Filsuvez gél – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Filsuvez gél

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 g gélu obsahuje100 mg extraktu (vo forme rafinovaného, suchého extraktu) z kôry Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh., ako aj hybridov oboch druhov (zodpovedá 0,5-1,0 g brezovej kôry), čo zahŕňa 84-95 mg triterpénov vypočítaných ako súčet betulínu, kyseliny betulínovej, erytrodiolu, lupeolu a kyseliny oleanolovej. Extrakčné rozpúšťadlo: n-heptán.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Gél

Bezfarebný až mierne žltkastý, opalizujúci, nevodnatý gél.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba rán čiastočnej hrúbky kože súvisiacich s dystrofickou a junkčnou bulóznou epidermolýzou (BE) u pacientov vo veku 6 mesiacov a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Gél sa má aplikovať na povrch rany v hrúbke približne 1 mm a zakryť sterilným, neadhezívnym krytím na rany alebo sa má gél aplikovať na krytie tak, aby bol v priamom kontakte s kožou. Gél sa nemá aplikovať šetrne. Nemá sa vtierať. Gél sa má opakovane aplikovať pri každej výmene krytia na rany. Maximálna celková plocha rany, ktorá sa liečila v klinických štúdiách, bola 5 300 cm² s mediánom celkovej plochy rany 735 cm². Ak príznaky pretrvávajú alebo sa po použití zhoršia, alebo ak sa vyskytnú komplikácie rany, stav pacienta sa má pred pokračovaním liečby klinicky kompletne vyhodnotiť a potom pravidelne prehodnocovať.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

S Filsuvezom sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky ani špeciálne zváženia (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Dávkovanie u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov a starších) je rovnaké ako u dospelých. Bezpečnosť a účinnosť Filsuvezu u detí vo veku menej ako 6 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na dermálne použitie.

Liek Filsuvez sa má aplikovať na vyčistené rany. Tento liek nie je určený na očné použitie a nemá sa aplikovať na sliznice.

Každá tuba je určená len na jednorazové použitie. Tuba sa má po použití zlikvidovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na pomocnú látku uvedenú v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

U pacientov liečených liekom Filsuvez sa vyskytla precitlivenosť (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky lokálnej alebo systémovej precitlivenosti, liečba liekom Filsuvez sa má okamžite ukončiť a má sa začať vhodná liečba.

Infekcia rany

Gél je sterilný. Infekcia rany je však dôležitou a závažnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť počas hojenia rany. V prípade infekcie sa odporúča prerušiť liečbu. Môže byť potrebná dodatočná štandardná liečba (pozri časť 4.5). Liečba sa môže po vyliečení infekcie znovu začať.

Karcinóm skvamóznych buniek a iné kožné malignity

Pacienti s dystrofickou EE (DBE) a junkčnou EB (JBE) môžu mať vyššie riziko rozvoja karcinómu skvamóznych buniek. Ak keď sa dodnes nevyskytlo zvýšené riziko kožných malignít súvisiacich s liekom Filsuvez, nie je možné vylúčiť teoretické riziko kožných malignít v súvislosti s liekom Filsuvez. V prípade diagnózy karcinómu skvamóznych buniek alebo iných kožných malignít sa má liečba postihnutej oblasti ukončiť.

Použitie pri dominantnej dystrofickej BE (DDBE) a junkčnej EB (JBE)

K dispozícii je len obmedzené množstvo klinických údajov o používaní lieku Filsuvez u pacientov s DDBE a JBE (pozri časť 5.1). Ochorenie pacienta sa má pravidelne vyhodnocovať na posúdenie prínosu pokračovania v liečbe.

Alergia na brezový peľ

Používanie lieku Filsuvez je bezpečné u ľudí, ktorí sú alergickí na brezový peľ, pretože tieto alergény nie sú prítomné v tomto lieku.

Náhodná expozícia očí

V prípade expozície očí sa má liek odstrániť vypláchnutím očí.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Keďže systémová expozícia hlavnej zložke betulínu po dermálnom použití je zanedbateľná, neočakávajú sa žiadne interakcie so systémovými liečbami. Interakcie s topicky používanými liekmi sa v klinických skúšaniach neskúmali. Iné topicky podávané lieky sa nemajú používať spolu s Filsuvezom, ale radšej sa majú používať postupne alebo striedavo, v závislosti od klinických potrieb.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Filsuvezu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Počas gravidity sa neočakávajú žiadne nežiaduce účinky, keďže systémová expozícia Filsuvezu je zanedbateľná. Filsuvez sa môže používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa extrakt z brezovej kôry/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Neočakáva sa žiaden účinok u dojčených novorodencov/dojčiat, keďže systémová expozícia Filsuvezu u dojčiacich žien je zanedbateľná. Filsuvez sa môže používať počas dojčenia, pokiaľ sa neošetruje oblasť hrudníka.

