Fluco Sandoz 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fluco Sandoz 50 mg

Fluco Sandoz 100 mg

Fluco Sandoz 150 mg

tvrdé kapsuly

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Fluco Sandoz 50 mg:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg flukonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula tiež obsahuje 37 mg laktózy.

Fluco Sandoz 100 mg:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg flukonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula tiež obsahuje 74 mg laktózy.

Fluco Sandoz 150 mg:

Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg flukonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula tiež obsahuje 110 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Fluco Sandoz 50 mg: biele/svetlomodré, nepriehľadné tvrdé kapsuly s veľkosťou č.4

Fluco Sandoz 100 mg: biele/modré, nepriehľadné tvrdé kapsuly s veľkosťou č.2

Fluco Sandoz 150 mg: biele, nepriehľadné tvrdé kapsuly s veľkosťou č.1

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fluco Sandoz je indikovaný na liečbu nasledujúcich infekcií vyvolaných hubami (pozri časť 5.1).

Fluco Sandoz je indikovaný dospelým na liečbu:

• – kryptokokovej meningitídy (pozri časť 4.4)

• – kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4)

• – invazívnej kandidózy

• - kandidózy slizníc vrátane orofaryngeálnej, ezofágovej kandidózy, kandidúrie a chronickej

mukokutánnej kandidózy

• – chronickej orálnej atrofickej kandidózy (zápalov sprevádzajúcich umelé náhrady chrupu), keď dentálna hygiena a lokálna liečba nie sú dostatočné

• - akútnej alebo recidivujúcej vaginálnej kandidózy; keď lokálna liečba nie je vhodná

• – kandidovej balanitídy, keď lokálna liečba nie je vhodná

• - dermatomykózy vrátane tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor a kožných kandidových infekcií, keď je indikovaná systémová liečba

• - tinea unguinium (onychomykózy), keď sa iné liečivá nepovažujú za vhodné

Fluco Sandoz je indikovaný dospelým na profylaxiu:

• – relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom recidív

• – relapsu orofaryngálnej alebo ezofágovej kandidózy u pacientov infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu

• – na zníženie výskytu recidivujúcej vaginálnej kandidózy (4 alebo viac epizód za rok)

• – kandidových infekcií u pacientov s dlhodobou neutropéniou (ako sú pacienti s hematologickými malígnymi ochoreniami, ktorí dostávajú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek kostnej drene (pozri časť 5.1))

Fluco Sandoz je indikovaný novorodencom narodeným v termíne, dojčatám, batoľatám, deťom

a dospievajúcim vo veku od 0 do 17 rokov:

Fluco Sandoz je indikovaný na liečbu kandidózy slizníc (orofaryngálnej, ezofágovej), invazívnej kandidózy, kryptokokovej meningitídy a na profylaxiu kandidových infekcií

u imunokompro­mitovaných pacientov. Fluco Sandoz sa môže používať na udržiavaciu liečbu na zabránenie relapsu kryptokokovej meningitídy u detí s vysokým rizikom recidív (pozri časť 4.4). Liečba sa môže začať skôr, ako sú známe výsledky kultivácie a iných laboratórnych testov; akonáhle sú však výsledky dostupné, liečba antiinfektívami sa má podľa toho upraviť.

Pre vhodné použitie antimykotík sa má zvážiť oficiálne odporúčanie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka musí vychádzať z charakteru a závažnosti mykotickej infekcie. Liečba infekcií, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie má pokračovať, až kým klinické parametre alebo laboratórne testy nepreukážu, že aktívna mykotická infekcia odoznela. Nedostatočná dĺžka liečby môže viesť k recidíve aktívnej infekcie.

Dospelí

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Dávkovanie sa má upraviť podľa funkcie obličiek (pozri “Porucha funkcie obličiek“).

Porucha funkcie obličiek

Ak sa flukonazol podáva jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Pacientom (vrátane detí a dospievajúcich) s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú užívať opakované dávky flukonazolu, sa má podať úvodná dávka 50 mg až 400 mg v závislosti od odporúčanej dennej dávky pre danú indikáciu. Po tejto úvodnej nasycovacej dávke sa má denná dávka (podľa indikácie) upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

Chronicky dialyzovaní pacienti majú po každej dialýze dostať 100 % odporúčanej dávky; počas dní, keď nepodstupujú dialýzu, majú pacienti dostávať zníženú dávku podľa ich klírensu kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sú dostupné obmedzené údaje, preto sa má flukonazol podávať u pacientov s dysfunkciou pečene s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Maximálna denná dávka 400 mg sa u pediatrickej populácie nemá prekročiť.

Dĺžka liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od klinickej a mykologickej odpovede. Fluco Sandoz sa podáva ako jednorazová denná dávka.

Dávkovanie u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri v časti “Porucha funkcie obličiek“. Farmakokinetika flukonazolu sa u pediatrickej populácie s renálnou insuficienciou neskúmala (“Novorodenci narodení v termíne“, u ktorých sa často vyskytuje predovšetkým nezrelosť obličiek, pozri nižšie).

