FEIBA 50 U/ml prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

FEIBA 50 U/ml prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: antiinhibičný komplex koagulačných faktorov (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity, FEIBA)

1 ml obsahuje 50 U* (jednotiek) antiinhibičného komplexu koagulačných faktorov.

FEIBA 50 U/ml je dostupná v troch rôznych baleniach

• FEIBA 500 U obsahuje 500 U antiinhibičného komplexu koagulačných faktorov v 200 ‒ 600 mg ľudského plazmatického proteínu.
• FEIBA 1 000 U obsahuje 1 000 U antiinhibičného komplexu koagulačných faktorov v 400 – 1 200 mg ľudského plazmatického proteínu.
• FEIBA 2 500 U obsahuje 2 500 U antiinhibičného komplexu koagulačných faktorov v 1 000 – 3 000 mg ľudského plazmatického proteínu.

FEIBA obsahuje tiež faktory II, IX a X, prevažne v neaktivovanej forme, ako aj aktivovaný faktor VII. Antigén koagulačného faktora VIII (FVIII C:Ag) je prítomný v koncentrácii do 0,1 U/1 U FEIBA. Ak sú faktory systému kalikreín-kinín prítomné, sú iba v stopových množstvách.

* 1 jednotka FEIBY skracuje aktivovaný parciálny tromboplastinový čas (aPTT) v plazme s inhibítorom faktora VIII na 50 % hodnoty pufra (blanku).

Pomocná látka so známym účinkom:

500 U

FEIBA obsahuje približne 40 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke.

1 000 U

FEIBA obsahuje približne 80 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke.

2 500 U

FEIBA obsahuje približne 200 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok.

Biely, sivobiely alebo slabozelený prášok. Pripravený roztok má hodnotu pH medzi 6,8 a 7,6.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A s inhibítormi.
• Liečba krvácania u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi.
• Liečba a profylaxia krvácania u nehemofilikov so získanými inhibítormi faktora VIII.
• Profylaxia v prípade chirurgických zákrokov u pacientov s hemofíliou A s inhibítormi.

FEIBA je vhodná pre všetky vekové kategórie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a viesť lekár so skúsenosťami v liečbe porúch koagulácie.

Dávkovanie

Dávkovanie a trvanie liečby závisí od závažnosti hemostatickej poruchy, lokalizácie a rozsahu krvácania a klinického stavu pacienta.

Dávkovanie a frekvencia podávania sa vždy riadi podľa individuálneho klinického účinku.

Všeobecne sa odporúča podávať 50 – 100 U/kg telesnej hmotnosti. Jednorazová dávka nemá prekročiť 100 U/kg telesnej hmotnosti a maximálna denná dávka 200 U/kg telesnej hmotnosti, pokiaľ závažnosť krvácania oprávni a odôvodní použitie vyšších dávok. Pozri časť 4.4.

Pediatrická populácia

Skúsenosti u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené; môže sa použiť rovnaký dávkovací režim ako u dospelých, upravený podľa klinického stavu dieťaťa.

1. 1) Spontánne krvácanie

Krvácanie do kĺbov, svalov a mäkkých tkanív

Pri miernom až stredne závažnom krvácaní sa odporúča dávka 50 až 75 U/kg telesnej hmotnosti v 12-hodinových intervaloch. V liečbe sa má pokračovať, pokým sa neobjavia jasné znaky zlepšenia klinických príznakov, ako napríklad zmiernenie bolesti, zmenšenie opuchu alebo zvýšenie pohyblivosti kĺbu.

Pri závažnom krvácaní do svalov a mäkkých tkanív, akým je krvácanie do retroperitoneálneho priestoru sa odporúča dávka 100 U/kg telesnej hmotnosti v 12-hodinových intervaloch.

Krvácanie slizníc

Odporúča sa dávka 50 U/kg telesnej hmotnosti každých 6 hodín za starostlivého sledovania pacienta (vizuálna kontrola krvácania, opakované stanovenie hodnoty hematokritu). Ak nedôjde k zastaveniu krvácania, dávka sa môže zvýšiť na 100 U/kg telesnej hmotnosti, nesmie sa však prekročiť denná dávka 200 U/kg telesnej hmotnosti.

Iné závažné krvácania

Pri závažnom krvácaní, akým je krvácanie do CNS, sa odporúča dávka 100 U/kg telesnej hmotnosti v 12-hodinových intervaloch. V jednotlivých prípadoch sa FEIBA môže podávať v 6-hodinových intervaloch, pokým sa nedosiahne jasné zlepšenie klinického stavu (nesmie sa prekročiť maximálna denná dávka 200 U/kg telesnej hmotnosti).

