Everolimus Teva 10 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Everolimus Teva 5 mg

Everolimus Teva 7,5 mg

Everolimus Teva 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 5 mg everolimu.

Každá tableta obsahuje 7,5 mg everolimu.

Každá tableta obsahuje 10 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom

5 mg: Každá tableta obsahuje 149 mg laktózy.

7,5 mg: Každá tableta obsahuje 223 mg laktózy. 10 mg: Každá tableta obsahuje 297 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

5 mg: Biele, podlhovasté, ploché tablety so skosenými hranami, približne 12 mm dlhé a 5 mm široké, s označením „EV“ na jednej strane a „5“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov a negativitou HER2/neu v kombinácii s exemestánom u postmenopau­zálnych žien bez symptomatického viscerálneho postihnutia po recidíve alebo progresii ochorenia po liečbe nesteroidným inhibítorom aromatázy.

Neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastatických, dobre alebo stredne diferencovaných neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu u dospelých s progresiou ochorenia.

Neuroendokrinné nádory gastrointesti­nálneho alebo pľúcneho pôvodu Everolimus Teva je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastatických, dobre diferencovaných (stupeň malignity G1 alebo G2), nefunkčných neuroendokrinných nádorov gastrointesti­nálneho alebo pľúcneho pôvodu u dospelých s progresiou ochorenia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Karcinóm obličky

Everolimus Teva je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličky, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas alebo po cielenej liečbe zameranej na VEGF.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Everolimom Teva má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Dávkovanie

Pre rôzne dávkovacie schémy je Everolimus Teva dostupný vo forme 5 mg, 7,5 mg a 10 mg tabliet.

Odporúčaná dávka je 10 mg everolimu jedenkrát denne. V liečbe sa má pokračovať, pokiaľ je stále klinicky prospešná, alebo pokiaľ nevznikne neprijateľná toxicita.

Ak pacient vynechá dávku, nemá ju užiť s oneskorením, ale má užiť až ďalšiu predpísanú dávku vo zvyčajnom čase.

Úprava dávky z dôvodu nežiaducim reakcií

Liečba závažných a/alebo netolerovateľných suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávky a/alebo dočasné prerušenie liečby Everolimom Teva. V prípade nežiaducich reakcií 1. stupňa závažnosti zvyčajne nie je potrebná úprava dávky. Ak je potrebné znížiť dávku, odporúčaná dávka je 5 mg denne a nesmie sa znížiť na menej ako 5 mg denne.

V tabuľke 1 sú zhrnuté odporúčania na úpravu dávky pri špecifických nežiaducich reakciách (pozri aj časť 4.4).

Tabuľka 1 Odporúčania na úpravu dávky Everolimu Teva

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku > 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

• – Mierna porucha funkcie pečene (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) – odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.

• – Stredne závažná porucha funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) -odporúčaná dávka je 5 mg denne.

• – Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) -Everolimus Teva sa odporúča, iba ak požadovaný prínos prevažuje riziko. V tomto prípade sa nesmie prekročiť dávka 2,5 mg denne.

Je potrebné vykonať úpravy dávky, ak sa stav funkcie pečene pacienta (hodnotený podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) zmení počas liečby (pozri aj časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť everolimu u detí vo veku od 0 do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Everolimus Teva sa má podávať perorálne jedenkrát denne v rovnakom čase každý deň a dôsledne buď vždy s jedlom, alebo vždy bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Everolimu Teva sa majú prehltnúť vcelku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú rozhrýzť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčná pneumonitída

Neinfekčná pneumonitída je skupinovým účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola u pacientov užívajúcich everolimus hlásená často (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa skončili úmrtím. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sú prítomné nešpecifické respiračné prejavy a príznaky, napríklad hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa prostredníctvom náležitých vyšetrení vylúči, že ich príčinou je infekcia, nádorové ochorenie alebo iné stavy nemedicínskeho charakteru. V rámci diferenciálnej diagnózy neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie, napríklad pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) (pozri „Infekcie“ uvedené nižšie). Je potrebné upozorniť pacientov, aby okamžite ohlásili výskyt akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa respiračných príznakov.

Pacienti, u ktorých vzniknú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a ktorí majú málo alebo nemajú žiadne príznaky, môžu pokračovať v liečbe Everolimom Teva bez úprav dávky. Ak sú príznaky stredne závažné (2. stupeň) alebo závažné (3. stupeň), môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do odznenia klinických príznakov.

U pacientov, u ktorých je potrebné podávanie kortikosteroidov na liečbu neinfekčnej pneumonitídy, sa môže zvážiť profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP).

