Febuxostat Sandoz 80 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Febuxostat Sandoz 80 mg

Febuxostat Sandoz 120 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Febuxostat Sandoz 80 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg febuxostátu (ako hemihydrát).

Febuxostat Sandoz 120 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 120 mg febuxostátu (ako hemihydrát).

Pomocná látka so známym účinkom

Febuxostat Sandoz 80 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 72,68 mg laktózy (ako monohydrát).

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 109,02 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Febuxostat Sandoz 80 mg filmom obalené tablety (tablety):

Svetložlté až žlté filmom obalené tablety v tvare kapsuly, na jednej strane označené „80“ a ploché na druhej strane, s rozmermi 16,5 mm x 7,0 mm.

Febuxostat Sandoz 120 mg filmom obalené tablety (tablety):

Svetložlté až žlté filmom obalené tablety v tvare kapsuly, na jednej strane označené „120“ a ploché na druhej strane, s rozmermi 18,5 mm x 9,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Febuxostat Sandoz je indikovaný na liečbu chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).

Febuxostat Sandoz 120 mg je indikovaný na prevenciu a liečbu hyperurikémie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru (TLS, Tumor Lysis Syndrome).

Febuxostat Sandoz je indikovaný dospelým.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dna: Odporúčaná perorálna dávka Febuxostatu Sandoz je 80 mg raz denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po 2–4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dl (357 ^mol/l). môže sa zvážiť podávanie Febuxostatu Sandoz 120 mg raz denne.

Febuxostat Sandoz funguje dostatočne rýchlo. aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dl (357 ^mol/l).

Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dnavého záchvatu po dobu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Syndróm rozpadu nádoru: Odporúčaná perorálna dávka Febuxostatu Sandoz je 120 mg raz denne bez ohľadu na jedlo.

Febuxostat Sandoz sa má začať podávať dva dni pred začiatkom cytotoxickej liečby a pokračovať v podávaní minimálne 7 dní. liečba sa však môže predĺžiť na 9 dní podľa dĺžky trvania chemoterapie na základe klinického posúdenia.

Starší pacienti

Starším pacientom nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min. pozri časť 5.2).

Pacientom s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu sa neštudovala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova- Pughova trieda C).

Dna: Odporúčané dávkovanie pre pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je 80 mg. Pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Syndróm rozpadu nádoru: v pivotnej štúdii tretej fázy (FLORENCE) boli z účasti na štúdii vylúčení iba pacienti so závažnou insuficienciou pečene. Pacientom zaradeným do štúdie nebolo požadované upraviť dávky na základe funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť febuxostátu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Febuxostat Sandoz sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne poruchy

Liečba chronickej hyperurikémie

Pacientom s ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhávaním srdca sa liečba febuxostátom neodporúča.

Číselne vyšší výskyt kardiovaskulárnych APTC príhod hlásených skúšajúcim (definovaných ako parameter z Anti-Platelet Trialists'Colla­boration (APTC) zahŕňajúci kardiovaskulárnu smrť. nefatálny infarkt myokardu. nefatálnu mozgovú príhodu) bol pozorovaný v celej skupine podstupujúcej liečbu febuxostátom v porovnaní so skupinou podstupujúcou liečbu alopurinolom v štúdiách APEX a FACT (1.3 oproti 0.3 príhodám na 100 pacientorokov (PR)). ale nie v štúdii CONFIRMS (pozri časť 5.1 pre podrobné údaje o štúdiách). Výskyt skúšajúcim hlásených kardiovaskulárnych APTC príhod v kombinovaných štúdiách fázy 3 (APEX. FACT a CONFIRMS) bol 0.7 oproti 0.6 príhodám na 100 pacientorokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii výskyt skúšajúcim hlásených APTC príhod pre febuxostát bol 1.2 a pre alopurinol 0.6 príhod na 100 pacientorokov v uvedenom poradí. Nenašli sa žiadne štatisticky významné rozdiely a pri febuxostáte nebol potvrdený žiadny príčinný vzťah. Rizikové faktory. ktoré boli identifikované u týchto pacientov. zahŕňali anamnézu aterosklerotického ochorenia a/alebo infarktu myokardu alebo kongestívneho zlyhávania srdca.