Fertilita

U samcov a samíc potkanov, ktorým bol podávaný brezový extrakt, sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu. Neočakávajú sa žiadne účinky na fertilitu u ľudí, pretože systémová expozícia je zanedbateľná.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Filsuvez nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami boli komplikácia rany (u 11,6 % pacientov s BE a 2,9 % pacientov s inými ranami čiastočnej hrúbky kože), reakcia v mieste aplikácie (u 5,8 % pacientov s BE), infekcie rany (u 4,0 % pacientov s BE), pruritus (u 3,1 % pacientov s BE a 1,3 % pacientov s inými ranami čiastočnej hrúbky kože), bolesť kože (u 2,5 % pacientov s inými ranami čiastočnej hrúbky kože) a reakcie z precitlivenosti (u 1,3 % pacientov s BE). Medzi pacientmi s BE a pacientmi s inými ranami čiastočnej hrúbky kože neboli klinicky významné rozdiely v hlásených reakciách.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a preferovaného termínu. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí znižujúcej sa závažnosti.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie hlásené vo všetkých klinických štúdiách

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

* pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií

^a nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách u pacientov s popáleninami stupňa 2a alebo štepmi rozdelenej hrúbky

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť

Počas klinických skúšaní sa u pacientov s BE pozorovali časté prípady reakcií podobných precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú vyrážku, žihľavku a ekzém, ktoré boli u 1,3 % pacientov mierne a u 0,4 % pacientov závažné. Pre špecifické odporúčania, pozri časť 4.4.

Reakcie v mieste aplikácie

Mierne alebo stredne závažné reakcie v mieste aplikácie sú časté a zahŕňajú bolesť v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie.

Komplikácie rany

V štúdiách u pacientov s BE pozostávali komplikácie rany z rôznych lokálnych komplikácií ako sú zväčšenie rany, opätovné otvorenie rany, bolesť rany a krvácanie rany.

V štúdiách u pacientov s popáleninami alebo štepmi rozdelenej hrúbky pozostávali komplikácie rany z rôznych druhov lokálnych komplikácií ako sú komplikácie po zákroku, nekróza rany, sekrécia z rany, porucha hojenia alebo zápal rany.

Pediatrická populácia

70 % (n = 156) pacientov randomizovaných v pivotnej štúdii (pozri časť 5.1) bolo vo veku menej ako 18 rokov s mediánom 12 rokov. 8 % (n = 17) pacientov bolo vo veku menej ako 4 roky a 2 pacienti boli mladší ako 1 rok. Nežiaduce reakcie pozorované v celkovej populácii boli podobné ako nežiaduce reakcie pozorované v pediatrickej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie Filsuvezom je nepravdepodobné. Pri každodennom používaní maximálneho množstva 69 g po dobu viac ako 90 dní sa nehlásil žiadny prípad predávkovania.

Nevygenerovali sa žiadne údaje na stanovenie účinku náhodného požitia Filsuvezu. Ďalšia liečba má prebiehať podľa klinickej indikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na hojenie rán a vredov, iné liečivá podporujúce tvorbu jaziev, ATC kód: D03AX13.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Testy s bunkovými kultúrami ľudských primárnych keratinocytov a fibroblastov a ex vivo štúdie s kožou ošípaných ukazujú, že extrakt zahŕňajúci hlavnú zložku betulín moduluje zápalové mediátory a spája sa s aktiváciou vnútrobunkových dráh, o ktorých je známe, že sa podieľajú na diferenciácii a migrácii keratinocytov, hojení a uzatváraní rán.

Presný mechanizmus účinku Filsuvezu pri hojení rán nie je známy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Filsuvezu pri liečbe rán čiastočnej hrúbky kože súvisiacich s dedičnou BE sa hodnotili v pivotnej, globálnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii fázy 3 u dospelých a detí (štúdia BEB-13; EASE). Pacienti s DEB a JEB boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Filsuvezom (n = 109) alebo na zaslepený kontrolný gél (pozostávajúci z rafinovaného slnečnicového oleja, žltého včelieho vosku a karnaubského vosku) (n = 114) a boli poučení, aby aplikovali skúmaný liek v hrúbke približne 1 mm na všetky rany pri každej výmene krytia (každých 1 až 4 dni) po dobu 90 dní. Pri randomizácii vybral skúšajúci lekár jednu ranu ako cieľovú ranu na vyhodnotenie primárneho koncového ukazovateľa účinnosti. Cieľová rana bola definovaná ako rana čiastočnej hrúbky kože s povrchovou oblasťou veľkosti 10-50 cm², ktorá bola prítomná 21 dní až 9 mesiacov pred skríningom. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol pomer pacientov s prvým úplným uzavretím cieľovej rany 45. deň 90-dňovej, dvojito zaslepenej fázy (Double Blind Phase, DBP) štúdie. Po ukončení DBP vstúpili pacienti do 24-mesačnej, otvorenej fázy štúdie (Open Label Phase, OLP) počas ktorej sa všetky rany liečili Filsuvezom.