Infekcie

Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže zvýšiť náchylnosť pacientov na bakteriálne, mykotické, vírusové alebo protozoárne (parazitárne) infekcie vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali lokálne a systémové infekcie zahŕňajúce pneumóniu, iné bakteriálne infekcie, invazívne mykotické infekcie, napríklad aspergilózu, kandidózu alebo pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP), a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B.

Niektoré z týchto infekcií boli závažné (napr. viedli k sepse, k zlyhaniu dýchania alebo pečene) a občas smrteľné.

Lekári a pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika vzniku infekcie počas liečby Everolimom Teva. Už existujúce infekcie sa majú náležite liečiť a pred začiatkom liečby Everolimom Teva musia byť úplne vyliečené. Počas liečby Everolimom Teva sa musia aktívne vyhľadávať príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa okamžite začať vhodná liečba a zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Everolimom Teva.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová mykotická infekcia, liečba Everolimom Teva sa musí okamžite a natrvalo ukončiť a pacient má dostať vhodnú antimykotickú liečbu.

U pacientov liečených everolimom boli hlásené prípady pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) a niektoré z nich boli smrteľné. PJP/PCP môže súvisieť so súbežným podávaním kortikosteroidov alebo iných imunosupresív. Ak je potrebné súbežné podávanie kortikosteroidov alebo iných imunosupresív, má sa zvážiť profylaxia PJP/PCP.

Reakcie z precitlivenosti

Pri liečbe everolimom sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa príznakmi, ktoré zahŕňali, ale neobmedzovali sa len na anafylaxiu, dyspnoe, sčervenenie, bolesť na hrudníku alebo angioedém (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti, ktorí sú subežne liečení inhibítorom ACE (napr. ramiprilom), môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.5).

Ulcerácie v ústnej dutine

U pacientov liečených everolimom sa zaznamenali vriedky v ústach, stomatitída a orálna mukozitída (pozri časť 4.8). V takýchto prípadoch sa odporúča lokálna liečba, ale je potrebné vyhnúť sa použitiu ústnych výplachov s obsahom alkoholu, peroxidu, jódu a derivátov tymiánu, pretože môžu spôsobiť zhoršenie stavu. Antimykotiká sa nemajú použiť, pokiaľ nebola diagnostikovaná mykotická infekcia (pozri časť 4.5).

Prípady zlyhania obličiek

U pacientov liečených everolimom sa zaznamenali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) a niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu prispievať k zhoršeniu funkcie obličiek.

Laboratórne testy a monitorovanie

Funkcia obličiek

Hlásené boli vzostupy hladiny kreatinínu v sére, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek vrátane stanovenia hladiny dusíka močoviny v krvi (BUN), prítomnosti bielkoviny v moči alebo hladiny kreatinínu v sére sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch.

Hladina glukózy v krvi

Hlásená bola hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie koncentrácie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch. Častejšie monitorovanie sa odporúča, keď sa Everolimus Teva podáva súbežne s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hyperglykémiu. Ak je to možné, pacient má dosiahnuť optimálnu glykemickú kompenzáciu pred začiatkom liečby Everolimom Teva.

Hladiny lipidov v krvi

Hlásená bola dyslipidémia (vrátane hypercholeste­rolémie a hypertriglyce­ridémie). Monitorovanie hladín cholesterolu a triacylglycerolov v krvi sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch, a takisto sa odporúča úprava ich hladín pomocou vhodnej medikamentóznej liečby.

Hematologické parametre

Hlásená bola znížená hladina hemoglobínu a znížený počet lymfocytov, neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch.

Funkčné karcinoidné nádory

• V randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní u pacientov

s funkčnými karcinoidnými nádormi sa everolimus v kombinácii s depotným oktreotidom porovnával s placebom v kombinácii s depotným oktreotidom. V štúdii sa nedosiahol primárny koncový ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez príznakov progresie ochorenia [progression-free-survival, PFS]) a priebežná analýza celkového prežívania (overall survival, OS) ukázala numericky priaznivejšie výsledky v skupine s placebom v kombinácii s depotným oktreotidom. Bezpečnosť a účinnosť everolimu u pacientov s funkčnými karcinoidnými nádormi sa preto nestanovili.

Prognostické faktory pri neuroendokrinných nádoroch gastrointesti­nálneho alebo pľúcneho pôvodu U pacientov s nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointesti­nálneho alebo pľúcneho pôvodu a s dobrými východiskovými prognostickými faktormi, napr. ileum ako primárne miesto vzniku nádoru a normálne hodnoty chromogranínu A alebo neprítomnosť postihnutia kostí, sa má vykonať individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika pred začiatkom liečby

Everolimom Teva. V podskupine pacientov s ileom ako primárnym miestom vzniku nádoru sa získali obmedzené dôkazy o prínose z hľadiska PFS (pozri časť 5.1).

