Forure 80 mg - súhrnné informácie

Forure 80 mg

Forure 120 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Forure 80 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje 80 mg febuxostátu (ako hemihydrát febuxostátu).

Forure 120 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje 120 mg febuxostátu (ako hemihydrát febuxostátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Forure 80 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje 76,50 mg monohydrátu laktózy.

Forure 120 mg filmom obalené tablety

Každá tableta obsahuje 114,75 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Forure 80 mg filmom obalené tablety

Svetložlté až žlté filmom obalené tablety v tvare kapsuly, na jednej strane označené „80“ a hladké na druhej strane, s rozmermi 16,5 mm x 7,0 mm ± 5 %.

Forure 120 mg filmom obalené tablety

Svetložlté až žlté filmom obalené tablety v tvare kapsuly, na jednej strane označené „120“ a hladké na druhej strane, s rozmermi 18,5 mm x 9,0 mm ± 5 %.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Forure je indikovaný na liečbu chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnavej artritídy).

Forure je určený pre dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dna: Odporúčaná perorálna dávka Forure je 80 mg raz denne bez ohľadu najedlo. Ak je po 2 – 4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dl (357 mikromol/l), môže sa zvážiť podávanie Forure 120 mg raz denne.

Forure funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dl (357 mikromol/l).

Odporúča sa profylaxia vzplanutia dnavého záchvatu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).

Starší ľudia

U starších ľudí nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min, pozri časť 5.2).

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu neboli hodnotené u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

Dna: Odporúčané dávkovanie u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je 80 mg. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené informácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť febuxostátu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania Perorálne použitie. Forure sa má užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne poruchy

Liečba chronickej hyperurikémie

Liečbe febuxostátom u pacientov s už existujúcimi závažnými kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. infarktom myokardu, mŕtvicou alebo nestabilnou angínou pektoris) je potrebné sa vyhnúť, s jedinou výnimkou, keď nie sú vhodné žiadne iné možnosti liečby.

Číselne vyšší výskyt kardiovaskulárnych APTC príhod hlásených skúšajúcim (definovaných ako parameter z Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC) zahrňujúci kardiovaskulárnu smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu mozgovú príhodu) bol pozorovaný v celej skupine podstupujúcej liečbu febuxostátom v porovnaní so skupinou podstupujúcou liečbu alopurinolom v APEX a FACT štúdiách (1,3 oproti 0,3 príhodám na 100 pacientorokov (PR)), ale nie v CONFIRMS štúdii (pozri časť 5.1 pre podrobné údaje o štúdiách). Výskyt skúšajúcim hlásených kardiovaskulárnych APTC príhod v kombinovaných štúdiách fázy 3 (APEX, FACT a CONFIRMS) bol 0,7 oproti 0,6 príhodám na 100 pacientorokov. V dlhodobej rozšírenej štúdii bol výskyt skúšajúcim hlásených APTC príhod pre febuxostát 1,2 a pre alopurinol 0,6 príhod na 100 pacientorokov. Nenašli sa žiadne štatisticky významné rozdiely a pri febuxostáte nebol potvrdený žiadny príčinný vzťah. Rizikové faktory, ktoré boli identifikované u týchto pacientov, zahŕňali anamnézu aterosklerotického ochorenia a/alebo infarktu myokardu alebo kongestívneho srdcového zlyhávania.

V postregistračnom skúšaní CARES (pozri časť 5.1 pre podrobnejšiu charakteristiku štúdie) bol výskyt udalostí MACE (Major adverse cardiovascular event) u pacientov liečených febuxostátom podobný ako u pacientov liečených alopurinolom (HR 1,03; 95 % CI 0,87 – 1,23), ale bola pozorovaná vyššia miera kardiovaskulárnych úmrtí (4,3 % oproti 3,2 % pacientov; HR 1,34; 95 % CI 1,03 – 1,73).