Dojčatá, batoľatá a deti (vo veku od 28. dňa do 11 rokov):

Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov):

Je potrebné, aby predpisujúci lekár posúdil v závislosti od hmotnosti a pubertálneho vývoja, ktoré dávkovanie (pre dospelých alebo deti) je najvhodnejšie. Klinické údaje naznačujú, že deti dosahujú vyšší klírens flukonazolu ako klírens pozorovaný u dospelých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospelých zodpovedá dávke 3, 6 a 12mg/kg u detí na dosiahnutie porovnateľnej systémovej expozície.

Bezpečnosť a účinnosť pre indikáciu genitálnej kandidózy u detí a dospievajúcich nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje pre ostatné pediatrické indikácie sú opísané v časti 4.8. Ak je liečba u dospievajúcich (vo veku od 12 do 17 rokov) nevyhnutná, dávkovanie má byť rovnaké ako u dospelých.

Novorodenci narodení v termíne (vo veku 0 až 27 dní):

U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov narodených v termíne (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Flukonazol sa môže podávať buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie, cesta podania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu podávania na perorálny, alebo naopak, nie je potrebné meniť dennú dávku.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nezávisle od príjmu jedla.

4.3    Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, príbuzné azolové látky alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je súbežné podávanie s terfenadínom kontraindikované u pacientov užívajúcich viacnásobné dávky lieku Fluco Sandoz 400 mg denne alebo vyššie. Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a sú metabolizované pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, ako sú cisaprid, astemizol, pimozid, chinidín, a erytromycín, je u pacientov užívajúcich flukonazol kontraindikované (pozri časti

• 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tinea capitis

Flukonazol bol skúmaný v liečbe tinea capitis u detí. Nepreukázal lepšie výsledky ako griseofulvín a celková miera úspešnosti bola menšia ako 20 %. Preto sa Fluco Sandoz nemá používať na liečbu tinea capitis.

Kryptokokóza

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe kryptokokózy iných miest (napr. pľúcnej a kožnej kryptokokózy) sú obmedzené, čo neumožňuje dávať odporúčania pre dávkovanie.

Hlboké endemické mykózy

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe iných foriem endemických mykóz, ako sú parakokcidioi­domykóza, lymfokutánna sporotrichóza a histoplazmóza sú obmedzené, čo neumožňuje dávať špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Obličkový systém

Flukonazol sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Systém pečene a žlčových ciest

Flukonazol sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene.

Flukonazol sa spájal so zriedkavými prípadmi závažnej hepatotoxicity, vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípadoch hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom sa nepozoroval žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom boli zvyčajne po prerušení liečby reverzibilné.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby flukonazolom objavia nezvyčajné hodnoty testov funkcie pečene, musia byť starostlivo monitorovaní kvôli možnému vzniku závažnejšieho poškodenia pečene.

Pacient má byť informovaný o príznakoch, ktoré poukazujú na závažný účinok na funkciu pečene (významná asténia, anorexia, pretrvávajúca nauzea, vracanie a žltačka). Liečba flukonazolom sa má okamžite prerušiť a pacient sa má poradiť s lekárom.

Kardiovaskulárny systém

Niektoré azoly vrátane flukonazolu sa dávali do súvisu s predĺžením QT intervalu na elektrokardiograme. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich flukonazol hlásené zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu a torsades de pointes. Tieto hlásenia zahŕňali ťažko chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr, poruchy rovnováhy elektrolytov a súbežná liečba, ktoré môžu k danému stavu prispievať.

Fluco Sandoz sa má podávať s opatrnosťou pacientom s týmito potenciálne proarytmogénnymi stavmi.

Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a sú metabolizované pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Halofantrín

Zistilo sa, že halofantrín v odporúčanej terapeutickej dávke predlžuje QTc interval a je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie flukonazolu a halofantrínu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Kožné reakcie

Počas liečby flukonazolom boli u pacientov zriedkavo zaznamenané exfoliatívne kožné reakcie ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné reakcie na mnohé lieky. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý môže súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak sa exantém objaví u pacientov s invazívnou alebo systémovou mykotickou infekciou, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a liečba flukonazolom sa má prerušiť, ak sa objavia bulózne lézie alebo multiformný erytém.

Precitlivenosť

V zriedkavých prípadoch bola hlásená anafylaxia (pozri časť 4.3).

Cytochróm P450

Flukonazol je silný inhibítor CYP2C9 a stredne silný inhibítor CYP3A4. Flukonazol je tiež inhibítorom CYP2C19. Pacienti užívajúci flukonazol súbežne s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index, a ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, majú byť monitorovaní (pozri časť4.5).

Terfenadín

Súbežné podávanie flukonazolu v denných dávkach nižších ako 400 mg a terfenadínu má byť starostlivo monitorované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Porucha funkcie nadobliček

Je známe, že ketokonazol spôsobuje nedostatočnú funkciu nadobličiek a zdá sa, že tento účinok sa vzťahuje, i keď zriedkavo, aj na flukonazol. Nedostatočná funkcia nadobliček v súvislosti so súbežnou liečbou prednizónom je opísaná v časti 4.5.