Interakcie

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu inhibítorov a induktorov CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu (PgP), ktorý pôsobí ako nešpecifická efluxná pumpa. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, môžu sa zvážiť úpravy dávky Everolimu Teva na základe predpokladanej hodnoty AUC (pozri časť 4.5).

Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 vedie k výrazne zvýšeným plazmatickým koncentráciám everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje umožňujúce uviesť odporúčania na dávkovanie pri tejto kombinácii. Súbežná liečba Everolimom Teva a silnými inhibítormi sa preto neodporúča.

Pri podávaní Everolimu Teva v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom je potrebná obozretnosť vzhľadom na možnosť liekových interakcií. Ak sa Everolimus Teva užíva súbežne s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. s pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínon alebo s derivátmi námeľových alkaloidov), pacient má byť sledovaný kvôli nežiaducim účinkom uvedeným v informáciách o lieku, ktorý je perorálne podávaným substrátom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Expozícia everolimu bola zvýšená u pacientov s miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a so závažnou (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Everolimus Teva sa odporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), iba ak možný prínos prevažuje riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Očkovanie

Počas liečby Everolimom Teva je potrebné vyhnúť sa použitiu živých očkovacích látok (pozri

časť 4.5).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Komplikácie pri hojení rán

Zhoršené hojenie rán je skupinovým účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Pri podávaní Everolimu Teva v perioperačnom období je preto potrebná obozretnosť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrátom CYP3A4 a tiež je substrátom a stredne silým inhibítorom PgP. Z tohto dôvodu môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré majú vplyv na aktivitu CYP3A4 a/alebo PgP. V podmienkach in vitro je everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a zmiešaným inhibítorom CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie v tabuľke 2.

Inhibítory CYP3A4 a PgP, ktoré zvyšujú koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Induktory CYP3A4 a PgP, ktoré znižujú koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi zvýšením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus

Látky, ktorých plazmatická koncentrácia sa môže zmeniť vplyvom everolimu

Na základe výsledkov in vitro je nepravdepodobné, že systémové koncentrácie dosiahnuté po perorálnom podávaní 10 mg dennej dávky spôsobia inhibíciu PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nie je možné vylúčiť. Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých jedincov preukázala, že súbežné podanie perorálnej dávky midazolamu, citlivého skúšobného substrátu CYP3A, s everolimom viedlo k 25 % zvýšeniu Cmax midazolamu a k 30 % zvýšeniu C(0-inf) midazolamu. Tento účinok je pravdepodobne dôsledkom inhibície črevného CYP3A4 everolimom. Everolimus preto môže ovplyvniť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Neočakáva sa však klinicky významný vplyv na expozíciu systémovo podávaných substrátov CYP3A4 (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie everolimu a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu, pričom pomer geometrických priemerov (everolimus/pla­cebo) bol 1,47. Klinicky významný vplyv na účinnosť everolimu u pacientov s neuroendokrinnými nádormi nebolo možné stanoviť.

Súbežné podávanie everolimu a exemestánu zvýšilo Cmin exemestánu o 45 % a C2h o 64 %. Zodpovedajúce hladiny estradiolu v rovnovážnom stave (dosiahnutom po 4 týždňoch) sa však medzi dvomi liečenými skupinami nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktorým sa podávala táto kombinácia, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich udalostí súvisiacich s exemestánom. Zvýšenie hladín exemestánu pravdepodobne nemá vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Súbežné podávanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti, ktorí súbežne užívajú inhibítor ACE (napr. ramipril), môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

Očkovanie

Imunitná odpoveď na očkovanie môže byť ovplyvnená, a preto môže byť očkovanie počas liečby Everolimom Teva menej účinné. Počas liečby Everolimom Teva je potrebné vyhnúť sa použitiu živých očkovacích látok (pozri časť 4.4). Príklady živých očkovacích látok sú: intranazálna očkovacia látka proti chrípke, očkovacia látka proti osýpkam, mumpsu, ružienke, perorálna očkovacia látka proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) očkovacia látka proti tuberkulóze, očkovacia látka proti žltej zimnici, očkovacia látka proti ovčím kiahňam a očkovacia látka proti týfusu (kmeň TY21a).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinný spôsob antikoncepcie (napr. hormonálna antikoncepcia bez obsahu estrogénov používaná vo forme perorálnych tabliet, injekcií alebo implantátu, antikoncepcia založená na progesteróne, hysterektómia, podviazanie vajíčkovodov, úplná sexuálna abstinencia, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [IUD] a/alebo ženská/mužská sterilizácia) počas liečby everolimom a až do 8 týždňov po ukončení liečby. Pacientom mužského pohlavia sa nemá zakázať snaženie sa o splodenie detí.