Alergia na lieky/precitli­venosť

Počas postmarketingových skúseností boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných alergických/hy­persenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostátom. Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poruchu funkcie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na alopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene. Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch a majú byť dôsledne monitorovaní pre výskyt symptómov alergických/hy­persenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Liečba febuxostátom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hy­persenzitívnych reakcií, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, pretože skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou. Ak sa u pacienta vyvinuli alergické/hyper­senzitívne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku, liečba febuxostátom sa u týchto pacientov nesmie nikdy znovu začať.

Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)

Liečba febuxostátom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny záchvat dny. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť záchvaty dny, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sére vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostátom sa odporúča profylaxia záchvatu po dobu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 4.2).

Ak sa záchvat dny vyskytne počas liečby febuxostátom, liečba sa nesmie prerušiť. Záchvat dny je potrebné zvládnuť priebežne podľa toho, ako je to vhodné pre individuálneho pacienta. Nepretržité podávanie febuxostátu znižuje frekvenciu a intenzitu záchvatov dny.

Ukladanie xantínu

Pacientom, ktorí majú významne zvýšenú rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm) sa môže absolútna koncentrácia xantínu v moči v zriedkavých prípadoch zvýšiť natoľko, že sa bude ukladať v močovom trakte.

Keďže nie sú žiadne skúsenosti s užívaním febuxostátu, jeho užívanie sa pacientom s Leschovým-Nyhanovým syndrómom neodporúča.

Merkaptopurín/a­zatioprín

Použitie febuxostátu sa neodporúča u pacientov, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom, pretože inhibícia xantín oxidázy febuxostátom môže spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín merkaptopurínu/a­zatioprínu, čo môže viesť k závažnej toxicite. U ľudí neboli uskutočnené žiadne interakčné štúdie.

Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, odporúča sa redukcia dávky merkaptopurínu/a­zatioprínu. Na základe modelových a simulačných analýz dát z predklinických štúdií na potkanoch, ktorým bol súčasne podávaný febuxostát, dávka merkaptopurínu/a­zatioprínu sa má redukovať na 20 % alebo menej predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časti 4.5 a 5.3).

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní a dávka merkaptopurínu/a­zatioprínu má byť následne upravená na základe vyhodnotenia terapeutickej odpovede a nástupu možných toxických účinkov.

Príjemcovia orgánových transplantátov

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti u pacientov po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostátu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.1).

Teofylín

Súčasné podanie jednej dávky 80 mg febuxostátu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostát 80 mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických hladín teofylínu.

Nie sú dostupné údaje pre febuxostát 120 mg.

Poruchy funkcie pečene

Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostátom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0 %). Pred začatím liečby febuxostátom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického hodnotenia (pozri časť 5.1).

Poruchy štítnej žľazy

V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov s dlhodobou liečbou febuxostátom (5,5 %) pozorované zvýšené hodnoty TSH (> 5,5 mikroIU/ml). Pri použití febuxostátu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).

Laktóza

Tablety febuxostátu obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Merkaptopurín/a­zatioprín

Na základe mechanizmu účinku febuxostátu na inhibíciu xantínoxidázy (XO) sa súčasné používanie neodporúča. Inhibícia XO febuxostátom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich toxicite. Štúdie interakcií febuxostátu s liekmi (okrem teofylínu), ktoré sú metabolizované XO neboli u ľudí uskutočnené.

Modelová a simulačná analýza dát z predklinických štúdií na potkanoch indikuje, že v prípade súčasného podávania febuxostátu, sa má dávka merkaptopurínu/a­zatioprínu redukovať na 20 % alebo menej predtým predpísanej dávky (pozri časti 4.4 a 5.3).

Liekové interakčné štúdie febuxostátu s inou cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané. Forure 80 mg: K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa bezpečnosti febuxostátu počas inej cytotoxickej terapie.