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Prevencia a liečba hyperurikémie u pacientov s rizikom syndrómu rozpadu nádoru (TLS) Ak je to nutné z klinického hľadiska. pacientom podstupujúcim chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru. liečených Febuxostatom Sandoz. musí byť monitorovaná funkcia srdca.

Alergia na lieky/precitli­venosť

Po uvedení febuxostátu na trh boli zozbierané zriedkavé hlásenia závažných alergických/hy­persenzitívnych reakcií. vrátane život ohrozujúceho Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostátom. Niektorí z týchto pacientov. ale nie všetci. hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na alopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekom vyvolaných vyrážok s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou. hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.

Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch a majú byť dôsledne monitorovaní na výskyt symptómov alergických/hy­persenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Liečba febuxostátom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hy­persenzitívnych reakcií. vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. pretože skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hyper­senzitívne reakcie. vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. liečba týchto pacientov febuxostátom sa nesmie znovu začať.

Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)

Liečba febuxostátom sa nesmie začať. pokiaľ úplne neodznie akútny dnavý záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnavé záchvaty. a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostátom sa odporúča profylaxia pred záchvatom najmenej 6 mesiacov použitím NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 4.2).

Ak sa dnavý záchvat vyskytne počas liečby febuxostátom. liečba sa nesmie prerušiť. Dnavý záchvat je potrebné zvládnuť primerane podľa jednotlivého pacienta. Nepretržité podávanie febuxostátu znižuje frekvenciu a intenzitu dnavých záchvatov.

Ukladanie xantínu

Pacientom. ktorí majú významne zvýšenú rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba. Leschov-Nyhanov syndróm). sa môže absolútna koncentrácia xantínu v moči v ojedinelých prípadoch zvýšiť natoľko. že sa môže ukladať v močovom trakte.

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Tento stav nebol pozorovaný v pivotnej štúdii s febuxostátom pri syndróme rozpadu nádoru.

Keďže nie sú žiadne skúsenosti s užívaním febuxostátu. jeho užívanie sa pacientom s Leschovým-Nyhanovým syndrómom neodporúča.

Merkaptopurín/a­zatioprin

Použitie febuxostátu sa neodporúča pacientom. ktorí sú súbežne liečení merkaptopurínom alebo azatioprinom. Ak nie je možné vyhnúť sa tejto kombinácii. pacienti musia byť starostlivo monitorovaní. Odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu alebo azatioprinu s cieľom vyhnúť sa možným hematologickým účinkom (pozri časť 4.5).

Príjemcovia orgánových transplantátov

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s pacientmi po transplantácii orgánov. preto sa užívanie febuxostátu týmto pacientom neodporúča (pozri časť 5.1).

Teofylín

Súbežné podanie jednej dávky 80 mg febuxostátu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostát 80 mg sa môže používať u pacientov. ktorí sú súbežne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických koncentrácií teofylínu.

Nie sú dostupné údaje pre febuxostát 120 mg.

Poruchy funkcie pečene

Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostátom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5.0 %). Pred začatím liečby febuxostátom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického nálezu (pozri časť 5.1).

Poruchy štítnej žľazy

V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov počas dlhodobej liečby febuxostátom (5.5 %) pozorované zvýšené hodnoty TSH (tyreotropného hormónu) (>5,5 ^IU/ml). Pri použití febuxostátu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).

Laktóza

Tablety s obsahom febuxostátu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie. lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Merkaptopurín/a­zatioprin

Na základe mechanizmu účinku febuxostátu. čo je inhibícia xantínoxidázy (XO). sa súbežné používanie neodporúča. Inhibícia XO febuxostátom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite (pozri časť 4.4).

Štúdie interakcií febuxostátu s liekmi. ktoré sú metabolizované XO neboli uskutočnené.

Liekové interakčné štúdie febuxostátu s cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané.

Febuxostat Sandoz 80 mg: Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa bezpečnosti febuxostátu počas cytotoxickej terapie.