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane embryotoxicity a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Ženy užívajúce everolimus preto nemajú dojčiť.

Fertilita

Schopnosť everolimu spôsobiť neplodnosť u pacientov a pacientok nie je známa, u pacientok sa však pozorovala amenorea (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu) a s ňou súvisiaca nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení liečba everolimom môže zhoršiť samčiu a samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Everolimus Teva môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Everolimom Teva vyskytne únava.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil je založený na súhrnných údajoch od 2 672 pacientov liečených everolimom v desiatich klinických štúdiách, ktoré pozostávajú z piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III a piatich otvorených štúdií fázy I a fázy II, týkajúcich sa schválených indikácií.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt > 1/10) zistené na základe súhrnných údajov o bezpečnosti boli (v poradí klesajúcej závažnosti): stomatitída, vyrážka, únava, hnačka, infekcie, nauzea, znížená chuť do jedla, anémia, dysgeúzia, pneumonitída, periférny edém, hyperglykémia, asténia, pruritus, zníženie telesnej hmotnosti, hypercholeste­rolémia, epistaxa, kašeľ a bolesť hlavy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (výskyt > 1/100 až < 1/10) boli stomatitída, anémia, hyperglykémia, infekcie, únava, hnačka, pneumonitída, asténia, trombocytopénia, neutropénia, dyspnoe, proteinúria, lymfopénia, krvácanie, hypofosfatémia, vyrážka, hypertenzia, pneumónia, zvýšená hladina alanínaminotran­sferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátamino­transferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupne závažnosti sú určené podľa CTCAE, verzia 3.0 a 4.03.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 je prezentovaný výskyt frekvencie nežiaducich reakcií udávaný na základe analýzy súhrnných údajov o bezpečnosti. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách

Pozri tiež podčasť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“

Zahŕňa všetky reakcie patriace do triedy orgánových systémov „Infekcie a nákazy“, ktoré zahŕňajú (časté) pneumóniu, infekciu močových ciest; (menej časté) bronchitídu, herpes zoster, sepsu, absces a ojedinelé prípady oportúnnych infekcií [napr. aspergilózu, kandidózu, pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) a hepatitídu B (pozri aj časť 4.4)] a (zriedkavé) vírusovú myokarditídu

Zahŕňa rôzne typy krvácania na rôznych miestach, ktoré nie sú vymenované jednotlivo

Zahŕňa (časté) pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcnu infiltráciu a (zriedkavé) krvácanie do pľúcnych alveol, pľúcnu toxicitu a alveolitídu

Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, (časté) aftóznu stomatitídu, ulcerácie v ústach a na jazyku a (menej časté) glosodýniu, glositídu

Frekvencia výskytu je určená na základe počtu žien vo veku od 10 do 55 rokov zahrnutých v analýze súhrnných údajov

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie vírusu hepatitídy B vrátane smrteľných prípadov. V obdobiach imunosupresie sa očakáva reaktivácia infekcie.

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane smrteľných prípadov) a proteinúrie. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi amenorey (sekundárna amenorea a ďalšie nepravidelnosti menštruačného cyklu).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP), z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku bol hlásený angioedém pri súbežnej liečbe s inhibítormi ACE aj pri liečbe bez nich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

V analýze súhrnných údajov o bezpečnosti bolo zahrnutých 37 % pacientov liečených everolimom, ktorí boli vo veku > 65 rokov. Počet pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia vedúca k ukončeniu liečby, bol vyšší v skupine pacientov vo veku > 65 rokov (20 % v porovnaní s 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), stomatitída, únava a dyspnoe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Podanie jednorazových dávok až do 70 mg bolo spojené s prijateľnou akútnou tolerabilitou. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má pristúpiť k všeobecným podporným opatreniam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy,

