FRAGMIN 2500 IU (anti-Xa)/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

FRAGMIN 2 500 IU (anti-Xa)/0,2 ml

FRAGMIN 5 000 IU (anti-Xa)/0,2 ml

FRAGMIN 7 500 IU (anti-Xa)/0,3 ml

FRAGMIN10 000 IU (anti-Xa)/0,4 ml

FRAGMIN12 500 IU (anti-Xa)/0,5 ml

FRAGMIN15 000 IU (anti-Xa)/0,6 ml

FRAGMIN18 000 IU (anti-Xa)/0,72 ml

FRAGMIN 2 500 IU (anti-Xa)/ml

FRAGMIN10 000 IU (anti-Xa)/ml

FRAGMIN25 000 IU (anti-Xa)/ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

• 1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 500 IU, 10 000 IU, 12 500 IU alebo 25 000 IU (anti-Xa) sodnej soli dalteparínu.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry, bezfarebný až slamovo sfarbený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba akútnej hĺbkovej žilovej trombózy a pľúcnej embólie, keď nie je vhodná trombolytická liečba alebo operácia.
• Tromboprofylaxia – antikoagulácia pri mimotelovom obehu počas hemodialýzy a hemofiltrácie.
• Tromboprofylaxia v súvislosti s operáciou.
• Tromboprofylaxia u pacientov s významne zvýšeným rizikom venózneho tromboembolizmu, ktorí sú dočasne imobilizovaní v dôsledku akútneho ochorenia ako napríklad kardiálnej insuficiencie, respiračnej insuficiencie, závažných infekcií.
• Nestabilné formy ischemickej choroby srdca (nestabilná angína pektoris a non-Q infarkt myokardu).
• Liečba akútnej hĺbkovej žilovej trombózy a embólie do pľúc a predĺžená tromboprofylaxia u pacientov s nádorovým ochorením.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

1. Liečba akútnej hĺbkovej žilovej trombózy

Injekčný roztok Fragminu sa podáva subkutánne, buď ako jedna injekcia jedenkrát denne alebo v dvoch injekciách denne.

Podávanie jedenkrát denne:

200 IU/kg telesnej hmotnosti podávaných subkutánne jedenkrát denne. Nie je potrebné sledovať plazmatickú aktivitu Fragminu (anti-Xa). Maximálna jednorazová dávka nesmie prekročiť 18 000 IU, čo sa musí dodržať u pacientov s telesnou hmotnosťou > 90 kg. Dávku je možné prispôsobiť podľa dostupnosti jednorazových naplnených injekčných striekačiek podľa tabuľky:

Podávanie dvakrát denne

U pacientov s komplikovaným trombotickým ochorením alebo u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania sa môže podávať dávka 100 IU/kg telesnej hmotnosti subkutánne dvakrát denne. Sledovanie plazmatickej aktivity nie je obvykle nevyhnutné, ale v prípade potreby je možné sledovať aktivitu Fragminu metódou stanovovania anti-Xa. Vzorka krvi sa má odobrať 3 až 4 hodiny po subkutánnom podaní injekcie, kedy sa dosahujú maximálne plazmatické hladiny. Odporúčaná hodnota plazmatických hladín pri podávaní dvakrát denne je medzi 0,5 a 1,0 anti-Xa/ml.

Spravidla sa začne súčasne s liečbou antagonistami vitamínu K. Liečba Fragminom má pokračovať dovtedy, pokiaľ hladiny faktorov protrombínového komplexu (faktory II, VII, IX a X) neklesnú na terapeutickú hladinu. Zvyčajne je nevyhnutné, aby kombinovaná liečba trvala aspoň 5 dní.

2. Liečba pľúcnej embólie

Injekčný roztok Fragmin sa podáva subkutánne jeden alebo dvakrát denne v súlade s pokynmi pre liečbu hĺbkovej žilovej trombózy. Pri dávkovaní dvakrát denne sa podáva 100 – 120 IU/kg telesnej hmotnosti za 12 hodín. Pri voľbe dávky a času podania sa majú vziať do úvahy závažnosť ochorenia a možné riziká krvácania.