1. 2) Chirurgické zákroky

Pri chirurgických zákrokoch možno predoperačne podať úvodnú dávku 100 U/kg telesnej hmotnosti a ďalšiu dávku 50 – 100 U/kg telesnej hmotnosti možno podať po 6 – 12 hodinách. Ako pooperačnú udržiavaciu dávku možno podávať 50 – 100 U/kg telesnej hmotnosti v 6 – 12-hodinových intervaloch; dávkovanie, dávkovacie intervaly a trvanie peri- a pooperačnej liečby sa riadia chirurgickým zákrokom, celkovým stavom pacienta a klinickou účinnosťou v každom jednotlivom prípade (nesmie sa prekročiť maximálna denná dávka 200 U/kg telesnej hmotnosti).

1. 3) Profylaxia u pacientov s hemofíliou A s inhibítormi

Profylaxia krvácania u pacientov s vysokým titrom inhibítora a s častým krvácaním, u ktorých nebola úspešná imunotolerančná liečba (immune tolerance induction, ITI) alebo sa o nej neuvažuje:

Odporúča sa dávka 70 – 100 U/ kg telesnej hmotnosti každý druhý deň. Ak je to nevyhnutné dávka sa môže zvýšiť až na 100 U/kg telesnej hmotnosti denne alebo sa môže postupne znížiť.

Profylaxia krvácania u pacientov s vysokým titrom inhibítora, ktorí podstupujú imunotolerančnú liečbu (ITI):

FEIBA sa môže podávať súbežne s podávaním faktora VIII, v rozmedzí dávky od 50 do 100 U/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne, až kým nedôjde k poklesu titra inhibítora faktora VIII na < 2 BU.*

* 1 Bethesda jednotka (Bethesda Unit, BU) je definovaná ako množstvo protilátok, ktoré inhibuje 50 % aktivity faktora VIII v plazme po inkubácii (2 hodiny pri teplote 37 °C).

1. 4) Použitie FEIBY v osobitných skupinách pacientov

Pozri časť 5.1. pre informácie týkajúce sa pacientov s hemofíliou B s inhibítorom faktora IX.

V kombinácii s koncentrátom faktora VIII sa FEIBA používala aj na dlhodobú liečbu na dosiahnutie úplnej a trvalej eliminácie inhibítora faktora VIII.

Monitorovanie

Ak nenastala adekvátna odpoveď na liečbu FEIBOU odporúča sa vyšetriť počet trombocytov, pretože za nevyhnutnú podmienku účinnosti lieku sa považuje dostatočný počet funkčne intaktných trombocytov.

Vzhľadom na komplexný mechanizmus účinku nie je k dispozícii žiadne priame monitorovanie liečiva. Koagulačné testy ako doba zrážania plnej krvi (whole blood clotting time, WBCT), tromboelastogram (TEG, r-hodnota) a aPTT sú zvyčajne len mierne skrátené a nemusia korelovať s klinickou účinnosťou. Preto majú tieto testy len obmedzený význam pre monitorovanie liečby s FEIBOU. Pozri časť 4.4.

Spôsob podávania

Podávajte pomalou intravenóznou infúziou. Rýchlosť podávania infúzie nemá prekročiť 2 U/kg telesnej hmotnosti za minútu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Ak sú k dispozícii terapeutické alternatívy, FEIBA sa nesmie použiť v nasledujúcich situáciách:

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látkok uvedených v časti 6.1.
• Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIK).
• Akútna trombóza alebo embólia (vrátane infarktu myokardu).

Pozri časť 4.4.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

UPOZORNENIA

Reakcie z precitlivenosti:

FEIBA môže vyvolať reakcie z precitlivenosti alergického typu, ako je urtikária, angioedém, gastrointestinálne prejavy, bronchospamus a hypotenzia; tieto reakcie môžu byť závažné a môžu byť systémové (napr. anafylaxia spojená s urtikáriou a angioedémom, bronchospazmus a cirkulačný šok). Takisto boli hlásené ďalšie reakcie na infúziu ako triaška, pyrexia a hypertenzia.

Pacienti majú byť informovaní o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti, napríklad o erytéme, kožnej vyrážke, generalizovanej urtikárii, prurite, dýchacích ťažkostiach/dýchavici, tlaku na hrudníku, celkovej indispozícii, závratoch a poklese krvného tlaku až po alergický šok.

Pri prvých prejavoch a príznakoch hypersenzitívnej reakcie/reakcie na infúziu sa podávanie FEIBY musí zastaviť a začať náležitá liečba.

Pri zvažovaní opakovaného podania FEIBY pacientom s predpokladanou precitlivenosťou na liek alebo na akúkoľvek inú zložku je nutné starostlivo posúdiť očakávaný prínos a riziká opakovaného podania, pričom je potrebné zohľadniť známy alebo predpokladaný typ precitlivenosti u pacienta (alergický alebo nealergický), vrátane možných liečebných postupov a/alebo preventívnej liečby alebo alternatívnych terapeutických liečiv.

Trombotické a tromboembolické príhody

Počas liečby FEIBOU sa vyskytli tromboembolické príhody, ako je diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIK), venózna trombóza, pľúcna embólia, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda.