Pomocné látky

Kapsuly obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované:

Cisaprid: U pacientov, ktorým sa súbežne podával flukonazol a cisaprid boli hlásené prípady srdcových príhod vrátane torsades de pointes. V kontrolnej štúdii sa zistilo, že súbežné užívanie flukonazolu v dávke 200 mg jedenkrát denne á cisapridu v dávke 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií cisapridu a k predĺženiu QTc intervalu. Súbežná liečba flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Terfenadín: Kvôli výskytu závažných srdcových dysrytmií v dôsledku predĺženia QTc intervalu sa u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s terfenadínom, vykonali interakčné štúdie. V jednej štúdii s dennou dávkou 200 mg flukonazolu sa predĺženie QTc intervalu nepotvrdilo. V ďalšej štúdii s dennou dávkou 400 mg a 800 mg flukonazolu sa dokázalo, že užívanie flukonazolu v dennej dávke 400 mg alebo vyššej vedie pri súbežnom užívaní k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácii terfenadínu. Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne a vyšších je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom sa má starostlivo monitorovať.

Astemizol: Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens astemizolu. Následné zvýšenie plazmatických koncentrácií astemizolu môže viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a astemizolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pimozid: Hoci neboli vykonané žiadne in vitro ani in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu s pimozidom môže viesť k inhibícii metabolizmu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikova­né(pozri časť 4.3).

Chinidín: Hoci neboli vykonané žiadne in vitro ani in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu s chinidínom môže viesť k inhibícii metabolizmu chinidínu. Užívanie chinidínu sa spája s predĺžením QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Erytromycín: Súbežné užívanie flukonazolu a erytromycínu môže zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne spôsobiť náhlu srdcovú smrť. Súbežné podávanie flukonazolu a erytromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi nemožno odporúčať:

Halofantrín: Flukonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie halofantrínu v dôsledku inhibičného účinku na CYP3A4. Súbežné užitie flukonazolu a halofantrínu môže zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne spôsobiť náhlu srdcoú smrť. Tejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.4).

Amiodarón: Súbežné podávanie flukonazolu s amiodarónom môže viesť k predĺženiu QT intervalu. Preto je potrebná opatrnosť pri kombinácii oboch liekov, najmä pri podávaní vysokých dávok flukonazolu (800 mg).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi viedlo k opatreniam a úpravám dávky:

Účinok iných liekov na flukonazol

Rifampicín: Súbežne podávanie flukonazolu a rifampicínu viedlo k zníženiu hodnoty AUC (area under curve, plocha pod krivkou) flukonazolu o 25 % a skráteniu jeho biologického polčasu o 20 %. U pacientov súbežne užívajúcich rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Interakčné štúdie preukázali, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.

Hydrochloroti­azid: V štúdii farmakokinetickej interakcie spôsobilo súbežné podávanie viacnásobných dávok hydrochlorotiazidu zdravým dobrovoľníkom dostávajúcim flukonazol zvýšenie plazmatickej koncentrácie flukonazolu o 40 %. Účinok tohto zvýšenia by nemal vyžadovať zmenu v dávkovacom režime flukonazolu u osôb súbežne dostávajúcich diuretiká.

Účinok flukonazolu na iné lieky

Flukonazol je silný inhibítor izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a stredne silný inhibítor CYP3A4. Flukonazol je tiež inhibítorom izoenzýmu CYP2C19. Okrem pozorovaných/ zaznamenaných interakcií, ktoré sú uvedené nižšie, existuje riziko zvýšenej plazmatickej koncentrácie ďalších zlúčenín metabolizovaných pomocou CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 pri ich súbežnom podávaní s flukonazolom. Preto pri použití týchto kombinácií sa vyžaduje opatrnosť a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní. Inhibujúci účinok flukonazolu na enzým pretrváva 4–5 dní po ukončení liečby flukonazolom vzhľadom na dlhý biologický polčas flukonazolu (pozri časť 4.3).

Alfentanil: Pri súbežnej liečbe s flukonazolom (400 mg) a intravenóznym alfentanilom (20 ^g/kg) u zdravých dobrovoľníkov sa AUC10 alfentanilu zvýšila 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Môže byť potrebná úprava dávky alfentanilu.

Amitriptylín, nortriptylín: Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu a nortriptylínu. 5-nortriptylín a/alebo S-amitriptylín sa môže stanoviť na začiatku súbežnej liečby a po jednom týždni. Dávka amitriptylínu/nor­triptylínu sa má v prípade potreby upraviť.

Amfotericín B: Súbežné podávanie flukonazolu a amfotericínu B infikovaným myšiam s normálnou a oslabenou funkciou imunitného systému preukázalo nasledujúce výsledky: malý aditívny antimykotický účinok pri systémových infekciách spôsobených C.albicans, žiadne interakcie pri intrakraniálnej infekcii spôsobenej Cryptococcus neoformans a antagonistické pôsobenie týchto dvoch liekov pri systémových infekciách spôsobených Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledkov získaných v týchto štúdiách nie je známy.

Antikoagulanciá: Podobne ako v prípade iných azolových antimykotík boli na základe skúseností po uvedení lieku na trh hlásené rôzne prejavy krvácania (hematómy, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, hematúria a meléna) v súvislosti s s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí užívali flukonazol súbežne s warfarínom. Počas súbežnej liečby flukonazolom a warfarínom sa protrombínový čas predĺžil až 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9. U pacientov užívajúcich antikoagulanciá kumarínového alebo indandiónového typu súbežne s flukonazolom sa má starostlivo monitorovať protrombínový čas. Môže byť potrebná úprava dávky antikoagulancia.