ATC kód: L01XE10

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu). mTOR je kľúčová serín/treonínová kináza, ktorej aktivita je zvýšená pri niekoľkých ľudských zhubných nádoroch. Everolimus sa naviaže na intracelulárny proteín FKBP-12, a tým sa vytvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu proteínov znížením aktivity kinázy ribozómálneho proteínu S6 (S6K1) a proteínu viažuceho sa na eukaryotický elongačný faktor 4E (4EBP-1), ktoré regulujú proteíny zúčastňujúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Usudzuje sa, že S6K1 fosforyluje aktivačnú funkčnú doménu 1 estrogénového receptora, ktorá je zodpovedná za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny cievneho endotelového rastového faktora (VEGF), ktorý potencuje nádorovú angiogenézu. Everolimus je silný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkej svaloviny ciev a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

BOLERO-2 (štúdia CRAD001Y2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy IIII s everolimom v kombinácii s exemestánom v porovnaní s placebom v kombinácii s exemestánom, sa uskutočnila u postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu, u ktorých došlo k recidíve alebo progresii ochorenia po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná ako buď (1) zdokumentovaná klinická prospešnosť (kompletná remisia [complete response, CR], parciálna remisia [partial response, PR], stabilizácia ochorenia trvajúca > 24 týždňov) aspoň jednej predchádzajúcej hormonálnej liečby pokročilého ochorenia, alebo (2) aspoň 24-mesačná adjuvantná hormonálna liečba pred recidívou ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Kritéria hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch), a to na základe hodnotenia vykonaného skúšajúcim lekárom (lokálne rádiologické hodnotenie). Podporné analýzy PFS boli založené na nezávislom centrálnom rádiologickom hodnotení.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), výskyt objektívnej odpovede na liečbu, výskyt klinickej prospešnosti, bezpečnosť, zmenu kvality života (quality of life, QoL) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu (performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Celkovo 724 pacientok bolo randomizovaných v pomere 2:1 do skupiny s everolimom (10 mg denne) v kombinácii s exemestánom (25 mg denne) (n = 485), alebo do skupiny s placebom v kombinácii s exemestánom (25 mg denne) (n = 239). V čase záverečnej analýzy OS bol medián trvania liečby everolimom 24,0 týždňov (rozmedie 1,0 – 199,1 týždňov). Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine s everolimom v kombinácii s exemestánom, a to 29,5 týždňov (1,0 – 199,1) v porovnaní s 14,1 týždňov (1,0 – 156,0) v skupine s placebom v kombinácii s exemestánom.

Výsledky účinnosti z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa sa získali zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 4 a graf 1). Pacientky v skupine s placebom v kombinácii s exemestánom neprešli na liečbu everolimom v čase progresie ochorenia.

Tabuľka 4 BOLERO-2 – výsledky účinnosti

Graf 1 BOLERO-2 – Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie

ochorenia (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Time (weeks)

Pravdepodobnosť (%) udalosti (Probability (%) of event); Čas (týždne) (Time (weeks))

Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

Čas (týždne) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Everolimus 485 436 366 3­04 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0

Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

Efekt liečby z hľadiska odhadovaného PFS sa potvrdil v plánovanej analýze podskupín zameranej na PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vytvorených podľa veku, citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, počtu postihnutých orgánov, stavu lézií postihujúcich iba kosti pri zaradení do štúdie a prítomnosti viscerálnych metastáz a v podskupinách vytvorených podľa hlavných demografických charakteristík a prognostických faktorov) sa pozoroval pozitívny efekt liečby pri podávaní everolimu v kombinácii s exemestánom s odhadovaným pomerom rizík (hazard ratio) v porovnaní s placebom v kombinácii s exemestánom pohybujúcim sa v rozmedzí od 0,25 do 0,60.

Medzi dvomi liečenými skupinami sa nepozorovali rozdiely v čase do > 5 % zhoršenia skóre celkového zdravotného stavu a skóre funkčných domén dotazníka QLQ-C30.

Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)

RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s everolimom v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou (best supportive care, BSC) v porovnaní s placebom v kombinácii s BSC u pacientov s pokročilými pNET, preukázala štatisticky významnú klinickú prospešnosť everolimu v porovnaní s placebom, spočívajúcu v 2,4-násobnom predĺžení mediánu prežívania bez príznakov progresie ochorenia (PFS) (11,04 mesiaca v porovnaní so 4,6 mesiaca), (HR 0,35; 95 % IS: 0,27; 0,45; p < 0,0001) (pozri tabuľku 5 a graf 2).

RADIANT-3 zahŕňala pacientov s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo PFS hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po zdokumentovaní rádiologickej progresie skúšajúci lekár mohol u pacientov vykonať odslepenie liečby. Tí pacienti, ktorí boli randomizovaní na placebo, mohli následne dostávať otvorenú liečbu everolimom.

Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali bezpečnosť, výskyt objektívnej odpovede na liečbu, trvanie odpovede na liečbu a celkové prežívanie (OS).