Rosiglitazón/CYP2C8 substráty

Febuxostát sa ukázal ako slabý inhibítor CYP2C8 in vitro. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nemalo súčasné podanie 120 mg febuxostátu raz denne (QD) so 4 mg rosiglitazónu v jednorazovej perorálnej dávke žiaden vplyv na farmakokinetiku rosiglitazónu a jeho metabolitu N-demetylrosigli­tazónu, čo poukazuje na to, že febuxostát nie je inhibítorom enzýmu CYP2C8 in vivo. Preto sa predpokladá, že súčasné podanie febuxostátu s rosiglitazónom alebo inými substrátmi

CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.

Teofylín

Interakčná štúdia febuxostátu so zdravými dobrovoľníkmi sledovala, či inhibícia xantínoxidázy môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii, ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov xantínoxidázy. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podanie 80 mg febuxostátu QD s teofylínom 400 mg v jednorazovej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Preto nie je potrebná zvláštna opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a 80 mg febuxostátu. Údaje pre febuxostát 120 mg nie sú dostupné.

Naproxén a iné inhibítory glukuronidácie

Metabolizmus febuxostátu závisí na uridín glukuronyltran­sferázových (UGT) enzýmoch. Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAID a probenecid, by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostátu. U zdravých osôb bolo súčasné užívanie febuxostátu a naproxénu v dávke 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostátu (Cmax 28 %, AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxénu ani iných NSAID/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.

Febuxostát možno podávať spolu s naproxénom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu alebo naproxénu.

Induktory glukuronidácie

Silné induktory UGT enzýmov môžu pravdepodobne viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostátu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1 – 2 týždne po začatí liečby silným induktorom glukuronidácie. Naopak, skončenie liečby induktorom môže viesť k zvýšeným koncentráciám febuxostátu v plazme.

Kolchicín/indo­metacín/hydrochlo­rotiazid/warfa­rín

Febuxostát možno podávať súčasne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostátu alebo súčasne podávaného liečiva.

Pri podávaní febuxostátu s hydrochloro­tiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu.

Pri podávaní febuxostátu s warfarínom nie je potrebná žiadna úprava dávky warfarínu.

U zdravých jedincov nemalo podávanie febuxostátu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu. INR a aktivita faktora VII tiež neboli ovplyvnené súčasným podávaním febuxostátu.

Dezipramín/sub­stráty CYP2D6

Ukázalo sa, že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2D6 in vitro. V štúdii so zdravými subjektmi spôsobilo 120 mg febuxostátu QD priemerne 22 % nárast AUC dezipramínu, substrátu CYP2D6, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostátu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súčasné podávanie febuxostátu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať akúkoľvek úpravu dávky týchto liečiv.

Antacidá

Ukázalo sa, že súčasné užitie antacida obsahujúceho hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý predlžuje absorpciu febuxostátu (približne 1 hodina) a vyvoláva 32 % zníženie Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostát možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacíd.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o veľmi obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich febuxostát nepreukázali žiadne nežiaduce účinky febuxostátu na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Febuxostát sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa febuxostát vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin dojčených mláďat. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Febuxostát sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Reprodukčné štúdie na zvieratách s dávkou až do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu závislé od dávky (pozri časť 5.3). Vplyv febuxostátu na fertilitu u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní febuxostátu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti majú dbať na opatrnosť predtým, ako budú viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú pevne presvedčení, že Forure neovplyvňuje nežiaducim spôsobom ich výkonnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách (4 072 subjektov liečených najmenej dávkou od 10 mg do 300 mg) a počas postmarketingových skúseností u pacientov s dnou sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, vyrážka a edém. Tieto nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi, a zriedkavé prípady náhleho srdcového úmrtia, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú uvedené časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé

(> 1/10 000 až < 1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostátom. Forure 120 mg:

Frekvencie sú založené na štúdiách a postmarketingových skúsenostiach u pacientov s dnou.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách kombinovanej fázy 3 a počas postmarketingových skúseností u pacientov s dnou

• * Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postmarketin­gových skúseností.

• * * Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a abnormálne výsledky testov pečeňovej funkcie

v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení kolchicínom.

• * ** Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovaných štúdiách individuálnej fázy 3

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas postmarketingových skúseností. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sú charakterizované progresívnymi kožnými vyrážkami spojenými s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostát môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami: kožné reakcie charakterizované infiltrovanými makulopapulóznymi erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými abnormalitami ako je trombocytopénia a eozinofília a zasiahnutím jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersti­ciálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).

Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia vzplanutia dny (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Liečba pacientov s prejavmi predávkovania je podporná a symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03

Mechanizmus účinku

Kyselina močová je koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín ^ xantín ^ kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostát je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostát je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostát účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostát neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantíngua­nínfosforibozyl­transferázu, orotát fosforibozyltran­sferázu, orotidín monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozid­fosforylázu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dna

Účinnosť febuxostátu bola preukázaná v troch pivotných štúdiách fázy 3 (dve pivotné štúdie APEX a FACT, a v pridanej štúdii CONFIRMS popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4 101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej pivotnej štúdii fázy 3 preukázal febuxostát lepšiu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére v porovnaní s alopurinolom. Primárny cieľový parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii febuxostátu, primárnym cieľovým parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dl na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).

Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostátu kontrolovaná na základe alopurinolu a placeba (APEX, Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov. Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1 072): placebo (n = 134), febuxostát 80 mg QD (n = 267), febuxostát 120 mg QD (n = 269), febuxostát 240 mg QD (n = 134) alebo alopurinol (300 mg QD [n = 258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére < 1,5 mg/dl alebo 100 mg QD [n = 10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére > 1,5 mg/dl a < 2,0 mg/dl). Dvestoštyridsať mg febuxostátu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.

Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liečených skupín s febuxostátom 80 mg QD aj s febuxostátom 120 mg QD oproti liečenej skupine s tradične používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) v znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 mikromol/l) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Štúdia FACT: Skúšanie kontrolované febuxostátom a alopurinolom (FACT, Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných: febuxostát 80 mg QD (n = 256), febuxostát 120 mg QD (n = 251) alebo alopurinol 300 mg QD (n = 253).

Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu obidvoch liečených skupín s febuxostátom 80 mg QD aj s febuxostátom 120 mg QD oproti liečenej skupine s tradične používanou dávkou alopurinolu 300 mg v znižovaní kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dl (357 mikromol/l).

• V tabuľke 2 sú výsledky primárneho cieľového parametra účinnosti:

Tabuľka 2: Podiel pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l)

Schopnosť febuxostátu znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola rýchla a pretrvávala. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na úroveň < 6 mg/dl (357 mikromol/l) bolo zaznamenané počas návštevy v 2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch pivotných štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných pivotných štúdiách fázy 3

Poznámka: 509 pacientom bolo podávaných 300 mg alopurinolu QD; 10 pacientom so sérovým kreatinínom > 1,5 a < 2 mg/dl bolo podávaných 100 mg QD. (10 pacientov z 268 v štúdii APEX). Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostátu sa použilo 240 mg febuxostátu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.

CONFIRMS štúdia: CONFIRMS štúdia bola fáza 3 randomizovanej kontrolovanej 26-týždňovej štúdie, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostátu 40 mg a 80 mg v porovnaní s alopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. Dvetisícdvesto­šesťdesiatdeväť (2 269) pacientov bolo náhodne rozdelených: febuxostát 40 mg QD (n = 757), febuxostát 80 mg QD (n = 756) alebo alopurinol 300/200 mg QD (n = 756). Najmenej 65 % pacientov malo miernu až stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30 – 89 ml/min). Profylaxia opätovného vzplanutia dny bola povinná po dobu 26 týždňov.

Podiel pacientov s hladinou urátov < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) v sére počas posledného vyšetrenia bol 45 % pre pacientov užívajúcich febuxostát 40 mg, 67 % pre febuxostát 80 mg a 42 % pre alopurinol 300/200 mg.

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s poruchou funkcie obličiek

Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poruchou funkcie obličiek (t.j. východiskový sérový kreatinín > 1,5 mg/dl a < 2 mg/dl). U subjektov s poruchou funkcie obličiek, ktorí boli náhodne vybratí na užívanie alopurinolu, bola dávka obmedzená na 100 mg QD. Febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti u 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD) a 60 % (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg alopurinolu QD a skupine užívajúcej placebo.