Benzodiazepíny (krátkodobo pôsobiace) t.j. midazolam, triazolam: Po perorálnom podaní midazolamu súbežne s flukonazolom sa výrazne zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov. Súbežné perorálne užívanie 200 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC midazolamu 3,7-násobne a biologický polčas 2,2-násobne. Súbežné perorálne užívanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a triazolamu v dávke 0,25 mg zvýšilo AUC triazolamu 4,4-násobne a biologický polčas 2,3-násobne. Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súbežnej liečbe s flukonazolom. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súbežne nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov a pacienti majú byť primerane monitorovaní.

Karbamazepín: Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo sa zvýšenie karbamazepínu v sére o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity spôsobenej karbamazepínom.

V závislosti od nameraných koncentrácií/účinku môže byť potrebná úprava dávky karbamazepínu.

Blokátory kalciových kanálov: Určité antagonisty kalciových kanálov (nifedipín, isradipín, amlodipín, verapamil a felodipín) sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Flukonazol môže zvyšovať systémovú expozíciu antagonistom kalciových kanálov. Odporúča sa pravidelné sledovanie z dôvodu nežiaducich účinkov.

Celekoxib: Súbežná liečba flukonazolom (200 mg denne) a celekoxibom (200 mg) viedla k zvýšeniu Cmax celekoxibu o 68 % a jeho AUC o 134 %. Pri súbežnej liečbe s flukonazolom môže byť potrebné zníženie dávky celekoxibu na polovicu.

Cyklofosfamid: Súbežná liečba cyklofosfamidom a flukonazolom vedie k zvýšeniu hladiny bilirubínu a kreatinínu v sére. Po starostlivom zvážení rizika zvýšeného sérového bilirubínu a sérového kreatinínu sa táto kombinácia môže používať.

Fentanyl: Bol hlásený jeden fatálny prípad intoxikácie fentanylom v dôsledku možnej interakcie fentanylu a flukonazolu. Naviac sa preukázalo, že flukonazol významne spomalil elimináciu fentanylu u zdravých dobrovoľníkov. Zvýšená koncentrácia fentanylu môžu viesť k útlmu dýchania. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní pre možné riziko útlmu dýchania. Môže byť potrebná úprava dávky fentanylu.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súbežnom podávaní flukonazolu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín a simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín. Ak je potrebná súbežná liečba, pacienta je potrebné sledovať kvôli príznakom myopatie a rabdomyolýzy a majú sa sledovať hladiny kreatínkinázy. Liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy sa musí ukončiť, ak sa pozoruje výrazné zvýšenie hladín kreatínkinázy alebo ak sa diagnostikuje alebo existuje podozrenie na vznik myopatie/rabdo­myolýzy.

Imunosupresíva (t.j. cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporín: Flukonazol významne zvyšuje koncentráciu a AUC cyklosporínu. Počas súbežnej liečby flukonazolom v dávke 200 mg a cyklosporínom (v dávke 2,7 mg/kg/deň) došlo k 1,8-násobnému zvýšeniu AUC cyklosporínu. Táto kombinácia sa môže používať pri znížení dávky cyklosporínu v závislosti od koncentrácie cyklosporínu.

Everolimus: Hoci in vivo a in vitro štúdie sa neuskutočnili, flukonazol môže prostredníctvom inhibície CYP3A4 zvýšiť sérové koncentrácie everolimu.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimu pravdepodobne inhibovaním metabolizmu sirolimu prostredníctvom CYP3A4 a P-glykoproteínu. Táto kombinácia sa môže používať pri úprave dávky sirolimu v závislosti od meraní účinku/koncen­trácie.

Takrolimus: Flukonazol môže až 5-násobne zvyšovať sérové koncentrácie perorálne podávaného takrolimu v dôsledku inhibície metabolizmu takrolimu prostredníctvom CYP3A4 v črevách. Žiadne významné farmakokinetické zmeny sa nepozorovali, keď sa takrolimus podával intravenózne. Zvýšené hladiny takrolimu sú spájané s nefrotoxicitou. Dávka perorálne podávaného takrolimu sa má znížiť v závislosti od koncentrácie takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny metabolit (E-3174), ktorý je z väčšej časti zodpovedný za antagonistické pôsobenie na receptor angiotenzínu II, ktoré sa objavuje počas liečby losartanom. Pacientom sa má priebežne kontrolovať krvný tlak.

Metadón: Flukonazol môže zvyšovať koncentrácie metadónu v sére. Môže byť potrebná úprava dávky metadónu.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): Cmax flurbiprofénu sa zvýšila o 23 % a jeho AUC o 81 %, keď sa podával súbežne s flukonazolom, v porovnaní s podaním flurbiprofénu samotného. Podobne sa zvýšila Cmax farmakologicky aktívneho izoméru [S-(+)-ibuprofénu] o 15 % a jeho AUC o 82 %, keď sa flukonazol podával súbežne s racemickým ibuprofénom (400 mg), v porovnaní s podaním racemického ibuprofénu samotného.