Tieto príhody sa vyskytli po dávke vyššej ako maximálna denná dávka 200 U/kg telesnej hmotnosti alebo u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi (vrátane DIK, pokročilej aterosklerózy, pomliaždenín, alebo septikémie) pre tromboembolické príhody. Súbežná liečba s rekombinantným faktorom VIIa (rFVIIa) môže viesť k zvýšenému riziku vzniku tromboembolickej príhody. Riziko trombotických a tromboembolických príhod môže byť zvýšené pri vysokých dávkach FEIBY. U pacientov s vrodenou alebo získanou hemofíliou je nutné vždy vziať do úvahy možnú prítomnosť týchto rizikových faktorov.

FEIBA sa má používať obzvlášť opatrne a len vtedy, ak neexistujú žiadne terapeutické alternatívy u pacientov so zvýšeným rizikom tromboembolických komplikácií. Patria k nim, ale nie sú obmedzené na pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca, ochorením pečene, DIK, arteriálnou alebo venóznou trombózou, pooperačnou imobilizáciou, staršími pacientmi a novorodencami.

Trombotická mikroangiopatia (TMA) nebola hlásená v klinických štúdiách s FEIBOU. Prípady TMA boli hlásené v klinickom skúšaní s emicizumabom, keď pacienti dostávali FEIBU ako súčasť liečebného režimu pri krvácaní medzi dvoma podaniami lieku. Bezpečnosť a účinnosť FEIBY pri krvácaní medzi dvomi podaniami lieku u pacientov liečených emicizumabom sa nestanovila. Je potrebné zvážiť prínosy a riziká, ak sa má FEIBA použiť u pacienta, ktorý dostáva profylaxiu emicizumabom. Je preto potrebné posúdiť pomer prínosov a rizík FEIBY pri jej podaní pacientom exponovaných emicizumabu, a títo pacienti musia byť pozorne sledovaní ich lekármi (pozri časť 4.5).

Pri prvých prejavoch alebo príznakoch trombotických alebo tromboembolických príhod sa musí podávanie infúzie okamžite ukončiť a musia sa začať náležité diagnostické a liečebné opatrenia.

Jednorazová dávka nemá prekročiť 100 U/kg telesnej hmotnosti a maximálna denná dávka 200 U/kg telesnej hmotnosti, pokiaľ závažnosť krvácania neoprávňuje a neospravedlňuje použitie vyšších dávok. Ak sa liek podáva na zastavenie krvácania, má sa podávať len po dobu nevyhnutnú na dosiahnutie terapeutického cieľa.

Monitorovanie liečby

Jednotlivé dávky 100 U/kg telesnej hmotnosti a denné dávky 200 U/kg telesnej hmotnosti sa nesmú prekročiť. Pacienti, ktorí dostávajú 100 U/kg telesnej hmotnosti alebo viac, musia byť starostlivo sledovaní, najmä kvôli vzniku DIK a/alebo akútnej koronárnej ischémii a symptómov iných trombotických alebo tromboembolických príhod. Vysoké dávky FEIBY sa majú podávať len tak dlho, ako je to nevyhnutne potrebné – na zastavenie krvácania.

Ak sa vyskytnú klinicky významné zmeny krvného tlaku alebo tepovej frekvencie, ťažkosti s dýchaním, kašeľ alebo bolesť na hrudníku, infúzia sa má okamžite prerušiť a majú sa začať príslušné diagnostické a terapeutické opatrenia. Významnými laboratórnymi parametrami pre DIK sú pokles fibrinogénu, pokles počtu trombocytov a/alebo prítomnosť produktov degradácie fibrínu/fibrinogénu (fibrinogen degradation products, FDP). Ďalšími parametrami pre DIK sú jasne predĺžený trombínový čas, protrombínový čas alebo aPTT. U pacientov s hemofíliou s inhibítormi alebo so získanými inhibítormi faktorov VIII, IX a/alebo XI je aPTT predĺžený základným ochorením.

Pacienti s hemofíliou s inhibítorom alebo pacienti so získanými inhibítormi koagulačných faktorov, ktorí sú liečení s FEIBOU, môžu mať zvýšený sklon ku krvácaniu a v rovnakom čase zvýšené riziko trombózy.

Laboratórne testy a klinická účinnosť

In vitro testy ako je aPTT, doba zrážania plnej krvi (whole blood coagulation time, WBCT) a tromboelastogram (TEG) ako dôkaz účinnosti liečby nemusia korelovať s klinickým obrazom. Preto nemôžu byť úspešné pokusy normalizovať laboratórne hodnoty zvyšovaním dávky FEIBY a dokonca sa zásadne neodporúčajú, pretože pri predávkovaní hrozí spustenie DIK.

Význam počtu trombocytov

Ak je odpoveď na liečbu FEIBOU nedostatočná, odporúča sa vyšetriť počet trombocytov, pretože pre účinnosť FEIBY je nevyhnutný dostatočný počet funkčne neporušených trombocytov.