Medzi percentuálnym poklesom kyseliny močovej v sére u zdravých subjektov bez ohľadu na ich funkciu obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely (58 % v skupine s normálnou funkciou obličiek a 55 % v skupine so závažnou dysfunkciou obličiek).

Analýza pacientov s dnou a s poruchou funkcie obličiek bola prospektívne definovaná v CONFIRMS štúdii a ukázala, že febuxostát bol podstatne viac účinný v znižovaní hladiny urátov na < 6,0 mg/dl v sére v porovnaní s alopurinolom 300 mg/200 mg u pacientov, ktorí mali dnu s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (65 % sledovaných pacientov).

Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére (sUA) > 10 mg/dl

Približne u 40 % pacientov (kombinované APEX a FACT) bola východisková sUA > 10 mg/dl.

V tejto podskupine febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl počas posledných troch návštev) u 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) a 66 % (240 mg QD) pacientov v porovnaní s 9 % v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg alopurinolu QD a 0 % v skupine užívajúcej placebo.

V CONFIRMS štúdii podiel pacientov dosahujúcich primárny cieľový bod účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl počas posledného vyšetrenia) v skupine pacientov s východiskovou hladinou urátov v sére > 10,0 mg/dl liečených febuxostátom 40 mg QD bol 27 % (66/249), febuxostátom 80 mg QD 49 % (125/254) a s alopurinolom 300 mg/200 mg QD 31 % (72/230).

Klinické výsledky: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu záchvatu dny

APEX štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov (36 %) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny v porovnaní s febuxostátom 80 mg (28 %), alopurinolom 300 mg (23 %) a placebom (20 %). Vzplanutia sa zvýšili po období profylaxie a postupne v priebehu času klesali. 46 – 5 % subjektov dostalo liečbu vzplanutia dny od 8. do 28. týždňa. Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (24. – 28. týždeň) sa pozorovalo u 15 % (febuxostát 80, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektov.

FACT štúdia: Počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť subjektov v skupine liečenej febuxostátom 120 mg (36 %) vyžadovala liečbu vzplanutia dny v porovnaní s febuxostátom 80 mg (22 %) a alopurinolom 300 mg (21 %). Po 8-týždňovom období profylaxie sa incidencia vzplanutia zvýšila a postupne v priebehu času klesla (64 % a 70 % subjektov prijalo liečbu dnavého vzplanutia od 8. do 52. týždňa). Vzplanutie dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49. – 52. týždeň) sa pozorovalo u 6 – 8 % (febuxostát 80, 120 mg) a 11 % (alopurinol 300 mg) subjektov.

Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu záchvatu dny (štúdia APEX a FACT) bol číselne nižší v skupinách, ktoré dosiahli priemernú hladinu urátov v sére oproti východiskovej hodnote < 6 mg/dl, < 5 mg/dl, alebo < 4 mg/dl v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemernú hladinu urátov v sére oproti východiskovej hodnote > 6 mg/dl počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň – 24. týždeň až 49. – 52. týždeň).

Počas CONFIRMS štúdie boli percentuálne podiely pacientov, ktorí prijali liečbu vzplanutia dny (v prvý deň až 6. mesiac) v skupine liečenej febuxostátom 80 mg 31 % a v skupine liečenej alopurinolom 25 %. Neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov dostávajúcich liečbu na vzplanutie dny medzi skupinami liečenými febuxostátom 80 mg a 40 mg.

Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie

EXCEL štúdia (C02–021): Excel štúdia bola trojročná otvorená multicentrická randomizovaná štúdia fázy 3, alopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia pre pacientov, ktorí dokončili pivotné štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Bolo zaradených všetkých 1 086 pacientov: febuxostát 80 mg QD (n = 649), febuxostát 120 mg QD (n = 292) a alopurinol 300/100 mg QD (n = 145). Okolo 69 % pacientov nevyžadovalo žiadnu zmenu liečby vedúcu k dosiahnutiu konečnej ustálenej liečby.

Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.

Hladiny urátov v sére boli v priebehu času zachované (t.j. 91 % pacientov so začiatočnou dávkou febuxostátu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostátu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci).

Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt záchvatov dny u menej ako 4 % pacientov, ktorí vyžadovali liečbu záchvatu (t.j. viac ako 96 % pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v 16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.

46 % pacientom s konečnou ustálenou liečbou febuxostátom 80 mg QD a 38 % pacientom s febuxostátom 120 mg QD sa od východiskového stavu po poslednú návštevu úplne vyriešil primárny hmatný tofus.

FOCUS štúdia (TMX-01–005) bola päťročná otvorená multicentrická bezpečnostná rozšírená štúdia fázy 2 pre pacientov, ktorí ukončili 4-týždňové dvojito zaslepené podávanie febuxostátu v štúdii TMX-00–004. Bolo zaradených 116 pacientov, ktorí spočiatku dostávali febuxostát 80 mg QD. 62 % pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania pre udržanie sUA < 6 mg/dl a 38 % pacientov vyžadovalo úpravu dávkovania s cieľom dosiahnuť stabilnú konečnú dávku.

Pomer pacientov s hladinou urátov v sére < 6,0 g/dl (357 mikromol/l) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80 % (81 – 100 %) pre každú dávku febuxostátu.

Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne abnormality v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostátom (5,0 %). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe alopurinolom (4,2 %) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (> 5,5 mikroIU/ml) boli pozorované u pacientov dlhodobo liečených febuxostátom (5,5 %) a u pacientov liečených alopurinolom (5,8 %) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).

Postmarketingové dlhodobé štúdie

Štúdia CARES bola multicentrickým, randomizovaným, dvojito zaslepeným, non-inferiority skúšaním porovnávajúcim kardiovaskulárne (KV) výstupy s febuxostátom v porovnaní

s alopurinolom u pacientov s dnou a závažným kardiovaskulárnym (KV) ochorením v anamnéze, vrátane infarktu myokardu (IM), hospitalizácie pre nestabilnú angínu, koronárnej alebo cerebrálnej revaskularizácie, mŕtvice, prechodného ischemického záchvatu s hospitalizáciou, periférneho cievneho ochorenia alebo diabetes mellitus s evidentným mikrovaskulárnym alebo makrovaskulárnym ochorením. Pre dosiahnutie sUA menej ako 6 mg/dl bola dávka febuxostátu titrovaná od 40 mg do 80 mg (bez ohľadu na funkčnosť obličiek) a dávka alopurinolu bola titrovaná so 100 mg prírastkom od 300 do 600 mg u pacientov s normálnou funkciou a miernym poškodením obličiek a od 200 do 400 mg u pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii CARES bol čas do prvého výskytu MACE (Major adverse cardiovascular event), kompozit nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia a nestabilnej angíny s urgentnou koronárnou revaskularizáciou.

Cieľové ukazovatele (primárne a sekundárne) sa hodnotili podľa analýzy s úmyslom liečiť (intention-to-treat – ITT) zahŕňajúcej všetkých účastníkov klinického skúšania, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku dvojito zaslepeného lieku štúdie.

Celkovo 56,6 % pacientov prerušilo liečbu v rámci skúšania predčasne a 45 % pacientov nevykonalo všetky návštevy v skúšaní.

Celkom 6 190 pacientov bolo sledovaných po dobu s mediánom 32 mesiacov a medián trvania expozície bol 728 dní u pacientov v skupine s febuxostátom (n = 3 098) a 719 dní v skupine s alopurinolom (n = 3 092). Primárny cieľový ukazovateľ MACE sa objavil v podobnej miere v skupinách liečených febuxostátom a alopurinolom (10,8 % vs. 10,4 % pacientov, v uvedenom poradí; pomer rizika [hazard ratio – HR] 1,03; obojstranný opakovaný 95 % interval spoľahlivosti [CI] 0,87 – 1,23).