Hoci sa nevykonali žiadne špeciálne štúdie, flukonazol môže zvyšovať systémovú expozíciu iným NSAID, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9 (napr. naproxénom, lornoxikamom, meloxikamom, diklofenakom). Odporúča sa časté monitorovanie kvôli nežiaducim účinkom a toxicite spojenej s NSAID. Môže byť potrebná úprava dávky NSAID.

Fenytoín: Flukonazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné opakované intravenózne podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a fenytoínu v dávke 250 mg spôsobuje zvýšenie AUC24 fenytoínu o 75 % a Cmin o 128 %. Pri súbežnom podávaní sa musia monitorovať hladiny koncentrácie fenytoínu v sére, aby sa predišlo toxicite fenytoínu.

Prednizón: Bol hlásený prípad, kedy sa u pacienta po transplantácii pečene liečeného prednizónom po ukončení trojmesačnej liečby flukonazolom rozvinula insuficiencia kôry nadobličiek. Ukončenie liečby flukonazolom pravdepodobne spôsobilo zvýšenie aktivity CYP3A4, ktorá viedla k zvýšenému metabolizmu prednizónu. Pacienti dlhodobo liečení flukonazolom a prednizónom majú byť po ukončení liečby flukonazolom starostlivo monitorovaní kvôli výskytu insuficiencie kôry nadobličiek.

Rifabutín: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie k zvýšeniu AUC rifabutínu až do 80 %. U pacientov súbežne užívajúcich flukonazol s rifabutínom boli hlásené uveitídy. Pri kombinovanej liečbe sa majú vziať do úvahy príznaky toxicity rifabutínu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru približne o 50 % a Cmax približne o 55 % v dôsledku metabolizmu sachinaviru v pečeni pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibície P-glykoproteínu. Interakcia so sachinavirom/ri­tonavirom nebola skúmaná a možno je výraznejšia. Môže byť potrebná úprava dávky sachinaviru.

Sulfonylmočovina: Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový biologický polčas súbežne podávaných perorálnych sulfonylmočovi­nových antidiabetík (napr. chlórpropamidu, glibenklamidu, glipizidu a tolbutamidu). Počas súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie hladiny glukózy v krvi a primerané zníženie dávky sulfonylmočoviny.

Teofylín: V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii viedlo podávanie flukonazolu v dávke 200 mg počas 14 dní k 18 % zníženiu priemernej hodnoty plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti liečení vysokými dávkami teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení zvýšenému riziku toxicity teofylínu, majú byť počas liečby flukonazolom sledovaní kvôli znakom toxicity teofylínu. Ak sa objavia znaky toxicity, liečba sa má upraviť.

Vinka alkaloidy: Hoci sa nevykonali žiadne štúdie, flukonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny vinka alkaloidov (napr. vinkristínu a vinblastínu) a viesť k neurotoxicite, čo je pravdepodobne spôsobené inhibičným účinkom na enzýmu CYP3A4.

Vitamín A: Vychádzajúc z kazuistiky u jedného pacienta, ktorý užíval kombinovanú liečbu kyselinou all-trans retinovou (forma kyseliny vitamínu A) s flukonazolom, sa vyvinuli nežiaduce účinky na CNS vo forme pseudotumoru mozgu, ktoré po ukončení liečby flukonazolom vymizli. Táto kombinácia sa môže používať, avšak je potrebné pamätať na možný výskyt nežiaducich účinkov na CNS.

Vorikonazol: (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu (v dávke 400 mg každých 12 hodín po dobu 1 dňa, potom v dávke 200 mg každých 12 hodín po dobu 2,5 dňa) a perorálneho flukonazolu (v dávke 400 mg 1. deň, potom 200 mg každých 24 hodín po dobu 4 dní) 8 zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia viedlo k zvýšeniu Cmax v priemere o 57 % (90 % IS: 20 %, 107 %) a AUC vorikonazolu v priemere o 79 % (90 % IS: 40 %, 128 %). Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktorá by eliminovala tento účinok, nebola stanovená. Ak sa vorikonazol užíva následne po flukonazole, odporúča sa monitorovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s vorikonazolom.

Zidovudín: Flukonazol zvyšuje hodnotu Cmax zidovudínu o 84 % a AUC o 74 % v dôsledku približne 45 % poklesu klírensu perorálneho zidovudínu. Biologický polčas zidovudínu sa pravdepodobne predĺžil o približne 128 % následkom kombinovanej liečby s flukonazolom Pacienti, ktorí užívajú túto kombináciu, majú byť monitorovaní vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií spojených so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky zidovudínu.

Azitromycín: Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky flukonazolu, ako aj účinky flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu. Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola žiadna významná farmakokinetická interakcia.

Perorálne kontraceptíva: Vykonali sa dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. V štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa nepozorovali významnejšie zmeny hladín hormónov, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v týchto dávkach ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Ivakaftor: Súbežné podávanie s ivakaftorom, umocňovateľom regulátora transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze (CFTR), zvýšilo expozíciu ivakaftoru 3-násobne a expozíciu hydroxymetyli­vakaftoru (MI) 1,9-násobne. Pacientom užívajúcim súbežne stredne silné inhibítory CYP3A, ako sú flukonazol a erytromycín, sa odporúča zníženie dávky ivakaftoru na 150 mg jedenkrát denne.