Febuxostat Sandoz 120 mg: V pivotnej štúdii bol pri syndróme rozpadu nádoru podávaný febuxostát v dávke 120 mg denne pacientom podstupujúcim rôzne chemoterapeutické režimy. vrátane použitia monoklonálnych protilátok. Interakcie medzi liekmi neboli v priebehu tejto štúdie zaznamenané. Možné interakcie s ktorýmkoľvek súbežne podávaným cytotoxickým liekom však nie je možné vylúčiť.

Rosiglitazón/sub­stráty CYP2C8

In vitro sa preukázalo. že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2C8. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súbežné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostátu QD (raz denne) s jednorazovou dávkou 4 mg rosiglitazónu podaného perorálne. nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazónu a jeho metabolitu N-demetylrosigli­tazónu. čo poukazuje na to. že febuxostát nie je inhibítorom enzýmu CYP2C8 in vivo. Súbežné podanie febuxostátu s rosiglitazónom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky týchto liečiv.

Teofylín

Interakčná štúdia so zdravými dobrovoľníkmi bola vykonaná s febuxostátom na zhodnotenie. či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii. ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie preukázali. že súbežné podanie 80 mg febuxostátu QD s teofylínom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Osobitná opatrnosť pri súbežnom podávaní teofylínu a febuxostátu preto nie je potrebná. Nie sú dostupné údaje pre febuxostát v sile 120 mg.

Naproxén a inhibítory glukuronidácie

Metabolizmus febuxostátu závisí od uridín-glukuronyltran­sferázy (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu. ako napríklad NSAID a probenecid by teoreticky mohli ovplyvniť elimináciu febuxostátu. U zdravých osôb bolo súbežné užívanie febuxostátu a naproxénu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostátu (Cmax 28 %. AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxénu ani iných NSAID/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.

Febuxostát sa môže súbežne podávať s naproxénom. pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu alebo naproxénu.

Induktory glukuronidácie

Silné induktory enzýmov UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostátu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1–2 týždne po začatí liečby silným induktorom glukuronidácie. Naopak. ukončenie liečby induktorom by mohlo viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám febuxostátu.

Kolchicín/indo­metacín/hydrochlo­rotiazid/warfa­rín

Febuxostát sa môže súbežne podávať s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostátu alebo súbežne podávaného liečiva.

Pri podávaní febuxostátu s hydrochloro­tiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu.

Pri podávaní febuxostátu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky warfarínu. Podávanie febuxostátu (80 mg alebo 120 mg raz denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých osôb. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súbežným podávaním febuxostátu.

Dezipramín/ substráty CYP2D6

Pri pokusoch in vitro sa preukázalo. že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2D6. V štúdii so zdravými osobami spôsobilo 120 mg febuxostátu QD priemerne 22 % nárast AUC dezipramínu. substrátu CYP2D6. čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostátu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá. že súbežné podávanie febuxostátu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.

Antacidá

Ukázalo sa. že pri súbežnom užití antacíd s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostátu (približne o 1 hodinu) a o 32 % sa zníži hodnota Cmax. ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostát sa preto môže užívať bez ohľadu na užívanie antacíd.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje na veľmi limitovanom počte gravidných žien užívajúcich febuxostát nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu. embryonálny/fetálny vývin alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Febuxostát sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe. či sa febuxostát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin dojčených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostát sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Reprodukčné štúdie na zvieratách s dávkami do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne od dávky závislé nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Vplyv febuxostátu na ľudskú fertilitu nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostátu boli hlásené ospanlivosť. závraty. parestézia a rozmazané videnie. Pacienti majú dbať na opatrnosť predtým. ako budú viesť vozidlá. obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách. ak nie sú ubezpečení. že Febuxostat Sandoz neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach (4 072 osôb liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg) a po uvedení febuxostátu na trh u pacientov s dnou sú vzplanutia dny. poruchy funkcie pečene. hnačka. nauzea. bolesť hlavy. vyrážka a edém. Tieto nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát. z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi. sa vyskytli po uvedení febuxostátu na trh.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú uvedené časté (> 1/100 až < 1/10). menej časté (> 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) nežiaduce reakcie. ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostátom.

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Frekvencie výskytu sú stanovené na základe štúdií a hlásení po uvedení febuxostátu na trh u pacientov s dnou.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3 a po uvedení febuxostátu na trh u pacientov s dnou

*Nežiaduce reakcie pochádzajúce z hlásení po uvedení na trh.

**Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a výsledky testov pečeňovej funkcie mimo normy v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov. ktorí sú súbežne liečení kolchicínom.

Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách samostatnej fázy 3.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát. vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku. sa vyskytli po uvedení febuxostátu na trh. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sú charakterizované progresívnymi kožnými vyrážkami spojenými s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostát môžu byť spojené s nasledovnými symptómami: kožné reakcie charakterizované infiltrovanými makulopapulóznymi erupciami. generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami. ale aj kožnými léziami. edémom tváre. horúčkou. hematologickými odchýlkami ako je trombocytopénia a eozinofília a zasiahnutím jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky. vrátane tubulointersti­ciálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Febuxostat Sandoz 120 mg:

Syndróm rozpadu nádoru

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V randomizovanej dvojito zaslepenej pivotnej štúdii tretej fázy FLORENCE (FLO-01). ktorá porovnáva febuxostát s alopurinolom (346 pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov so stredným až vysokým TLS). iba 22 (6.4 %) pacientov zaznamenalo nežiaduce reakcie. konkrétne 11 (6.4 %) v každej liečenej skupine. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna alebo stredne závažná.

Vo všeobecnosti štúdia FLORENCE nepreukázala žiadne ďalšie závažné bezpečnostné skutočnosti v porovnaní s prechádzajúcimi skúsenosťami s febuxostátom pri liečbe dny. okrem nasledovných troch nežiaducich účinkov (uvedených vyššie v tabuľke 1).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté: blok ľavého ramienka. sínusová tachykardia

Poruchy ciev:

Menej časté: hemorágia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje. aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Poznámka: 509 pacientov užívalo alopurinol v dávke 300 mg raz denne; 10 pacientov so sérovým kreatinínom > 1,5 a < 2,0 mg/dl dostávalo 100 mg raz denne. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX). Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostátu sa použilo 240 mg febuxostátu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

Štúdia CONFIRMS: štúdia CONFIRMS bola randomizovaná, kontrolovaná, 26-týždňová štúdia fázy 3, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostátu 40 mg a 80 mg v porovnaní s alopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. Dvetisícdvesto­šesťdesiatdeväť (2 269) pacientov bolo randomizovaných medzi febuxostát 40 mg raz denne (n=757), febuxostát 80 mg raz denne (n=756) alebo alopurinol 300/200 mg raz denne (n=756). Najmenej 65 % pacientov malo miernu až stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30–89 ml/min). Profylaxia pred opätovným vzplanutím dny bola povinná po dobu 26 týždňov.

Podiel pacientov, ktorí pri záverečnej návšteve mali sérové koncentrácie urátov <6,0 mg/dl

(357 ^mol/l), bol 45 % pri 40 mg febuxostátu, 67 % pri 80 mg febuxostátu a 42 % pri 300/200 mg alopurinolu.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s poruchou finkcie obličiek

Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poruchou funkcie obličiek (t.j. východisková koncentrácia sérového kreatinínu > 1,5 mg/dl a < 2,0 mg/dl). U osôb s poruchou funkcie obličiek, ktorí boli randomizovaní na alopurinol, bola dávka ukončená na 100 mg raz denne. Febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti u 44 % (80 mg raz denne), 45 % (120 mg raz denne) a 60 % (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg alopurinolu raz denne a v skupine s placebom.

Nevyskytli sa žiadne klinicky významné rozdiely v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére u zdravých osôb bez ohľadu na ich renálne funkcie (58 % v skupine s normálnou renálnou funkciou a 55 % v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou).

V štúdii CONFIRMS bola prospektívne definovaná analýza pacientov s dnou a s poruchou funkcie obličiek, ktorá preukázala, že u pacientov s dnou a miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (65 % študovaných pacientov) bol na zníženie sérových koncentrácií urátov pod 6 mg/dl významne účinnejší febuxostát ako alopurinol 300/200 mg.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére (sUA) > 10 mg/dl

Približne u 40 % pacientov (kombinácia štúdií APEX a FACT) bola východisková koncentrácia kyseliny močovej v sére (sUA) >10 mg/dl. V tejto podskupine febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl počas posledných troch návštev) u 41 % (80 mg raz denne), 48% (120 mg raz denne) a 66 % (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 9 % v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg alopurinolu raz denne a 0 % v skupine s placebom.