Celkovo 410 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie buď everolimu 10 mg/deň (n = 207), alebo placeba (n = 203). Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku 58 rokov, 55 % mužov, 78,5 % belochov). Päťdesiatosem percent pacientov v obidvoch skupinách podstúpilo predchádzajúcu systémovú liečbu. Medián trvania zaslepenej skúšanej liečby bol

37,8 týždňa (rozmedzie 1,1 – 129,9 týždňa) u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 16,1 týždňa (rozmedzie 0,4 – 147,0 týždňa) u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdie prešlo 172 z 203 pacientov (84,7 %), ktorí boli pôvodne randomizovaní na placebo, na otvorenú liečbu everolimom. Medián trvania otvorenej liečby bol 47,7 týždňa u všetkých pacientov; 67,1 týždňa u 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prešli na otvorenú liečbu everolimom, a 44,1 týždňa u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prešli na otvorenú liečbu everolimom.

Tabuľka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Pokročilé neuroendokrinné nádory gastrointesti­nálneho alebo pľúcneho pôvodu RADIANT-4 (štúdia CRAD001T2302), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III s everolimom v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou (BSC) v porovnaní s placebom v kombinácii s BSC, sa uskutočnila u pacientov s pokročilými, dobre diferencovanými (stupeň malignity G1 alebo G2) nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointesti­nálneho alebo pľúcneho pôvodu bez predošlej anamnézy a bez aktívnych príznakov súvisiacich s karcinoidným syndrómom.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), a to na základe nezávislého rádiologického hodnotenia. Podporná analýza PFS bola založená na lokálnom hodnotení skúšajúcim lekárom. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), výskyt celkovej odpovede na liečbu, mieru kontroly ochorenia (disease control rate, DCR), bezpečnosť, zmenu kvality života (FACT-G) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu (PS) podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO).

Celkovo 302 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie buď everolimu (10 mg denne) (n = 205), alebo placeba (n = 97). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli dobre vyvážené (medián veku 63 rokov [rozmedzie 22 až 86], 76 % belochov, predchádzajúce použitie analógov somatostatínu [SSA] v anamnéze). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždnov u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 19,6 týždňov u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Pacienti v skupine s placebom neprešli na liečbu everolimom v čase progresie ochorenia.

Výsledky účinnosti z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa sa získali zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 6 a graf 3).

Tabuľka 6 RADIANT-4 – Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia

V podporných analýzach sa pozitívny efekt liečby pozoroval vo všetkých podskupinách okrem podskupiny pacientov s ileom ako primárnym miestom vzniku nádoru (ileum: HR = 1,22 [95 % IS: 0,56 až 2,65]; iné ako ileum: HR = 0,34 [95 % IS: 0,22 až 0,54]; pľúca: HR = 0,43 [95 % IS: 0,24 až 0,79]) (pozri graf 4).

Graf 4 RADIANT-4 – Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa vopred špecifikovaných podskupín pacientov (nezávislé radiologické hodnotenie)

I

0,1

Everolimus + BSC

*Iné ako ileum: žalúdok, hrubé črevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, zhubný nádor z neznámeho primárneho ložiska a iného gastrointesti­nálneho pôvodu

ULN: horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)

CgA: chromogranín A

NSE: neurón špecifická enoláza

Pomer rizík (hazard ratio) (95 % IS) zo stratifikovaného Coxovho modelu

Vopred plánovaná priebežná analýza OS vykonaná po výskyte 101 úmrtí (zo 191 úmrtí požadovaných na záverečnú analýzu) a po 33 mesiacoch sledovania ukázala priaznivejšie výsledky v skupine s everolimom; nezaznamenal sa však štatisticky významný rozdiel v OS (HR = 0,73 [95 % IS: 0,48 až 1,11; p = 0,071]).

Medzi dvomi liečenými skupinami sa nepozoroval rozdiel v čase do definitívneho zhoršenia PS podľa WHO (> 1 bod) a v čase do definitívneho zhoršenia kvality života (celkové skóre dotazníka FACT-G > 7 bodov).

Pokročilý karcinóm obličky

RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdiá fázy III porovnávajúca everolimus 10 mg/denne s placebom, obidva sa podávali v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou, sa uskutočnila u pacientov s metastatickým karcinómom obličky, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítorom tyrozínkinázy receptora pre cievny endotelový rastový faktor) (sunitinibom, sorafenibom alebo kombináciou sunitinib a sorafenib). Povolená bola aj predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom-a. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostických skupín určených podľa MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (riziková skupina s priaznivou prognózou vs riziková skupina s intermediárnou prognózou vs riziková skupina s nepriaznivou prognózou) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs 2 predchádzajúce VEGFR-TKI).

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, zdokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a posúdené prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali bezpečnosť, výskyt objektívnej odpovede nádoru na liečbu, celkové prežívanie, príznaky súvisiace s ochorením a kvalitu života. Po zdokumentovaní rádiologickej progresie skúšajúci lekár mohol u pacientov vykonať odslepenie liečby: tí pacienti, ktorí boli randomizovaní na placebo, mohli následne dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislá komisia na monitorovanie údajov odporučila ukončenie tohto klinického skúšania v čase druhej priebežnej analýzy, pretože sa dosiahol primárny cieľový ukazovateľ.

Celkovo 416 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie everolimu (n = 277), alebo placeba (n = 139). Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku celej populácie [61 rokov; rozmedzie 27 – 85], 78 % mužov, 88 % belochov, počet predchádzajúcich terapií VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Medián trvania zaslepenej skúšanej liečby bol 141 dní (rozmedzie 19 –451 dní) u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 60 dní (rozmedzie

21 – 295 dní) u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Everolimus bol superiórny v porovnaní s placebom z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, pričom sa dosiahlo štatisticky významné 67 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia (pozri tabuľku 7 a graf 5).

Tabuľka 7 RECORD-1 – Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia

_v Time (months)

Pravdepodobnosť (%) (Probability (%)); Čas (mesiace) (Time (months))

Šesťmesačné PFS sa dosiahlo u 36 % pacientov liečených everolimom v porovnaní s 9 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru na liečbu sa zistila u 5 pacientov (2 %), ktorým sa podával everolimus, a nezistila sa u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Výhoda z hľadiska prežívania bez príznakov progresie ochorenia sa preto vzťahuje hlavne na populáciu so stabilizáciou ochorenia (čo zodpovedá 67 % pacientov z liečenej skupiny s everolimom).

Nezaznamenal sa žiadny štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbu (pomer rizík (hazard ratio) 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prechod na otvorenú liečbu everolimom po progresii ochorenia u pacientov, ktorým bolo pôvodne priradené podávanie placeba, sťažil zistenie akéhokoľvek rozdielu v celkovom prežívaní súvisiaceho s liečbou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s neuroendokrinnými nádormi pankreatického pôvodu, pľúc a týmusu a s karcinómom obličky (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (Cmax) dosiahnú v priemere do 1 hodiny po podaní 5 a 10 mg dennej dávky everolimu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke v rozmedzí od 5 do 10 mg. Everolimus je substrátom a stredne silným inhibítorom PgP.

Vplyv jedla

U zdravých jedincov jedlo s vysokým obsahom tuku znížilo systémovú expozíciu dosiahnutú po podaní 10 mg everolimu (stanovenú na základe AUC) o 22 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu Cmax o 54 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Jedlo však nemalo žiadny zjavný vplyv na profil časového priebehu koncentrácie v postabsorpčnej fá­ze.

Distribúcia

Pomer everolimu v krvi a v plazme, ktorý je závislý od koncentrácie v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml, je 17 % k 73 %. U pacientov s onkologickým ochorením, ktorým sa podáva everolimus v dávke 10 mg/deň, približne 20 % koncentrácie everolimu v celkovej krvi pripadá na plazmu. Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 74 % u zdravých jedincov aj u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bola hodnota zdanlivého Vd (distribučného objemu) 191 l v centrálnom kompartmente a 517 l v periférnom kompartmente.

Biotransformácia

Everolimus je substrátom CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi bolo zistených šesť hlavných metabolitov everolimu, ktoré zahŕňali tri monohydroxylované metabolity, dva produkty s otvoreným kruhom vzniknuté hydrolýzou a fosfatidylcholínový konjugát everolimu. Tieto metabolity boli identifikované aj u živočných druhov v štúdiách toxicity a vykazovali približne 100-násobne nižší účinok ako samotný everolimus. Preto sa predpokladá, že everolimus sa z veľkej časti podieľa na celkovom farmakologickom účinku.

Eliminácia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol priemerný perorálny klírens (CL/F) everolimu po podaní 10 mg dennej dávky 24,5 l/h. Priemerný eliminačný polčas everolimu je približne 30 hodín.

U pacientov s onkologickým ochorením sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie zamerané na elimináciu; k dispozícii sú však údaje zo štúdií u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu. Po podaní jednorazovej dávky izotopom značeného everolimu v kombinácii s cyklosporínom sa 80 % izotopom značenej látky zistilo v stolici, zatiaľ čo 5 % sa vylúčilo močom. Východisková zlúčenina sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave

Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola hodnota AUC0-T

v rovnovážnom stave úmerná dávke v rozmedzí dávok od 5 do 10 mg denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do dvoch týždňov. Cmax je úmerná dávke v rozmedzí od 5 do 10 mg. tmax sa dosahuje v priebehu 1 až 2 hodín po podaní dávky. V rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia medzi hodnotou AUC0-T a minimálnou (trough) koncentráciou pred podaním dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika everolimu sa hodnotili v dvoch štúdiách s perorálnym podaním jednorazovej dávky everolimu vo forme tabliet, jedna u 8 a druhá u 34 jedincov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s jednicami s normálnou funkciou pečene.

• V prvej štúdii bola priemerná hodnota AUC everolimu u 8 jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) dvojnásobne vyššia ako u 8 jedincov s normálnou funkciou pečene.

• V druhej štúdii u 34 jedincov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami sa u jedincov s miernou (trieda A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a so závažnou (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene zistilo 1,6-násobné, 3,3-násobné a 3,6-násobne zvýšenie expozície (t. j. AUC0-inf) v uvedenom poradí.

Simulácie farmakokinetiky po opakovanom podávaní podporujú odporúčania na dávkovanie u jedincov s poruchou funkcie pečene založené na stupni závažnosti poruchy funkcie pečene stanovenej podľa Childovej-Pughovej klasifikácie.

Na základe výsledkov týchto dvoch štúdií sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

• V populačnej farmakokinetickej analýze 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25 – 178 ml/min) na CL/F everolimu.

Porucha funkcie obličky po transplantácii (klírens kreatinínu v rozmedzí 11 – 107 ml/min) neovplyvnila farmakokinetiku everolimu u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu.

Starší pacienti

• V populačnom farmakokinetickom hodnotení vykonanom u pacientov s onkologickým ochorením sa nezistil po perorálnom podaní významný vplyv veku (27 – 85 rokov) na klírens everolimu.

Etnická príslušnosť

Klírens po perorálnom podaní (CL/F) je podobný u onkologických pacientov japonského a belošského pôvodu, ktorí majú podobnú funkciu pečene. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je CL/F v priemere o 20 % vyšší u pacientov černošského pôvodu, ktorí podstúpili transplantáciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil u myší, potkanov, miniprasiatok, opíc a králikov. Hlavné cieľové orgány boli samčie a samičie reprodukčné orgány (degenerácia semenníkových tubulov, znížený obsah spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u niekoľkých živočíšnych druhov; pľúca (zvýšený počet makrofágov v alveolách) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia exokrinných buniek u miniprasiatok a degenerácia ostrovčekových buniek pankreasu u opíc) a oči (zákal prednej oblasti šošovky) iba u potkanov. Mierne zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia hromadenia od veku závisiaceho lipofuscínu v epitelových bunkách obličkových tubulov, zvýšený vyskyt hydronefrózy) a myší (zhoršenie už existujúcich lézií). U opíc alebo miniprasiatok sa nepreukázali žiadne toxické účinky na obličky.

Zdalo sa, že everolimus spontánne zhoršoval primárne ochorenia (chronickú myokarditídu u potkanov, infekciu plazmy a srdca spôsobenú vírusom Coxsackie u opíc, infekciu gastrointesti­nálneho traktu spôsobenú kokcídiami u miniprasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa zvyčajne zaznamenali pri systémových expozíciách, ktoré boli v rozmedzí terapeutických expozícií alebo ich prevyšovali, okrem nálezov u potkanov, ktoré sa vyskytovali pri expozícii nižšej ako je terapeutická expozícia v dôsledku vyššej distribúcie liečiva do tkanív.

• V štúdii samčej fertility na potkanoch sa morfologické zmeny semenníkov pozorovali pri dávke 0,5 mg/kg a vyššej a znížená motilita spermií, znížený počet spermií a znížené hladiny testosterónu v plazme sa pozorovali pri dávke 5 mg/kg a spôsobili zníženie samčej fertility. Nezískali sa dôkazy o reverzibilite.

• V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na samičiu fertilitu.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

butylhydroxytoluén (E321)

hypromelóza

monohydrát laktózy

bezvodá laktóza

krospovidón

stearan horečnatý

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blistre z OPA/ALU/PVC – hliníka obsahujúce 10, 30, 30 × 1, 50 × 1, 60 alebo 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26

821 02 Bratislava

Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Everolimus Teva 5 mg: 44/0168/17-S

Everolimus Teva 7,5 mg: 44/0169/17-S

Everolimus Teva 10 mg: 44/0170/17-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.06.2017