4.6    Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Z pozorovacej štúdie vyplýva zvýšené riziko spontánneho potratu u žien liečených flukonazolom počas prvého trimestra.

U dojčiat, ktorých matky boli liečené aspoň tri a viac mesiacov vysokými dávkami (400 – 800 mg denne) flukonazolu na kokcidioidomykózu, boli hlásené prípady početných vrodených abnormalít (vrátane brachycefálie, ušnej dysplázie, obrovskej prednej fontanely, ohnutia femuru a radio-humerálnej synostózy). Vzťah medzi použitím flukonazolu a týmito udalosťami nie je jasný.

• V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Flukonazol v štandardných dávkach a ako krátkodobá liečba sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je zjavne nevyhnutné.

Flukonazol vo vysokej dávke a/alebo v predĺžených režimoch sa nemá používať počas gravidity, s výnimkou potenciálne život ohrozujúcich infekcií.

Dojčenie

Flukonazol prechádza do materského mlieka, kde dosahuje koncentrácie nižšie, ako sú plazmatické.

Fertilita

Flukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov a samíc u potkanov (pozri časť 5.3).

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch flukonazolu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na možnosť výskytu závratov alebo záchvatov (pozri časť 4.8) počas užívania lieku Fluco Sandoz a majú byť upovedomení o tom, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducim reakciami (> 1/10) sú bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie, zvýšená alanínaminotran­sferáza, zvýšená aspartátamino­tranferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi a vyrážka.

Počas liečby flukonazolom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili

v nasledujúcich frekvenciách: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (>1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (> 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

^* vrátane fixného výsypu po užití lieku

Pediatrická populácia

Charakter a výskyt nežiaducich reakcií a laboratórnych odchýliek zaznamenaných počas pediatrických klinických skúšaní, okrem indikácie genitálnej kandidózy, je porovnateľný s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané prípady predávkovania flukonazolom a súčasne boli hlásenéhalucinácie a paranoidné správanie.

V prípade predávkovania môže byť postačujúca symptomatická liečba (s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka, ak je to potrebné). Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču; rýchlosť vylučovania by sa pravdepodobne dala urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza znižuje plazmatické hladiny približne o 50 %.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

ATC klasifikácia

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty,

ATC kód: J02AC01

Mechanizmus účinku

Flukonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárny mechanizmus účinku spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej fungálnym cytochrómom P-450, základného kroku v biosyntéze fungálneho ergosterolu. Akumulácia 14-alfa-metylsterolov súvisí s následnou stratou ergosterolu v membráne fungálnej bunky a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok flukonazolu.

Ukázalo sa, že flukonazol je špecifickejší pre enzýmy fungálneho cytochrómu P-450 ako pre rôzne enzýmové systémy cytochrómu P-450 u cicavcov.

Bolo preukázané, že flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych steroidov alebo na hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s antipyrínom naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu nemá plyv na jeho metabolizmus.

Citlivosť in vitro:

Flukonazol prejavuje in vitro antimykotický účinok voči klinicky najčastejším druhom Candida (vrátane C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata preukazuje široký rozsah citlivosti, zatiaľ čo C. krusei je na flukonazol rezistentná.

Flukonazol je in vitro účinný tiež voči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, ako aj endemickým plesniam Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetický /farmakodynamický vzťah

V štúdiách so zvieratami existuje súvislosť medzi hodnotami minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) a účinnosťou voči experimentálnym mykózam spôsobeným Candida spp. V klinických štúdiách existuje takmer lineárna závislosť 1:1 medzi AUC a dávkou flukonazolu. Existuje tiež priama, hoci nedokonalá vzájomná závislosť medzi AUC alebo dávkou a úspešnou klinickou odpoveďou na liečbu ústnej kandidózy a v menšej miere na liečbu kandidémie. Podobne je vyliečenie menej pravdepodobné pri infekciách, ktoré vyvolali kmene s vyššou MIC flukonazolu.

Mechanizmy rezistencie

Candida spp si vyvinuli voči azolovým antimykotikám celý rad mechanizmov rezistencie. O kmeňoch húb, pri ktorých sa vyvinul jeden alebo viac týchto mechanizmov rezistencie, je známe, že vykazujú vysoké minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) voči flukonazolu, čo nepriaznivo ovplyvňuje účinnosť in vivo a v klinických podmienkach.

Boli hlásené prípady superinfekcie inými druhmi Candida než C. albicans, ktoré často nie sú primárne citlivé na flukonazol (napr. Candida krusei). Takéto prípady si môžu vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu.

Hraničné hodnoty (podľa EUCAST)

Na základe analýz farmakokinetic­kých/farmakody­namických (FK/FD) údajov, citlivosti in vitro a klinickej odpovede stanovil Európsky výbor pre stanovenie antimikrobiálnej citlivosti -podvýbor pre testovanie citlivosti na antimykotiká (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, EUCAST-AFST) hraničné hodnoty MIC flukonazolu pre jednotlivé druhy Candida (Dokument EUCAST so zdôvodnením pre flukonazol (2007)-verzia 2). Tieto boli rozdelené na hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi, ktoré boli stanovené predovšetkým na základe FK/FD údajov a sú nezávislé od distribúcie MIC pre konkrétne druhy; a na hraničné hodnoty súvisiace s druhmi pre tie druhy, ktoré najčastejšie súviseli s infekciami u ľudí. Tieto hraničné hodnoty sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke:

C = Citlivé, R = Rezistentné

A = Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi boli stanovené najmä na základe FK/FD údajov a nie sú závislé od distribúcie MIC pre špecifické druhy. Určené sú na používanie iba pre organizmy, ktoré nemajú konkrétne hraničné hodnoty MIC.

-- = Testovanie citlivosti sa neodporúča, pretože tento druh nie je vhodný na liečbu týmto liekom. ND = Nie je dostatok dôkazov, že tento druh je vhodný na liečbu týmto liekom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu po intravenóznom alebo po perorálnom podaní sú podobné.

Absorpcia

Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva, plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac ako 90 % hladín po intravenóznej aplikácii. Absorpcia perorálne podaného flukonazolu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla. Maximálne plazmatické koncentrácie pri podaní nalačno sa dosahujú za 0,5–1,5 hodiny po podaní. Plazmatické koncentrácie sú úmerné podanej dávke. Deväťdesiat percent hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom podávaní jednej dávky denne dosiahne na 4. – 5. deň. Podaním nasycovacej dávky (1. deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa približne 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne už na 2. deň liečby.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem lieku sa približuje celkovému objemu telesnej vody. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11 – 12 %).

Flukonazol dobre preniká do všetkých skúmaných telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v slinách a spúte sú podobné plazmatickým hladinám. Hladiny flukonazolu v mozgomiechovom moku u pacientov s mykotickou meningitídou predstavujú približne 80 % príslušných plazmatických hladín.

Vysoké koncentrácie flukonazolu v koži, vyššie ako koncentrácie v sére, sa dosahujú v stratum corneum, epidermis-dermis a vo vylučovanom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 pg/g tkaniva a ešte 7 dní po ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu stále 5,8 pg/g tkaniva. Pri dávke 150 mg raz týždenne bola koncentrácia flukonazolu v stratum corneum na 7. deň 23,4 pg/g tkaniva a 7 dní po druhej dávke bola koncentrácia flukonazolu stále 7,1 pg/g tkaniva.

Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania dávky 150 mg raz týždenne bola 4,05 pg/g v zdravých nechtoch a 1,8 pg/g v postihnutých nechtoch; pričom prítomnosť flukonazolu vo vzorkách nechtov bolo možné odmerať ešte 6 mesiacov po ukončení liečby.

Biotransformácia

Flukonazol sa metabolizuje iba v malom rozsahu. Z jednej rádioaktívne značenej dávky sa len 11 % vylúči v zmenenej forme močom. Flukonazol je selektívny inhibítor izozýmov CYP2C9 a CYP3A4 (pozri časť 4.5). Flukonazol je aj inhibítor izozýmu CYP2C19.

Eliminácia

Polčas eliminácie flukonazolu z plazmy je približne 30 hodín. Hlavná cesta vylučovania je obličkami, pričom približne 80 % podanej dávky, ktorá sa objaví v moči, tvorí liek v nezmenenej forme.

Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatínu. Cirkulujúce metabolity sa nepreukázali.

Dlhý polčas eliminácie z plazmy odôvodňuje liečbu jednorazovou dávkou v prípade vaginálnej kandidózy a dávkovanie raz denne a raz týždenne pri ostatných indikáciách.

Farmakokinetika pri poruche funkcie obličiek

U pacientov so závažnou renálnou insufucienciou (GFR < 20 ml/min) sa biologický polčas zvýšil z 30 na 98 hodín. V dôsledku toho je potrebné zníženie dávky. Flukonazol sa odstraňuje hemodialýzou a do menšej miery peritoneálnou dialýzou. Po troch hodinách hemodialýzy sa z krvi vylúči približne 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika u detí

Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 113 pediatrických pacientov z 5 štúdií; 2 štúdií s jednorazovou dávkou, 2 štúdií s opakovanými dávkami a jednej štúdie s predčasne narodenými novorodencami. Údaje z jednej štúdie sa nedali interpretovať vzhľadom na zmeny v zložení lieku počas štúdie. Ďalšie údaje sa získali zo štúdie, kde sa podával liek z humanitárnych dôvodov (“compassiona­te use”).

Po podaní 2 – 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku medzi 9 mesiacmi až 15 rokmi sa zistila AUC asi 38 ^g.h/ml na každú 1 mg/kg dávku. Priemerný plazmatický eliminačný polčas flukonazolu kolísal medzi 15 a 18 hodinami a distribučný objem bol po opakovaných dávkach približne 880 ml/kg. Po jednorazovej dávke sa zistil vyšší eliminačný polčas flukonazolu, a to približne 24 hodín. Toto je porovnateľné s plazmatickým eliminačným polčasom flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg i.v. deťom vo veku 11 dní – 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine bol asi 950 ml/kg.

Skúsenosti s flukonazolom u novorodencov sú limitované na farmakokinetické štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri podaní prvej dávky u 12 predčasne narodených novorodencov s priemerným gestačným vekom okolo 28 týždňov bol 24 hodín (v rozsahu 9 –36 hodín) a priemerná pôrodná hmotnosť bola 0,9 kg (v rozsahu 0,75 – 1,10 kg). Liečbu dokončilo 7 pacientov; pacientom sa každých 72 hodín podávalo maximálne 5 intravenóznych infúzií v dávke 6 mg/kg. Priemerný polčas (v hodinách) bol prvý deň 74 (v rozmedzí 44 – 185), ktorý postupne klesal na priemerný polčas 53 (v rozmedzí 30 – 131) na siedmy deň a na 47 (v rozmedzí 27 – 68) na 13. deň. Plocha pod krivkou (pg.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 – 385), pričom postupne narastala a na 7. deň bola jej priemerná hodnota 490 (v rozmedzí 292 – 734) a na 13. deň poklesla na priemernú hodnotu 360 (v rozmedzí 167 – 566). Distribučný objem (ml/kg) bol 1. deň 1 183 (v rozmedzí 1 070 –1 470) a postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (v rozmedzí 510 – 2 130) na 7. deň a 1 328 (v rozmedzí 1 040 – 1 680) na 13. deň.

Farmakokinetika u starších osôb

Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 jedincov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg flukonazolu. Desať z týchto pacientov dostávalo súbežne diuretiká. Hodnota Cmax 1,54 pg/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná hodnota AUC bola 76,4 ± 20,3 pg-h/ml a priemerný terminálny polčas bol 46,2 hodín. Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než analogické hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Súbežné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo Cmax. Okrem toho klírens kreatinínu (74 ml/min), percento lieku izolovaného v moči v nezmenenej podobe (0 – 24 h, 22 %) a odhadovaná hodnota renálneho klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli všeobecne nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že zmena v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou funkciou obličiek u tejto skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Karcinogenéza

U myší a potkanov, ktorí boli liečení perorálne počas 24 mesiacov dávkami 2,5 mg/kg/deň,

5 mg/kg/deň alebo 10 mg/kg/deň (približne 2 – 7-krát vyššími než je odporúčaná dávka u ľudí), nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok flukonazolu. U samcov potkanov, ktorí boli liečení dávkami 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň, bola zaznamenaná zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov.

Mutagenéza

Flukonazol, s metabolickou aktiváciou alebo bez nej, bol negatívny pri testoch mutagenicity v 4 kmeňoch Salmonella typhimurium, a v systéme L5178Y lymfómu u myší. Cytogenetické štúdie in vivo (bunky myšacej kostnej drene po perorálnom podaní flukonazolu) a in vitro (ľudské lymfocyty vystavené účinku flukonazolu v dávke 1 000 mikrogra­mov/ml) nepreukázali žiadny dôkaz chromozomálnych mutácií.

Reprodukčná toxicita

Flukonazol podávaný perorálne v denných dávkach 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo 20 mg/kg alebo intravenózne v dávkach 5 mg/kg, 25 mg/kg alebo 75 mg/kg neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc u potkanov.

Pri dávkach 5 alebo 10 mg/kg sa nepozorovali žiadne účinky na plod; nárast výskytu anatomických variácií plodu (nadpočetné rebrá, dilatácia obličkovej panvičky) a oneskorená osifikácia sa pozorovali pri dávkach 25 a 50 mg/kg a vyšších. Pri dávkach v rozsahu od 80 mg/kg po 320 mg/kg sa zvýšila embryoletalita u potkanov a fetálne abnormality zahŕňali zvlnené rebrá, rázštep podnebia a abnormálnu kraniofaciálnu osifikáciu.

Pri perorálnej dávke 20 mg/kg bol začiatok pôrodu mierne oneskorený a pri intravenóznej aplikácii 20 mg/kg a 40 mg/kg bola u niekoľkých samíc pozorovaná dystokia (sťažený pôrod) a protrahovaný pôrod. Tieto poruchy boli spojené s miernym zvýšením počtu mŕtvonarodených mláďat a znížením neonatálneho prežitia pri týchto dávkach. Ovplyvnenie pôrodu súvisí s druhovo-špecifickým účinkom vysokých dávok flukonazolu znižujúcim estrogén. U žien liečených flukonazolom sa takáto hormonálna zmena nezistila (pozri časť 5.1).

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

monohydrát laktózy kukuričný škrob bezvodý koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý laurylsíran sodný

Zloženie obalu kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

briliantová modrá FCF (E133) (pre Fluco Sandoz 50 mg a Fluco Sandoz 100 mg)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-Al blister

Veľkosti balenia:

Fluco Sandoz 50 mg a 100 mg tvrdé kapsuly: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 a 100 tvrdých kapsúl Fluco Sandoz 150 mg tvrdé kapsuly: 1, 2, 4, 6 a 12 tvrdých kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLA

26/0173/05-S

26/0174/05-S

26/0175/05-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR

Dátum prvej registrácie: 1.júla 2005

Dátm posledného predĺženia registrácie: 12.februára 2009