Pri analýze jednotlivých zložiek MACE bola miera KV úmrtí vyššia pri febuxostáte ako pri alopurinole (4,3 % vs. 3,2 % pacientov, HR 1,34, 95 % CI 1,03 – 1,73). Miera ostatných MACE bola podobná v skupinách s febuxostátom a alopurinolom, t. j. pre nefatálny IM (3,6 % vs. 3,8 % pacientov HR 0,93, 95 % CI 0,72 až 1,21), nefatálnu mŕtvicu (2,3 % vs. 2,3 % pacientov, HR 1,01, 95 % CI 0,73 – 1,41) a urgentnú revaskularizáciu kvôli nestabilnej angíne (1,6 % vs. 1,8 % pacientov, HR 0,86, 95 % CI 0,59 – 1,26). Aj miera úmrtnosti zo všetkých príčin bola vyššia pri febuxostáte než pri alopurinole (7,8 % oproti 6,4 % pacientov, HR 1,22, 95 % CI 1,01 – 1,47), čo bolo spôsobené najmä vyššou mierou KV úmrtí v tejto skupine (pozri časť 4.4).

Miera uznanej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, príjmov k hospitalizácii pre arytmie bez ischémie, žilových tromboembolických udalostí a hospitalizácie pre prechodné ischemické záchvaty bola porovnateľná pre febuxostát a alopurinol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektov sa maximálne koncentrácie febuxostátu v plazme (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie febuxostátu v plazme v priebehu času (AUC) zvýšili úmerne s dávkou po jednorazových alebo opakovaných dávkach 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg bolo pozorované vyššie ako dávke úmerné zvýšenie AUC febuxostátu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnej významnejšej akumulácii. Febuxostát má zdanlivý priemerný polčas eliminácie (t1/2) približne 5 až 8 hodín.

Populačné farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické analýzy boli vykonané u 211 pacientov

s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení febuxostátom 40 – 240 mg QD. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostátu odhadované týmito analýzami v súlade s parametrami získanými u zdravých subjektov, čo znamená, že zdravé subjekty sú reprezentatívnou vzorkou na farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické hodnotenie populácie pacientov s dnou.

Absorpcia

Febuxostát sa absorbuje veľmi rýchlo (tmax 1,0 – 1,5 hod.) a dobre (minimálne 84 %). Po jednorazovej alebo opakovaných perorálnych dávkach 80 mg a 120 mg podávaných raz denne má Cmax hodnotu približne 2,8 – 3,2 mikrog/ml v prípade 80 mg dávok a 5,0 – 5,3 mikrog/ml v prípade 120 mg dávok. Absolútna biologická dostupnosť febuxostátu vo forme tabliet nebola stanovená.

Po opakovaných perorálnych 80 mg dávkach podávaných raz denne alebo 120 mg dávke s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov došlo k 49 % a 38 % zníženiu Cmax a 18 % a 16 % zníženiu AUC. V testovaných prípadoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percentuálnom poklese kyseliny močovej v sére (opakovaná dávka 80 mg). Febuxostát je preto možné užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Zdanlivý rovnovážny distribučný objem (Vss/F) febuxostátu je po podaní perorálnych dávok 10 –300 mg od 29 do 75 l. Väzba febuxostátu na plazmatické bielkoviny je približne 99,2 %, (primárne na albumín) a je konštantná v koncentračnom rozmedzí dosiahnutého dávkami 80 a 120 mg. Väzba aktívnych metabolitov na plazmatické bielkoviny je približne od 82 % do 91 %.

Biotransformácia

Febuxostát sa extenzívne metabolizuje konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému uridíndifosfát­glukuronyltran­sferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne pomocou CYP1A1, CYP1A2,CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostát- glukuronid bol vytvorený najmä pomocou UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminácia

Febuxostát sa eliminuje prostredníctvom pečene aj prostredníctvom obličiek. Po podaní perorálnej dávky 80 mg febuxostátu označeného 14C bolo približne 49 % dávky znova získaných v moči ako nezmenený febuxostát (3 %), acylglukuronid liečiva (30 %), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13 %) a iné neznáme metabolity (3 %). Okrem vylučovania obličkami bolo približne 45 % dávky znova získaných v stolici ako nezmenený febuxostát (12 %), acylglukuronid liečiva (1 %), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25 %) a iné neznáme metabolity (7 %).