OPATRENIA

Trombotické a tromboembolické komplikácie

V nasledujúcich situáciách sa FEIBA používa iba vtedy, ak sa neočakáva efekt liečby vhodnými koncentrátmi krvných koagulačných faktorov, napr. v prípade vysokého titra inhibítora a život ohrozujúceho krvácania alebo rizika krvácania (napr. poúrazové alebo pooperačné):

• Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIK): laboratórne nálezy a/alebo klinické príznaky.
• Poškodenie pečene: pacienti s poruchou funkcie pečene majú zvýšené riziko vzniku DIK vzhľadom na oneskorené odstraňovanie aktivovaných koagulačných faktorov.
• Ischemická choroba srdca, akútna trombóza a/alebo embólia.

U pacientov, ktorí sú liečení FEIBOU, je potrebné sledovať vznik DIK, akútnej koronárnej ischémie a prejavov a symptómov iných trombotických alebo tromboembolických príhod. Pri prvých prejavoch alebo príznakoch trombotických a tromboembolických príhod sa má infúzia okamžite zastaviť a majú sa začať príslušné diagnostické a terapeutické opatrenia.

Rôzna odpoveď na lieky obsahujúce inhibítory koagulačných faktorov

Vzhľadom na faktory špecifické pre daného pacienta sa môže jeho odpoveď na lieky obsahujúce inhibítory koagulačných faktorov líšiť a pri danom krvácavom stave môže pacient na jeden typ reagovať a na druhý nie. Ak nedostatočne odpovedá na jeden typ lieku obsahujúceho inhibítory koagulačných faktorov, má sa zvážiť podanie iného.

Anamnestické odpovede

Podávanie FEIBY pacientom s inhibítormi môže vyvolať úvodný „anamnestický“ vzostup hladín inhibítora. S pokračujúcim podávaním FEIBY môže inhibítor po čase klesnúť. Klinické a publikované údaje naznačujú, že účinnosť FEIBY nie je znížená.

Ovplyvnenie laboratórnych vyšetrení

Po podaní vysokých dávok FEIBY, môže prechodný vzostup pasívne prenesených protilátok proti povrchovým antigénom vírusu hepatitídy B zapríčiniť chybnú pozitívnu interpretáciu výsledkov sérologického vyšetrenia.

FEIBA obsahuje izohemaglutiníny krvných skupín (anti-A a anti-B). Pasívny prenos protilátok proti antigénom erytrocytov, napríklad A, B, D, môže interferovať s niektorými sérologickými testami na protilátky červených krviniek, ako je antiglobulínový test (Coombsov test).

Pediatrická populácia

Kazuistiky a údaje z obmedzených klinických štúdií naznačujú, že FEIBA sa môže použiť u detí mladších ako 6 rokov. Rovnaký dávkovací režim ako u dospelých sa má prispôsobiť klinickému stavu dieťaťa.

Starší pacienti

K dispozícii sú len obmedzené údaje z klinických štúdií s použitím FEIBY u starších pacientov.

Profylaktické použitie u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi

Vzhľadom na vzácnosť ochorenia sú dostupné len obmedzené klinické údaje pre profylaxiu krvácania u pacientov s hemofíliou B (literárne kazuistiky, n = 6, klinické údaje o profylaxii, štúdia 090701, n = 1, a PASS-EU-006, n = 1).

Prenos infekčných agensov

Štandardné opatrenia na predchádzanie infekciám v dôsledku použitia liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a zásob plazmy pre špecifické markery infekcie a zaradenie účinných výrobných krokov, ktoré inaktivujú/odstraňujú vírusy. Napriek tomu ak sa podávajú lieky z ľudskej krvi alebo plazmy, nemôže byť úplne vylúčená možnosť prenosu infekčných agensov. To platí aj pre akékoľvek neznáme alebo novoobjavené vírusy alebo iné typy patogénov.

Tieto opatrenia sa považujú za efektívne pre obalené vírusy, ako je vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a hepatitídy C (HCV), a pre neobalený vírus hepatitídy A (HAV). Prijaté opatrenia môžu mať obmedzený účinok proti vírusom bez obalu, ako je parvovírus B19. Infekcia parvovírusom B19 môže byť závažná pre tehotné ženy (infekcia plodu) a pre jedincov s imunodeficienciou alebo zvýšenou tvorbou červených krviniek (napr. hemolytická anémia).

U pacientov, ktorí pravidelne/opakovane dostávajú lieky pripravené z ľudskej plazmy, vrátane FEIBY, sa má zvážiť vhodné očkovanie (hepatitída A a B).

Sodík

500 U

FEIBA obsahuje približne 40 mg sodíka na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

1 000 U

FEIBA obsahuje približne 80 mg sodíka na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

2 500 U

FEIBA obsahuje približne 200 mg sodíka na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 10 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne adekvátne a kontrolované štúdie s kombinovaným alebo sekvenčným podávaním FEIBY a rekombinantného faktora VIIa, antifibrinolytík alebo emicizumabu.