Monitorovanie plazmatickej aktivity obvykle nie je nevyhnutné, ale v prípade, že je indikované, pozri časť liečba akútnej hlbokej venóznej trombózy.

3. Tromboprofylaxia - antikoagulácia pri mimotelovom obehu počas hemodialýzy

Pri chronickom zlyhaní obličiek, pacienti bez známeho rizika krvácania v anamnéze

Hemodialýza a hemofiltrácia trvajúca maximálne 4 hodiny:

Podáva sa dávka ako je uvedené nižšie, alebo len ako i.v. bolus s dávkou 5 000 IU.

Hemodialýza a hemofiltrácia trvajúca viac ako 4 hodiny:

• I.v. bolus injekcia s dávkou 30 – 40 IU/kg telesnej hmotnosti s následnou i.v. infúziou 10 – 15 IU/kg telesnej hmotnosti za hodinu. Hladiny anti-Xa v plazme sa pri tejto dávke obvykle pohybujú v rozsahu 0,5 – 1,0 IU anti-Xa/ml.

Pri akútnom zlyhaní obličiek, pacienti s vysokým rizikom krvácania

I.v. bolus injekcia s dávkou 5 – 10 IU/kg telesnej hmotnosti s následnou i.v. infúziou 4 – 5 IU/ kg telesnej hmotnosti za hodinu.

Plazmatická hladina má byť v rozsahu 0,2 – 0,4 IU anti-Xa/ml.

4. Tromboprofylaxia v súvislosti s operáciou

Všeobecná chirurgia s rizikom tromboembolických komplikácií

Dávka 2 500 IU subkutánne 1 – 2 hodiny pred operáciou a potom 2 500 IU subkutánne každé ráno. Liečba trvá do úplnej mobilizácie pacienta, všeobecne 5 – 7 dní alebo dlhšie.

Všeobecná chirurgia s ďalšími rizikovými faktormi a elektívna operácia bedrového kĺbu

Existujú 3 možnosti pre začatie liečby (pozri tabuľku)

V súvislosti s elektívnou operáciou bedrového kĺbu existujú skúsenosti s predĺženou tromboprofylaxiou Fragminom po dobu až 5 týždňov po operácii (pozri časť 5.1).

• 1 Alebo neskôr, ak sa nedosiahne hemostáza.

• 2 Injekcie sa podávajú približne v 24-hodinových intervaloch

3 Injekcia v prvý pooperačný deň sa musí podať po uplynutí aspoň 6 hodín od podania predchádzajúcej dávky.

• 5. Tromboprofy­laxia u pacientov s významne zvýšeným rizikom venózneho trombembolizmu, ktorí sú dočasne imobilizovaní v dôsledku akútneho ochorenia, ako napríklad kardiálnej insuficiencie, respiračnej insuficiencie, závažných infekcií.

Fragmin sa podáva formou subkutánnej injekcie jedenkrát denne 5000 IU až do momentu mobilizácie pacienta v trvaní až 14 dní.

6. Nestabilné formy ischemickej choroby srdca (nestabilná angína pektoris a non-Q infarkt myokardu)

Podáva sa 120 IU/kg telesnej hmotnosti subkutánne dvakrát denne. Maximálna dávka je

10 000 IU/12 hodín. Liečba má trvať aspoň 6 dní alebo dlhšie, ak to ošetrujúci lekár považuje za prospešné.

U pacientov, ktorí čakajú na revaskularizáciu, sa odporúča podávať Fragmin až do dňa uskutočnenia invazívneho zákroku (PTCA a CABG). Po úvodnej stabilizácii dávkou 120 IU/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne sa podáva udržiavacia dávka 5 000 IU dvakrát denne (u žien s hmotnosťou < 80 kg a u mužov s hmotnosťou < 70 kg) alebo 7 500 IU dvakrát denne (u žien s hmotnosťou > 80 kg a u mužov s hmotnosťou > 70 kg). Celková dĺžka liečby nemá prevýšiť 45 dní.

Odporúča sa súčasné podávanie nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej.