V štúdii CONFIRMS bol podiel pacientov s východiskovou sérovou koncentráciou urátov > 10 mg/dl, ktorí dosiahli primárny cieľový parameter z hľadiska účinnosti (sérové koncentrácie urátov < 6,0 mg/dl pri záverečnej návšteve), 27 % (66/249) u pacientov liečených febuxostátom 40 mg podávaným raz denne, 49 % (125/254) v prípade febuxostátu 80 mg podávaného raz denne a 31 % (72/230) pri alopurinole 300/200 mg podávaného raz denne.

Klinické výsledky: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu Štúdia APEX : počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36%) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny ako v skupine s febuxostátom 80 mg (28 %), alopurinolom 300 mg (23 %) a placebom (20 %). Výskyt záchvatov sa zvýšil po období profylaxie a postupne v priebehu času klesal. 46–55 % osôb dostávalo liečbu na dnavé záchvaty od 8. do 28. týždňa. Dnavé záchvaty sa pozorovali počas posledných 4 týždňov štúdie (24. – 28. týždeň) u 15 % (febuxostát 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) osôb.

Štúdia FACT : počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36 %) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu dnavých záchvatov ako v skupine s febuxostátom 80 mg (22 %) a alopurinolom 300 mg (21 %). Po 8-týždňovom období profylaxie sa incidencia záchvatov zvýšila a postupne v priebehu času klesla (64 % a 70 % osôb dostalo liečbu dnavých záchvatov od 8. do 52. týždňa). Záchvaty dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49. – 52. týždeň) sa pozorovali u 6 –8 % (febuxostát 80 mg, 120 mg) a 11 % (alopurinol 300 mg) osôb.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnavého záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote < 6,0 mg/dl; < 5,0 mg/dl alebo < 4,0 mg/dl v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote > 6,0 mg/dl počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas štúdie CONFIRMS percentuálny podiel pacientov, ktorí dostali liečbu vzplanutia dny (v prvý deň až 6. mesiac) bol v skupine liečených febuxostátom 80 mg 31% a v skupine liečenej alopurinolom 25 %. Medzi skupinami liečenými febuxostátom 80 mg a 40 mg neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov, ktorí vyžadovali liečbu na vzplanutie dnavých záchvatov.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie

Štúdia EXCEL (C02–021): Štúdia EXCEL bola trojročná, otvorená, multicentrická, randomizovaná štúdia fázy 3, alopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia u pacientov, ktorí dokončili pivotné štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Do štúdie bolo zaradených celkom 1 086 pacientov: febuxostát 80 mg raz denne (n=649), febuxostát 120 mg raz denne (n=292) a alopurinol 300 mg/100 mg raz denne (n=145). Okolo 69 % pacientov nevyžadovalo na dosiahnutie stabilnej liečby žiadnu zmenu liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.

Sérové koncentrácie urátov boli v priebehu času zachované (t.j. 91 % pacientov so začiatočnou dávkou febuxostátu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostátu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnavých záchvatov a menej ako 4 % pacientov vyžadovalo liečbu záchvatu (t.j. viac než 96 % pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.

46 % pacientom na konečnej stabilnej liečbe febuxostátom 80 mg raz denne a 38 % pacientom liečených febuxostátom 120 mg raz denne sa od pôvodného stavu až po posledné vyšetrenie úplne vyriešil primárny hmatný tofus.

Štúdia FOCUS (TMX-01–005) bola 5-ročná otvorená, multicentrická, bezpečnostná, rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždne s dvojito zaslepeným podávaním febuxostátu v štúdii TMX-00–004.

Do štúdie bolo zaradených 116 pacientov, ktorí na začiatku dostávali febuxostát 80 mg raz denne. 62 % pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania na udržanie sUA < 6 mg/dl a 38 % pacientov vyžadovalo úpravu až po dosiahnutí stabilnej dávky.