Pri súbežnom podávaní FEIBY spolu s antifibrinolytikami, napr. s kyselinou tranexámovou a aminokaprónovou je potrebné zvážiť možnosť tromboembolickej príhody. Preto sa antifibrinolytiká nemajú podať skôr ako približne 6 až 12 hodín po podaní FEIBY. Pri súbežnom podaní rFVIIa sa podľa dostupných údajov in vitro v a klinických pozorovaní môžu vyskytnúť potenciálne liekové interakcie (čo môže viesť k nežiaducim účinkom, ako sú tromboembolické príhody).

Počas dvoch klinických skúšaní s emicizumabom dostalo 23 účastníkov, ktorí dostávali profylaxiu emicizumabom, aj FEIBU na liečbu 78 akútnych krvácaní. Zo 78 krvácaní bolo 59 zvládnutých priemernou dennou dávkou ≤ 100 U/kg/deň počas ≤ 2 dní bez komplikácií TMA. 19 zo 78 krvácaní bolo zvládnutých s dávkou > 100 U/kg/deň počas > 1 dňa s komplikáciou TMA, ktorá sa vyskytla u 3 pacientov (z toho 2 pacienti dostali aj rFVIIa pre tú istú príhodu krvácania). Pozri časť 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne dostupné údaje o použití FEIBY počas gravidity. Lekári musia zvážiť potenciálne riziká a predpísať FEIBU iba v nevyhnutných prípadoch, berúc do úvahy, že gravidita je spojená so zvýšeným rizikom tromboembolických príhod a že niektoré komplikácie gravidity sú spojené so zvýšeným rizikom DIK.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití FEIBY počas dojčenia. Koagulačné faktory sú veľké molekuly bielkovín, preto je ich množstvo v materskom mlieku pravdepodobne veľmi nízke. Keďže však nie sú k dispozícii žiadne údaje, lekári musia zvážiť potenciálne riziká a predpísať FEIBU iba v nevyhnutných prípadoch, pričom treba vziať do úvahy, že popôrodné obdobie je spojené so zvýšeným rizikom trombembolických príhod.

Fertilita

Reprodukčné štúdie na zvieratách s FEIBOU neboli zrealizované a ani účinky FEIBY na fertilitu neboli v kontrolovaných klinických štúdiách stanovené.

Pozri časť 4.4 pre informácie o infekcii parvovírusom B19.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

FEIBA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

FEIBA môže vyvolať reakcie z precitlivenosti alergického typu, ktoré zahŕňajú žihľavku, angioedém, gastrointestinálne prejavy, bronchospazmus a pokles krvného tlaku; tieto reakcie môžu byť závažné a môžu byť systémové (napr. anafylaxia s urtikáriou a angioedémom, bronchospazmus a obehový šok). Pozri tiež časť 4.4 Reakcie z precitlivenosti.

Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti boli hlásené zo sledovania po uvedení lieku na trh ako aj zo štúdií s FEIBOU na liečbu krvácavých epizód u pediatrických a dospelých pacientov s hemofíliou A alebo B a s inhibítormi faktorov VIII alebo IX. Jedna štúdia zahŕňa aj pacientov so získanou hemofíliou s inhibítorom faktora VIII (2 zo 49 pacientov). Boli pridané aj údaje z tretej štúdie, ktorá porovnávala profylaxiu a liečbu „on-demand“ (podľa potreby).

Frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie

veľmi časté ≥ 1/10

časté ≥ 1/100 až < 1/10

menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

veľmi zriedkavé < 1/10 000

neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

^* Presný odhad výskytu týchto nežiaducich reakcií nie je možný z dostupných údajov.

^a Zvýšený titer inhibítora (anamnestická odpoveď) [výraz nie je preferovaným termínom podľa MedDRA] znamená vzostup už predtým prítomného titra inhibítora po podaní FEIBY. Pozri časť 4.4.

^b Nežiaduce účinky publikované v pôvodných štúdiách a štúdiách prevencie. Uvádzaná frekvencia je iba zo štúdií prevencie.

^c Nežiaduce účinky publikované v štúdiách prevencie. Uvádzaná frekvencia je zo štúdií prevencie.

Skupinové reakcie

Ďalšie príznaky reakcií z precitlivenosti na lieky vyrobené z ľudskej plazmy zahŕňajú letargiu a nepokoj.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Riziko trombotických a tromboembolických príhod (vrátane DIK, infarktu myokardu, venóznej trombózy a pľúcnej embólie) sa môže zvýšiť vysokými dávkami FEIBY. Niektoré hlásené tromboembolické príhody sa vyskytli po dávke vyššej ako 200 U/kg telesnej hmotnosti alebo u pacientov s inými rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky trombotickej alebo tromboembolickej príhody má sa podávanie infúzie ihneď zastaviť a majú sa zaviesť náležité diagnostické a terapeutické opatrenia. Pozri časť 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačné faktory, ATC kód: B02BD03

Hoci bola FEIBA vyvinutá začiatkom 70-tych rokov a jej aktivita obchádzajúca inhibítor faktora VIII bola preukázaná in vitro aj in vivo, jej mechanizmus účinku je stále predmetom vedeckej diskusie. FEIBA, ako sa zistilo pri testoch aktivity, sa skladá zo zymogénov protrombínového komplexu, ktoré sú prokoagulačné (protrombín, FVII, FIX, FX) aj antikoagulačné (proteín C) v relatívne rovnakých množstvách v ľubovoľnej jednotke účinnosti FEIBY, ale obsah prokoagulačného enzýmu je relatívne nízky. FEIBA teda obsahuje proenzýmy faktorov protrombínového komplexu, ale len veľmi malé množstvá ich aktivačných produktov, pričom obsahy FVIIa sú najvyššie.