U 223 randomizovaných pacientov bol medián veku 12 rokov (rozsah: 6 mesiacov až 81 rokov), 70 % pacientov bolo vo veku menej ako 18 rokov a 8 % pacientov bolo vo veku menej ako 4 roky. 60 % randomizovaných pacientov boli muži. Z týchto 223 pacientov malo 195 DEB, z čoho 175 pacientov malo recesívnu DEB (RDEB), 20 malo dominantnú DEB (DDEB), okrem malo toho 26 pacientov JEB. Počas DBP aplikovala väčšina pacientov študijnú liečbu na všetky rany buď každodenne alebo každé 2 dni (medzi 70 % a 78 %). Pre pacientov čiernej pleti a Ázijských pacientov sú dostupné iba obmedzené údaje.

Výsledky vrátane primárneho koncového ukazovateľa sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti (štúdia BEB-13; 90-dňová, dvojito zaslepená fáza, kompletný analytický súbor)

* Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ

Medián denného rozsahu expozície pre všetkých pacientov počas DBP a OLP kombinovane je uvedený v tabuľke 3. Medián trvania liečby Filsuvezom pre všetkých pacientov počas DBP and OLP je 733 dní s maximom 931 dní.

Tabuľka 3: Medián denného a kumulatívneho rozsahu expozície a počtu mesačne použitých túb pre DBP a OLP kombinovane - všetci pacienti a podľa vekovej kategórie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Systémová expozícia hlavnej zložke betulínu sa hodnotila na začiatku štúdie a pravidelne počas BEB-13 pomocou bioanalytickej metódy zo suchej krvnej kvapky. U veľkej väčšiny osôb boli koncentrácie betulínu v krvi boli pod hranicou merateľnosti (10 ng/ml). U menšej časti osôb sa pozorovali merateľné koncentrácie betulínu v krvi, čo naznačuje, že dochádza k minimálnej absorpcii topicky podávaného betulínu. Tieto koncentrácie vo venóznej krvi, nie vyššie ako 207 ng/ml, boli podobné tým, aké sa pozorovali pri požití potravinových zdrojov obsahujúcej betulín.

Distribúcia

Väzba betulínu na plazmatické proteíny je > 99,9 %.

Metabolizmus

Metabolizmus betulínu sa hodnotil in vitro v suspenzii ľudských hepatocytov, pričom 99 % sa úplne metabolizovalo v priebehu piatich hodín. Najčastejší metabolit in vitro sa tvoril oxidáciou, metyláciou a sulfatáciou. Ďalšie tri metabolity sa tvorili sulfatáciou alebo glukuronidáciou. Očakáva sa, že hlavnú úlohu v celkovom pečeňovom metabolizme betulínu hrajú iné ako CYP metabolické dráhy (75 %), zatiaľ čo metabolické dráhy sprostredkované CYP (25 %) sú riadené hlavne izoenzýmom CYP3A4/5.

Betulín preukázal priamu inhibíciu CYP2C8 (testovací substrát amodiakquin) a CYP3A (testovacie substráty testosterón a midazolam) s hodnotami IC₅₀ 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml) a 0,62 µM (275 ng/ml), v uvedenom poradí v ľudských hepatocytoch. Okrem toho spôsobil betulín veľmi miernu indukciu mRNA CYP3A4 (2,7-násobok). Avšak pri danej zanedbateľnej systémovej expozícii sa neočakávajú žiadne interakcie so systémovými liečbami.

Eliminácia

Nevykonali sa žiadne eliminačné štúdie in vivo.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu a fototoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Po 4-týždňovej topickej liečbe gélom Filsuvez sa u miniprasiatok pozorovalo niekoľko reakcií v mieste podania, vrátane zápalových účinkov, infiltrácie lymfo-hystiocytických zápalových buniek a epitelovej hyperplázie. Po 9-mesačnej dermálnej liečbe miniprasiatok sa u niektorých zvierat pozorovali epidermálna hyperplázia, ortokeratotická hyperkeratóza, dermálna lymfocytická a/alebo neutrofilová infiltrácia a pustuly v stratum corneum.

In vitro štúdie genotoxicity boli negatívne. Ďalšie štúdie genotoxicity ani karcinogenity sa nevykonali.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Slnečnicový olej, rafinovaný.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Po otvorení sa má liek použiť okamžite a po použití sa má zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela, skladateľná hliníková tuba, s vnútrom lakovaným epoxy fenolovým poťahom a tesniacou hmotou v záhybe. Tuba je uzavretá hliníkovou membránou, na ktorej je viditeľná možná manipulácia, a vybavená bielym polypropylénovým uzáverom so závitom. Tuba je zabalená v škatuli.

Veľkosti balenia:

1, 10 a 30 túb obsahujúcich 23,4 g gélu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Taliansko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Filsuvez gél, 23,4 mg tuba

EU/1/22/1652/002

EU/1/22/1652/004

EU/1/22/1652/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.