Pomer pacientov so sérovými koncentráciami urátov < 6,0 mg/dl (357 ^mol/L) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80 % (81–100 %) pre každú dávku febuxostátu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostátom (5,0 %). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe alopurinolom (4,2 %) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 ^IU/ml) boli pozorované u pacientov liečených febuxostátom dlhodobo (5,5 %) a pacientov liečených alopurinolom (5,8 %) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

Febuxostat Sandoz 120 mg: Syndróm rozpadu nádoru Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu v prevencii a liečbe syndrómu rozpadu nádoru skúmala štúdia FLORENCE (FLO-01). Febuxostát preukázal vyšší a rýchlejší účinok v znižovaní urátov v porovnaní s alopurinolom.

FLORENCE bola randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená, pivotná štúdia fázy 3, ktorá porovnávala febuxostát v dávke 120 mg raz denne s alopurinolom v dávke 200 až 600 mg denne (priemerná denná dávka [± štandardná odchýlka]: 349,7 ± 112,90 mg) v kontrole hladiny kyseliny močovej v sére.

Vybraní pacienti boli kandidátmi na liečbu alopurinolom alebo nemali prístup k rasburikáze. Primárne cieľové parametre boli plocha pod krivkou kyseliny močovej v sére (AUC sUA1–8) a zmena hladiny sérového kreatinínu (sC), v oboch prípadoch z východiskovej hodnoty do 8. dňa.

Celkovo bolo do štúdie zaradených 346 pacientov s hematologickými malignitami podstupujúcich chemoterapiu a so stredným až vysokým rizikom syndrómu rozpadu nádoru. Priemerná AUC sUA1–8 (mg.h/dl) bola významne nižšia pri febuxostáte (514,0 ± 225,71 versus 708,0 ± 234,42; rozdiel metódou najmenších štvorcov: –196,794 [95 % interval spoľahlivosti: –238,600; – 154,988]; p < 0,0001). Okrem toho priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére boli významne nižšie pri febuxostáte od prvých 24 hodín liečby aj kedykoľvek v následných časových bodoch. Medzi febuxostátom a alopurinolom sa neobjavil žiadny významný rozdiel v zmene strednej hodnoty kreatinínu v sére (%) (-0,83 ± 26, 98 vs –4,92 ± 16,70; rozdiel metódou najmenších štvorcov: 4,0970 [95 % interval spoľahlivosti: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Čo sa týka sekundárnych parametrov neboli zaznamenané významné rozdiely v incidencii laboratórneho syndrómu rozpadu nádoru (8,1 % a

• 9,2 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,875 [95 % interval spoľahlivosti: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani klinického TLS (1,7 % a 1,2 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,994 [95 % interval spoľahlivosti: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Incidencia celkových liečbu vyžadujúcich prejavov a príznakov a nežiaducich reakcií bola 67,6 % versus 64,7 % a 6,4 % versus 6,4 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí. V štúdii FLORENCE preukázal febuxostát vyššiu kontrolu sérových koncentrácií kyseliny močovej v porovnaní s alopurinolom u pacientov s indikáciou na liečbu alopurinolom. V súčasnosti nie sú dostupné údaje porovnávajúce febuxostát s rasburikázou. Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu neboli stanovené u pacientov s akútnym závažným TLS, napr. u pacientov, u ktorých zlyhala iná liečba na zníženie urátov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých osôb sa maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie a času (AUC) febuxostátu zvýšili úmerne s dávkou po jednorazových a opakovaných dávkach 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg bolo pozorované vyššie ako dávke úmerné zvýšenie AUC febuxostátu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnej významnejšej akumulácii. Febuxostát má zdanlivý terminálny eliminačný polčas (t1/2) približne 5 až 8 hodín.