Súčasné vedecké práce poukazujú na úlohu špecifických zložiek aktivovaného protrombínového komplexu, protrombínu (FII) a aktivovaného faktora X (FXa) v mechanizme účinku FEIBY.

FEIBA kontroluje krvácanie indukciou a uľahčením tvorby trombínu, čo je proces, pre ktorý je tvorba protrombinázového komplexu kľúčová. Množstvo biochemických štúdií in vitro a in vivo ukázalo, že FXa a protrombín hrajú rozhodujúcu úlohu v aktivite FEIBY. Zistilo sa, že protrombinázový komplex je hlavným cieľovým miestom pre FEIBU. Okrem protrombínu a FXa obsahuje FEIBA aj ďalšie proteíny protrombínového komplexu, ktoré môžu tiež uľahčiť hemostázu u pacientov s hemofíliou s inhibítormi.

Liečba pacientov s hemofíliou B s inhibítormi

Skúsenosti u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX sú obmedzené pre zriedkavosť ochorenia. Päť pacientov s hemofíliou B s inhibítormi bolo liečených FEIBOU počas klinických štúdií buď podľa potreby, profylakticky alebo kvôli chirurgickým zákrokom.

V prospektívnej otvorenej, randomizovanej, paralelnej klinickej štúdii u pacientov s hemofíliou A alebo B s perzistentnými inhibítormi s vysokým titrom (090701, PROOF) bolo 36 pacientov randomizovaných buď na 12-mesačnú ± 14-dňovú profylaktickú liečbu alebo na liečbu podľa potreby. 17 pacientov v ramene s profylaxiou dostávalo 85 ± 15 U/kg FEIBY podávaného každý druhý deň a 19 pacientov v ramene liečby podľa potreby bolo liečených individuálne podľa rozhodnutia lekára. Dvaja pacienti s hemofíliou B s inhibítormi boli liečení v ramene s liečbou podľa potreby a jeden pacient s hemofíliou B bol liečený v profylaktickom ramene. Stredná hodnota ABR (anualizovaná miera krvácania) pre všetky typy epizód krvácania u pacientov v ramene s profylaxiou (stredná hodnota ABR = 7,9) bola nižšia ako u pacientov v ramene s liečbou podľa potreby (stredná hodnota ABR = 28,7), čo predstavuje 72,5 % zníženie mediánu ABR medzi liečebnými ramenami.

V ďalšej ukončenej prospektívnej neintervenčnej sledovacej štúdii peroperačného použitia FEIBY (PASS-INT-003, SURF) bolo vykonaných celkovo 34 chirurgických zákrokov u 23 pacientov. Väčšinu pacientov (18) tvorili pacienti s vrodenou hemofíliou A s inhibítormi, dvaja pacienti s hemofíliou B s inhibítormi a traja pacienti so získanou hemofíliou A s inhibítormi. Trvanie expozície FEIBE sa pohybovalo od 1 do 28 dní, s priemerom 9 dní a mediánom 8 dní. Priemerná kumulatívna dávka bola 88 347 U a stredná dávka bola 59 000 U. U pacientov s hemofíliou B s inhibítormi bola najdlhšia expozícia FEIBE 21 dní a maximálna podaná dávka bola 7 324 U.

Okrem toho sa v literatúre uvádza 48 pacientov s hemofíliou B s inhibítorom faktora IX, u ktorých sa FEIBA použila na liečbu a prevenciu krvácavých epizód (34 pacientov s hemofíliou B s inhibítormi bolo liečených podľa potreby, šiesti pacienti s hemofíliou B s inhibítormi boli liečení profylakticky a ôsmi pacienti s hemofíliou B s inhibítormi boli liečení kvôli chirurgickým zákrokom).

Existujú aj ojedinelé správy o použití FEIBY pri liečbe pacientov so získanými inhibítormi faktorov IX, X, XI a XIII.

V zriedkavých prípadoch sa FEIBA použila aj u pacientov s prítomnosťou inhibítora von Willebrandovho faktora.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Keďže o mechanizme účinku FEIBY sa stále vedú diskusie, nie je možné vyvodiť definitívne závery týkajúce sa jej farmakokinetických vlastností.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity sa realizovali na myšiach s funkčne vyradeným faktorom VIII a na zdravých myšiach a potkanoch s použitím dávok prevyšujúcich maximálnu dennú dávku odporúčanú pre ľudí (> 200 U/kg telesnej hmotnosti). Na ich základe je možné usúdiť, že nežiaduce účinky spojené s FEIBOU sú hlavne dôsledkom hyperkoagulácie spôsobenej farmakologickými vlastnosťami.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní na zvieratách sú prakticky neuskutočniteľné vzhľadom na interferenciu s tvorbou protilátok proti heterológnym proteínom.

Keďže sa ľudské krvné koagulačné faktory nepovažujú za karcinogénne alebo mutagénne, nepokladalo sa za potrebné zrealizovať experimentálne štúdie na zvieratách, najmä na heterológnych druhoch.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok: chlorid sodný

citrónan sodný

Rozpúšťadlo: voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem rozpúšťadla uvedeného v časti 6.6.

Tak ako pri všetkých liekoch na zrážanie krvi, účinnosť a tolerancia lieku môže byť znížená zmiešaním s inými liekmi. Pred a po podaní FEIBY sa odporúča prepláchnuť centrálny žilový katéter vhodným roztokom, napr. izotonickým fyziologickým roztokom.

Koagulačné faktory vyrobené z ľudskej plazmy sa môžu adsorbovať na vnútorný povrch určitých typov injekčných /infúznych pomôcok. Ak by sa tak stalo, mohlo by to spôsobiť zlyhanie liečby. Preto sa na podanie FEIBY môžu používať iba schválené plastové infúzne pomôcky.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného roztoku je preukázaná 3 hodiny pri izbovej teplote (do 25 °C). Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda rekonštitúcie nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie (kontrolované a validované aseptické podmienky), liek by sa mal použiť okamžite. Ak sa roztok pripravený na použitie nepodá okamžite, za podmienky a čas uchovávania je zodpovedný používateľ.

Rekonštituovaný liek sa nesmie uchovávať v chladničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok sa dodáva v injekčnej liekovke z povrchovo upraveného bezfarebného skla (hydrolytický typ I pre 500 U a 2 500 U; hydrolytický typ II pre 1 000 U). Rozpúšťadlo sa dodáva v injekčnej liekovke vyrobenej z povrchovo upraveného bezfarebného skla (hydrolytický typ I pre 10 ml, 20 ml a 50 ml). Injekčné liekovky sú uzavreté zátkou z butylovej gumy.

FEIBA 50 U/ml je dostupná v nasledujúcich baleniach:

1 x 500 U

1 x 1 000 U

1 x 2 500 U

Balenie 500 U/1 000 U obsahuje buď:

• 1 injekčnú liekovku FEIBA 500 U/1 000 U prášok na infúzny roztok
• 1 injekčnú liekovku s 10 ml/20 ml vody na injekcie
• 1 jednorazovú injekčnú striekačku
• 1 jednorazovú ihlu
• 1 krídelkovú ihlu
• 1 ihlu s filtrom
• 1 obojstrannú ihlu
• 1 odvzdušňovaciu ihlu

alebo

• 1 injekčnú liekovku FEIBA 500 U/1 000 prášok na infúzny roztok
• 1 injekčnú liekovku s 10 ml/20 ml vody na injekcie
• 1 BAXJECT II Hi-Flow
• 1 jednorazovú injekčnú striekačku
• 1 jednorazovú ihlu
• 1 krídelkovú ihlu

Balenie 2 500 U obsahuje:

• 1 injekčnú liekovku FEIBA 2 500 U prášok pre roztok na infúziu
• 1 injekčnú liekovku s 50 ml vody na injekcie
• 1 BAXJECT II Hi-Flow
• 1 jednorazovú injekčnú striekačku
• 1 jednorazovú ihlu
• 1 krídelkovú ihlu

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti a varianty balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

FEIBA sa má rekonštituovať bezprostredne pred podaním. Roztok sa má použiť okamžite (pretože liek neobsahuje konzervačné látky).

Jemne krúžte, kým sa všetka látka nerozpustí. Uistite sa, že FEIBA je úplne rozpustená; inak cez filter zariadenia prejde menej jednotiek FEIBY.

Po rekonštitúcii sa má roztok pred podaním skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny.

Otvorené nádoby sa nesmú znovu použiť.

Liek nepoužívajte, ak je porušená jeho sterilná bariéra, poškodený obal alebo ak vykazuje znaky znehodnotenia.

Na rekonštitúciu používajte iba pribalenú vodu na injekcie a priloženú súpravu pomôcok. Ak sa používajú iné pomôcky, ako sú priložené, zaistite použitie vhodného filtra s veľkosťou pórov aspoň 149 µm.

Rekonštituovaný liek sa nesmie uchovávať v chladničke.