Porucha funkcie obličiek

Po opakovaných 80 mg dávkach febuxostátu pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa hodnota Cmax febuxostátu vzhľadom na subjekty s normálnou funkciou obličiek nezmenila. Priemerná celková AUC febuxostátu sa zvýšila približne 1,8-násobne od 7,5 mikrog h/ml v skupine s normálnou funkciou obličiek po 13,2 mikrog h/ml v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2– násobne pre Cmax a 4-násobne pre AUC. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Po opakovaných 80 mg dávkach febuxostátu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A) alebo stredne závažnou poruchou pečene (Childovo-Pughovo skóre B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostátu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní so subjektmi s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).

Vek

Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostátu alebo jeho metabolitov

po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými subjektmi.

Pohlavie

Po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu boli hodnoty Cmax o 24 % vyššie u žien ako u mužov a hodnoty AUC boli o 12 % vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa všeobecne pozorovali pri expozíciách vyšších než je maximálna expozícia u ľudí.

Farmakokinetické modelovanie a simulácia údajov získaných na potkanoch naznačuje, že pri súčasnom podávaní s febuxostátom sa klinická dávka merkaptopurínu/a­zatioprínu má znížiť na 20 % alebo menej % predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Karcinogenéza, mutagenéza, poruchy plodnosti

U samcov potkanov bolo zistené štatisticky významné zvýšenie výskytu nádorov močového mechúra (papilóm z prechodných buniek a karcinóm) len v súvislosti s xantínovými konkrementmi v skupine s vysokým dávkovaním pri dávke približne 11-krát vyššej, ako je podávaná u ľudí. Nebol pozorovaný signifikantný nárast žiadneho iného typu nádoru u samcov alebo samíc myší alebo potkanov. Tieto nálezy sa pokladajú za dôsledok purínového metabolizmu a zloženia moču špecifického pre príslušný druh a nemajú žiadny význam pre klinické použitie.

Štandardná skupina testov na genotoxicitu neodhalila žiadne biologicky významné genotoxické účinky pre febuxostát.

Zistilo sa, že febuxostát, podávaný v perorálnych dávkach maximálne 48 mg/kg za deň, nemal žiadny účinok na plodnosť a reprodukčné schopnosti samcov a samíc potkanov.

Neboli zistené žiadne dôkazy oslabenej plodnosti, teratogénnych účinkov alebo poškodenia plodu spôsobené febuxostátom. Pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako sú expozície používané u ľudí sa zistila toxicita pre matky spojená s vysokými dávkami, ktorá bola sprevádzaná znížením indexu dojčenia a spomaleným vývinom mláďat u potkanov. Teratologické štúdie, uskutočnené u gravidných samíc potkanov, pri použití dávok približne 4,3-krát vyšších ako expozície u ľudí a u gravidných samíc králikov 13-krát vyšších ako expozície u ľudí, neodhalili žiadne teratogénne

účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

laktóza, monohydrát

celulóza, mikrokryštalická (E460)

hydroxypropyl­celulóza (E463)

kroskarmelóza, sodná soľ

oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)

stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety

polyvinylalkohol (E1203)

mastenec (E553b)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 (E1521)

kyselina metakrylová s etylakrylátom 1 : 1, kopolymér (typ A)

žltý oxid železitý (E172)

hydrogenuhličitan sodný (E500(ii))

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník-OPA/Alu/PVC alebo hliník-PVC/PE/PVDC blistre.

Forure je dostupný v baleniach po 28, 30, 56, 84 a 98 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Forure 80 mg: 29/0006/19-S

Forure 120 mg: 29/0007/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. januára 2019