vyššie v porovnaní so zdravými jedincami. Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g tesne pred začiatkom hemodialýzy sa do dialyzátu vylúči približne 30 % dávky. Údaje o použití u detských a dospievajúcich pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii.

U pacientov s pokročilou poruchou funkcie obličiek a u pacientov, ktorí vyžadujú hemodialýzu nie je k dispozícii dostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti ertapenému, aby sa mohlo odporučiť dávkovanie. Ertapeném sa preto nemá u týchto pacientov používať.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U potkanov, ktorí dostali vysoké dávky ertapenému sa však vyskytlo zníženie počtu neutrofilov, ktoré sa nepovažovalo za významný bezpečnostný problém.

Dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál ertapenému sa nerobili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenuhličitan sodný (E 500)

Hydroxid sodný (E524) na úpravu pH na 7,5

6.2 Inkompatibility

Na rekonštitúciu alebo podanie ertapenému nepoužívajte roztoky alebo infúzne tekutiny obsahujúce dextrózu.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po rekonštitúcii: Rekonštituované roztoky sa majú použiť okamžite.

Po zriedení: Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pripraveného rozriedeného roztoku (približne 20 mg/ml ertapenému) po dobu 6 hodín pri teplote 25 °C alebo po dobu 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C (v chladničke). Roztok sa má podať do 4 hodín po vybratí z chladničky.

Roztoky Ertapenemu Fresenius Kabi neuchovávajte v mrazničke.

Z mikrobiologického hľadiska má byť liek použitý okamžite. Ak liek nie je použitý okamžite, zodpovednosť za čas a podmienky skladovania pred použitím má používateľ a čas skladovania by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C pokiaľ rekonštitúcia/zri­edenie (a pod.) neprebiehajú za riadených a vyhodnocovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml bezfarebná číra sklenená injekčná liekovka typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovým flipp-off uzáverom.

Dodáva sa v baleniach po 10 injekčných liekovkách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie:

Len na jednorazové použitie.

Rekonštituované roztoky sa majú zriediť v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) okamžite po príprave.

Príprava na intravenózne podanie:

Ertapenem Fresenius Kabi sa musí pred použitím rekonštituovať a potom zriediť.

Dospelí a dospievajúci (vo veku od 13 do 17 rokov):

Rekonštitúcia

Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenemu Fresenius Kabi 1 g s 10 ml vody na injekciu alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne 100 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (Pozri časť 6.4.)

Riedenie

Pre 50 ml vak s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky do 50 ml vaku s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml); alebo

Pre 50 ml injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g odoberte 10 ml z 50 ml injekčnej liekovky s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml ) a zlikvidujte odobraných 10 ml. Preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky Ertapenem Fresenius Kabi 1 g do 50 ml injekčnej liekovky s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml).

Infúzia

Podajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Deti (vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov)

Rekonštitúcia

Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenem Fresenius Kabi 1 g s 10 ml vody na injekciu alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne l00 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (pozri časť 6.4.)

Riedenie

Pre vak s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15mg/kg telesnej hmotnosti (neprekročiť dávku 1 g/deň) preneste do vaku s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia; alebo

Pre injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti (neprekročiť dávku 1 g/deň) preneste do injekčnej liekovky s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia.

Infúzia

Podávajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Kompatibilita Ertapenem Fresenius Kabi s intravenóznymi roztokmi obsahujúcimi heparín sodný a chlorid draselný bola preukázaná.

Vždy, keď to obal umožňuje, sa majú rekonštituované roztoky pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nemajú zmenenú farbu. Farba roztokov Ertapenem Fresenius Kabi kolíše od bezfarebnej po bledožltú. Zmeny farby v tomto rozmedzí neovplyvňujú účinnosť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o., Na strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0178/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia registrácie: