Exemestane Pharmacenter 25 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Exemestane Pharmacenter 25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu. Pomocné látky so známym účinkom: manitol 90,40 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele až šedobiele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vytlačeným nápisom “E25“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestane Pharmacenter 25 mg je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2–3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Exemestane Pharmacenter 25 mg je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých ochorenie progreduje po antiestrogénovej terapii. U pacientok s karcinómom prsníka s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Exemestanu Pharmacenter 25 mg je jedna 25 mg tableta užívaná 1-krát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba s Exemestanom Pharmacenter 25 mg pokračovať až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby (tamoxifén nasledovaný Exemestanom Pharmacenter 25 mg) alebo sa ukončí skôr v prípade, že nastane relaps nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba s Exemestanom Pharmacenter 25 mg pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Podávanie deťom sa neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Exemestane Pharmacenter 25 mg je kontraindikovaný u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, u premenopauzálnych a gravidných žien alebo dojčiacich žien.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto, ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav má byť potvrdený vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa má obozretne používať u pacientok s poškodením pečene alebo obličiek.

Exemestane Pharmacenter 25 mg je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jej podaní sa pozoroval úbytok kostnej denzity (BMD) a zvýšenie miery fraktúr (pozri časť 5.1). Pri začatí adjuvantnej liečby Exemestanom Pharmacenter 25 mg si ženy s osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť východiskovú kostnú denzitu podľa v súčasnosti platných klinických pokynov a praxe. U pacientok s pokročilým ochorením sa má ich kostná denzita vyhodnotiť individuálne v každom jednotlivom prípade. Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu kostnej denzity spôsobeného Exemestanom Pharmacenter 25 mg, pacientky liečené Exemestanom Pharmacenter 25 mg je potrebné pozorne sledovať a u rizikových pacientok treba začať liečbu alebo profylaxiu osteoporózy.

Pred začiatkom liečby inhibítorom aromatázy je potrebné zvážiť pravidelné stanovenie hladín 25-hydroxy-vitamínu D z dôvodu vysokej prevalencie jeho závažného deficitu u žien s včasným karcinómom prsníka. Ženy s deficitom vitamínu D majú dostávať suplementárnu liečbu vitamínom D.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro údaje ukázali, že liečivo sa metabolizuje cez cytochróm P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke 600 mg denne a jednorazovej dávke exemestánu 25 mg, bola AUC exemestánu znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj keď klinický význam tejto interakcie nebol vyhodnotený, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín, antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe, že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť Exemestanu Pharmacenter 25 mg.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa má používať opatrne s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežnou liečbou Exemestanom Pharmacenter 25 mg spolu s inými protinádorovými liekmi.

Exemestane Pharmacenter 25 mg sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Exemestanom Pharmacenter 25 mg. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto je Exemestane Pharmacenter 25 mg kontraindikovaný u gravidných žien.

Dojčenie

Nie je známe, či sa exemestán vylučuje do materského mlieka u ľudí. Exemestane Pharmacenter 25 mg sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo vo fertilnom veku

Lekár má prediskutovať potrebu používania adekvátnej antikoncepcie u žien, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien v perimenopauze alebo u ktorých práve nastala menopauza, pokiaľ sa úplne nepotvrdí ich postmenopauzálny stav (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku boli zaznamenané ospalosť, somnolencia, asténia a závraty. Pacientky majú byť poučené, že ak sa objavia tieto účinky, ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pre obsluhu strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestane Pharmacenter 25 mg bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách vykonávaných so štandardnou dávkou 25 mg exemestánu denne a nežiaduce účinky boli zväčša mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol 7,4 % u pacientok so včasným karcinómom prsníka, ktorým bol Exemestane Pharmacenter 25 mg podávaný v rámci adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (22 %), bolesti kĺbov (18 %) a únava (12 %).

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol v celkovej populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka 2,8 %. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (14 %) a nauzea (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000) a neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi časté Leukopénia ()

Časté Trombocytopénia ()

Neznáme Znížený počet lymfocytov ()

Poruchy imunitného systému:

Menej časté Hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté Anorexia

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Veľmi časté Bolesť brucha, nauzea

Časté Vracanie, zápcha, hnačka, dyspepsia

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi časté Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, zvýšený krvný bilirubín, zvýšená

krvná alkalická fosfatáza

Hepatitída*‚), cholestatická hepatitída*‘)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi časté Zvýšené potenie

Časté Vypadávanie vlasov, vyrážky, urtikária, pruritus

Zriedkavé Akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (')

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté Bolesť, únava

Časté Periférny edém, asténia

⁽⁾ Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesti v krížoch, artritídu, bolesti svalov a stuhnutosť kĺbov.

⁽⁾ U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa zriedkavo zaznamenala trombocytopénia a leukopénia. Približne u 20 % pacientok liečených Exemestanom Pharmacenter 25 mg, predovšetkým u pacientok s predtým existujúcou lymfopéniou, sa pozorovalo príležitostné zníženie lymfocytov; priemerné hodnoty lymfocytov sa však u týchto pacientok časom významne nemenili a nepozorovalo sa ani žiadne zodpovedajúce zvýšenie vírusových infekcií. Tieto účinky sa nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách s včasným karcinómom prsníka.

^(') Frekvencia vypočítaná podľa vzorca 3/X.

Nižšie uvedená tabuľka zo štúdie zameranej na včasný karcinóm prsníka (Intergroup Exemestane Study, IES) ukazuje frekvenciu výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení (bez ohľadu na ich kauzalitu) udávanú pacientkami v priebehu experimentálnej liečby a nasledujúcich 30 dní od jej skončenia.

• V IES štúdii bola frekvencia výskytu ischemických srdcových udalostí v liečebnom ramene

• V IES štúdii sa s exemestánom spája vyššia incidencia hypercholeste­rolémie (3,7 %) v porovnaní s tamoxifénom (2,1 %).

• V separátnej dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u postmenopau­zálnych žien so včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom liečených s exemestánom (N=73) alebo placebom (N=73) po dobu 24 mesiacov, sa s exemestánom spája v priemere 7 – 9 % stredné zníženie plazmatického HDL-cholesterolu oproti 1 % zvýšeniu s placebom. V exemestánovej skupine sa tiež pozorovalo 5–6 % zníženie apolipoproteínu A1 oproti 0–2 % s placebom. Účinok na ostatné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triacylglyceroly, apolipoproteín-B a apolipoproteín-a) bol veľmi podobný

• V IES štúdii bol vred žalúdka pozorovaný vo vyššej frekvencii v ramene s exemestánom (0,7 %) ako s tamoxifénom (<0,1 %). Väčšina pacientok liečená exemestánom s vredom žalúdka dostávala súbežnú liečbu s nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo túto liečbu dostávala v minulosti.

Nežiaduce reakcie z postmarketin­gových skúseností

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Pretože reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neznámej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo stanoviť kauzálny vzťah k expozícii liekom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Klinické štúdie s exemestánom sa robili až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a až do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m2. Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: steroidný inhibítor aromatázy, cytostatikum,

ATC kód: L02BG06

Mechanizmus účinku

Exemestán je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopau­zálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopau­zálnych žien. U postmenopau­zálnych žien perorálne podaný exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávke 10 – 25 mg. U postmenopau­zálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %.

Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne z dôvodu 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemestán nemal preukázateľný účinok na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni hypofýzy vo vzťahu k redukcii hladiny estrogémov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopau­zálnych žien.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (IES) uskutočnenej na 4 724 postmeno­pauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2 až 3 rokov randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemestán (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú hormonálnu liečbu.

IES medián sledovania 52 mesiacov

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacoch a mediáne sledovania približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival – DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestán znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifenom (miera rizika – hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní s tamoxifenom čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).

V celej skúšanej populácii sa pozoroval trend zlepšenia celkového prežívania u exemestánu (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 % zníženie rizika úmrtia v prospech exemestánu. Štatisticky významné 23 % zníženie rizika úmrtia (miera rizika pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi-square test: p = 0,0069) sa pozorovalo u exemestánu v porovnaní s tamoxifénom, ak sa upravili vopred špecifikované prognostické faktory (t.j. stav estrogénových receptorov (ER status), stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a bisfosfonátov).

Hlavné 52-mesačné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia podľa liečebného zámeru -intention to treat population) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+)

^c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;

^d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvej príčiny.

• V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi alebo receptormi

s neznámym stavom, bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p=0,04250), predstavujúca klinicky a štatisticky významné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z IES podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestánom po 2– až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastalo mierne zníženie denzity kostných minerálov. V celkovej štúdii bola vyhodnotená incidencia liečby nečakaných fraktúr počas 30 mesiacov doby liečby vyššia u pacientok liečených exemestánom (4,5 %) v porovnaní s tamoxifénom (3,3 %, p=0,038).

Výsledky z IES endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených exemestánom, zatiaľ čo u pacientok liečených tamoxifénom sa neprejavila žiadna významná zmena. Zhrubnutie endometria hlásené na začiatku liečby v štúdii sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených exemestánom.

IES medián sledovania 87 mesiacov

exemestán a –1,29 [chrbtica], –2,02 [bedro], pre tamoxifén). Avšak ku koncu 24-mesačného obdobia po ukončení liečby boli minimálne rozdiely v zmene BMD od východiskových hodnôt u oboch liečebných skupín, pričom skupina s tamoxifénom mala mierne väčšie konečné zníženie BMD vo všetkých miestach (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote pre BMD po 24 mesiacoch po ukončení liečby –2,17 [chrbtica], –3,06 [bedro] pre exemestán a –3,44 [chrbtica], –4,15 [bedro] pre tamoxifén).

Celkový počet zlomenín hlásených počas liečby a počas ďalšieho sledovania bol významne vyšší v skupine s exemestánom v porovnaní s tamoxifénovou skupinou (169 [7,3 %] oproti 122 [5,2 %], p = 0,004), avšak nebol zaznamenaný rozdiel v počte zlomenín v dôsledku osteoporózy.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka

V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemestán pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou s megestrol acetátom u postmenopau­zálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným buď ako adjuvantná liečba alebo ako liečba v prvej línii pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní Exemestanu Pharmacenter 25 mg sa exemestán rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa predpokladá, že je limitovaná rozsiahlou metabolizáciou v rámci prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného účinku bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa dosiahnu maximálne plazmatické hladiny 18 ng/ml po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia

Distribučný objem exemestánu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna a terminálny polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.

Exemestán sa nekumuluje neočakávaným spôsobom po opakovanom podávaní dávok.

Eliminácia

Exemestán sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestánu nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/hod.

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodná zlúčenina. Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. ¹⁴C – značený exemestán sa vylúčil do jedného týždňa v približne rovnakom množstve močom aj stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok

Vek

Nezaznamenala sa významná korelácia medzi systémovou expozíciou exemestánu a vekom pacientok.

Porucha funkcie obličiek

U pacientok so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou fumkcie pečene je expozícia exemestánu 2 – 3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebné uvažovať o zmene dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Výsledky z toxikologických štúdií s opakovaným podávaním exemestánu potkanom a psom, ako napr. účinky na pohlavné a prídavné orgány, sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestánu. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita: Exemestán nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo V79 bunkách čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej mikronukleárnej skúške. Hoci exemestán bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický v dvoch štúdiach in vivo.

Reprodukčná toxikológia: Exemestán bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinami podobnými tými, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Teratogenita nebola zistená.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii na karcinogenitu u potkaních samíc neboli pozorované žiadne tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždni z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii na karcinogenitu u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientok exemestánom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

manitol

mikrokryštalická celulóza krospovidón sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) hypromelóza E5 polysorbát 80 koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

Obal tablety

hypromelóza 6cp (E464)

makrogol (400) oxid titamičitý (E171)

6.2  Inkompability

Neaplikovateľné

6.3   Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Exemestane Pharmacenter 25 mg tablety sú zabalené v bielom nepriehľadnom PVC/PVdC/hliníkovom blistri.

Veľkosť balenia:

15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 a 120 tabliet v blistrových baleniach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6   Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmevid s.r.o., Kremnická 26, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0359/10-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. jún 2010

Dátum predĺženia registrácie: 14. september 2016