Populačné farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické analýzy boli vykonané u 211 pacientov s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení febuxostátom v dávke 40 mg – 240 mg raz denne. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostátu podľa odhadov z týchto analýz v súlade s parametrami získanými od zdravých osôb, čo znamená, že zdravé osoby sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetic­kých/farmakody­namických vlastností v populácii pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostát sa veľmi rýchlo (tmax 1,0–1,5 hod.) a dobre vstrebáva (minimálne 84 %). Po jednorazovej alebo opakovaných perorálnych dávkach 80 mg a 120 mg podávaných raz denne je Cmax približne 2,8

• 3,2 ^g/ml a 5,0–5,3 ^g/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť febuxostátu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po opakovaných perorálnych dávkach 80 mg podávaných raz denne alebo jednorazovej dávke 120 mg s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov došlo k 49 % a 38 % zníženiu Cmax a 18 % a 16 % zníženiu AUC. V testovaných prípadoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére (opakovaná dávka 80 mg). Febuxostát sa preto môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia

Zdanlivý rovnovážny distribučný objem (Vss/F) febuxostátu je od 29 do 75 l po podaní perorálnych dávok 10 mg-300 mg. Väzba febuxostátu na plazmatické bielkoviny je približne 99,2 %, (primárne na albumín) a je konštantná v koncentračnom rozmedzí dosiahnutého dávkami 80 mg a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na plazmatické proteíny je približne od 82 % do 91 %.

Biotransformácia

Febuxostát sa extenzívne metabolizuje konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému uridíndifosfát­glukuronyltran­sferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne cez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostát glukuronid bol vytvorený najmä v systéme UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostát sa vylučuje pečeňou aj obličkami. Po podaní perorálnej dávky 80 mg ¹⁴C – značeného febuxostátu sa približne 49 % dávky objavilo v moči ako nezmenený febuxostát (3 %), acylglukuronid liečiva (30 %), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13 %) a iné neznáme metabolity (3 %). Okrem vylučovania obličkami sa približne 45 % dávky objavilo v stolici ako nezmenený febuxostát (12 %), acylglukuronid liečiva (1%), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25 %) a iné neznáme metabolity (7%).

Porucha funkcie obličiek

Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa hodnota Cmax febuxostátu nezmenila v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Priemerná celková AUC febuxostátu sa zvýšila približne 1,8-násobne z 7,5 ^g.h/ml v skupine s normálnou funkciou obličiek na 13,2 ^g.h/ml v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2– a 4-násobne v uvedenom poradí. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostátu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostátu alebo jeho metabolitov po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu u starších pacientov v porovnaní s mladšími zdravými osobami.

Pohlavie

Po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu boli hodnoty Cmax o 24 % vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12 % vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky podľa pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších ako je maximálna expozícia u človeka.

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samčích potkanov bol štatisticky významný nárast tumorov močového mechúra (papilóm z prechodných buniek (urotel) a karcinóm) zistený iba v súvislosti s xantínovými konkrementami v skupine s vysokým dávkovaním pri približne 11-násobnej expozícii u človeka. Nebol pozorovaný signifikantný nárast žiadneho iného typu tumoru u samcov alebo samíc myší alebo potkanov. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok druhovo špecifického metabolizmu purínov a zloženia moču a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná séria testov genotoxicity neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky febuxostátu.

Zistilo sa, že perorálne dávky febuxostátu až 48 mg/kg/deň nemajú žiaden účinok na plodnosť a reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy o poruche plodnosti, teratogénnych účinkoch alebo poškodení plodu spôsobených febuxostátom. Pri vysokých dávkach sa objavila maternálna toxicita súvisiaca so znížením indexu odstavenia a znížením vývinu potomstva asi pri 4,3-násobnej expozícii u človeka. Štúdie teratogenity uskutočnené na brezivých potkanoch asi pri 4,3-násobnej a na brezivých králikoch asi pri 13-násobnej expozícii u človeka, neodhalili žiadne teratogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460) hydroxypropyl­celulóza (E463) sodná soľ kroskarmelózy koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) stearan horečnatý (E470b)

Filmotvorná vrstva polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b) oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 (E1521)

kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1:1) (typ A) žltý oxid železitý (E172) hydrogénuhličitan sodný (E500(ii))

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al-OPA/Al/PVC alebo Al-PVC/PE/PVDC blistre.

Febuxostat Sandoz je dostupný vo veľkostiach balenia 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalených tabliet (tabliet).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57 1000 Ľubľana Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Febuxostat Sandoz 80 mg: 29/0190/17-S

Febuxostat Sandoz 120 mg: 29/0191/17-S