Po kompletnej rekonštitúcii FEIBY sa infúzia má podať okamžite a do 3 hodín od rekonštitúcie má byť podávanie ukončené.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Rekonštitúcia prášku na prípravu infúzneho roztoku použitím ihiel:

1. 1. Zohrejte neotvorenú injekčnú liekovku s rozpúšťadlom (vodou na injekcie) na teplotu miestnosti alebo na max. +37 °C ak je to potrebné.
2. 2. Odstráňte ochranné viečko z injekčnej liekovky s práškom a z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom (obr. A) a dezinfikujte gumové zátky obidvoch injekčných liekoviek.
3. 3. Odstráňte ochranný kryt z jedného konca pribalenej obojstrannej ihly tak, že ho otočíte, odstránite ho a prepichnite gumovú zátku injekčnej liekovky s rozpúšťadlom ihlou (obr. B a C).
4. 4. Odstráňte ochranný kryt z druhého konca obojstrannej ihly a dávajte pozor, aby ste sa nedotkli odkrytého konca.
5. 5. Obráťte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom a voľným koncom obojstrannej ihly prepichnite gumovú zátku injekčnej liekovky s práškom (obr. D). Vákuum v injekčnej liekovke s práškom nasaje rozpúšťadlo.
6. 6. Oddeľte obidve injekčné liekovky tak, že vytiahnete ihlu z injekčnej liekovky s práškom (obr. E). Injekčnú liekovku s práškom jemne premiešajte krúživým pohybom, aby sa urýchlilo rozpustenie prášku.
7. 7. Po úplnej rekonštitúcii prášku zapichnite pribalenú odvzdušňovaciu ihlu (obr. F) a prípadná vzniknutá pena sa vytratí. Vytiahnite odvzdušňovaciu ihlu.

Infúzia:

1. 1. Otvorte jeden koniec ochranného krytu z pribalenej ihly s filtrom tak, že ho otočíte, odstránite a nasadíte ihlu na sterilnú jednorazovú injekčnú striekačku. Odoberte roztok do injekčnej striekačky (obr. G).
2. 2. Odpojte ihlu s filtrom od injekčnej striekačky a roztok podávajte pomaly intravenózne cez pribalenú infúznu súpravu (alebo cez pribalenú jednorazovú ihlu).

Obr. A Obr. B Obr. C Obr. D Obr. E Obr. F Obr. G

Rekonštitúcia prášku na infúzny roztok s použitím pomôcky BAXJECT II Hi-Flow:

1. 1. Zohrejte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom (vodou na injekcie) na teplotu miestnosti (15 °C ‒ 25 °C), napr. ponorením do vodného kúpeľa na niekoľko minút (na max. +37 °C), ak je to potrebné.
2. 2. Odstráňte ochranné viečko z injekčnej liekovky s práškom a z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom a dezinfikujte gumové zátky obidvoch injekčných liekoviek. Injekčné liekovky umiestnite na rovný povrch.
3. 3. Otvorte balenie pomôcky BAXJECT II Hi-Flow odtrhnutím papierového viečka bez toho, aby ste sa dotkli obsahu vo vnútri balenia (obr. a). Nevyberajte pomôcku z balenia.
4. 4. Otočte balenie nahor a prepichnite zátku injekčnej liekovky s rozpúšťadlom čírym plastovým hrotom (obr. b). Odstráňte obal z BAXJECTU II Hi-Flow zariadenia (obr. c). Neodstraňujte modré ochranné viečko z pomôcky BAXJECT II Hi-Flow.
5. 5. S BAXJECTOM II Hi-Flow pripevneným na injekčnú liekovku s rozpúšťadlom obráťte systém tak, aby bola injekčná liekovka s rozpúšťadlom navrchu. Purpurovým plastovým hrotom prepichnite zátku injekčnej liekovky s FEIBOU. Vákuum nasaje rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s FEIBOU (obr. d).
6. 6. Jemne rozvírte, ale netrepte celým systémom, kým sa všetok prášok nerozpustí. Uistite sa, že FEIBA je úplne rozpustená, inak neprejde liečivo cez filter pomôcky.

Infúzia

1. 1. Odstráňte modré ochranné viečko z BAXJECTU II Hi-Flow. Pevne pripojte injekčnú striekačku k BAXJECTU II Hi-Flow. NENASAJTE VZDUCH DO INJEKČNEJ STRIEKAČKY (obr. e). Na zabezpečenie pevného spojenia injekčnej striekačky s BAXJECTOM II Hi-Flow sa odporúča použiť injekčnú striekačku so systémom luer lock (otočte injekčnou striekačkou v smere hodinových ručičiek, kým nebude pevne nasadená).
2. 2. Prevráťte systém tak, aby rozpustený liek bol hore. Odoberte rozpustený liek do injekčnej striekačky POMALÝM potiahnutím piestu smerom dozadu a uistite sa, že počas celého procesu odobratia roztoku je pevné spojenie medzi injekčnou striekačkou a BAXJECTOM II Hi-Flow (obr. f).

1. 3. Odpojte injekčnú striekačku.
2. 4. Ak je roztok v injekčnej striekačke spenený, počkajte, kým pena opadne. Roztok podávajte pomaly intravenózne cez pribalenú infúznu súpravu (alebo cez jednorazovú ihlu).

Neprekročte rýchlosť podávania infúzie 2 U FEIBA/kg telesnej hmotnosti za minútu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

1221 Viedeň

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0214/23-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. september 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2024

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv www.sukl.sk.