7. Liečba akútnej hĺbkovej žilovej trombózy a embólie do pľúc a predĺžená tromboprofylaxia u pacientov s nádorovým ochorením

• 1. mesiac:

Dalteparín sa podáva v dávke 1-krát denne 200 IU/ kg telesnej hmotnosti subkutánne počas prvých 30 dní liečby. Celková denná dávka nesmie presiahnuť 18 000 IU.

• 2. – 6. mesiac:

Dalteparín sa má podať subkutánne v dávke približne 150 IU/ kg jedenkrát denne. Dávkovanie je upravené na použitie jednorazových naplnených injekčných striekačiek s fixnou dávkou podľa tabuľky nižšie.

Tabuľka 1. Dávkovanie na 2.- 6. mesiac

Redukcia dávky pri trombocytopénii následkom chemoterapie

V klinických skúškach sa použilo nasledujúce dávkovanie:

Trombocytopénia: v prípade trombocytopénie s počtom trombocytov < 50 x109/l, ktorá vznikla následkom chemoterapie, podávanie dalteparínu sa má prerušiť, až pokiaľ sa počet trombocytov nevráti nad 50 x109/l.

V prípade, že počet trombocytov sa pohybuje medzi 50 x10⁹/l až 100 x10⁹/l, dávka dalteparínu sa má znížiť v porovnaní s bežne užívanou o 17 až 33 % v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta (pozri tabuľku 1). Len čo sa počet trombocytov vráti na > 100 x109/l, dalteparín sa má znovu podávať v plnej dávke.

Tabuľka 2. Zníženie dávky dalteparínu pri trombocytopénii pri použití jednorazových naplnených injekčných striekačiek

Skratka: IU = International unit (medzinárodná jednotka)

Obličkové zlyhávanie: v prípade signifikantného obličkového zlyhávania definovaného hladinou kreatinínu vyššou ako 3-násobok hornej hranice normy, má byť dávka dalteparínu upravená tak, aby sa udržala terapeutická hladina anti-Xa 1 IU/ml (v rozmedzí od 0,5 do 1,5 U/ml) hodnotená zo vzorky krvi odobranej 4 – 6 hodín po podaní injekcie dalteparínu. Ak je hladina anti-Xa nižšia alebo vyššia ako terapeutické rozmedzie, dávka dalteparínu sa má buď zvýšiť alebo znížiť na najbližšiu vyššiu alebo nižšiu dávku dostupnú v jednorazovej naplnenej injekčnej striekačke. Meranie hladiny anti-Xa sa má opakovať po 3 – 4 ďalších dávkach. Táto úprava dávky sa má opakovať, až pokiaľ sa nedosiahne terapeutická hladina anti-Xa.

Deti a dospievajúci:

Bezpečnosť a účinnosť sodnej soli dalteparínu u detí neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Sledovanie anti-Xa hladín u detí

Pre určité špeciálne populácie liečené Fragminom, ako sú deti, je potrebné zvážiť meranie maximálnych anti-Xa hladín približne 4 hodiny po dávke. Pre terapeutickú liečbu dávkami podávanými jedenkrát denne sa majú maximálne anti-Xa hladiny merané 4 hodiny po podaní udržať zvyčajne v rozmedzí 0,5–1,0 IU/ml. V prípade nízkej a premenlivej fyziologickej renálnej funkcie, napr. u novorodencov, je starostlivé sledovanie anti-Xa hladín nevyhnutné. Pre profylaktickú liečbu sa majú maximálne anti-Xa hladiny udržať zvyčajne v rozmedzí 0,2–0,4 IU/ml.

Rovnako ako u všetkých antitrombotík, pri podávaní Fragminu existuje riziko systémového krvácania. Pri používaní Fragminu pri liečbe vysokými dávkami u práve operovaných pacientov je potrebná opatrnosť. Po začatí liečby sa u pacientov majú sledovať prípadné krvácavé komplikácie. Dá sa to uskutočniť pravidelným vyšetrením pacientov, dôkladným pozorovaním chirurgického drénu a pravidelnými meraniami hemoglobínu a stanovením anti-Xa.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na Fragmin alebo iné nízkomolekulárne heparíny a/alebo heparín, napr. predtým dokázaná heparínom navodená trombocytopénia alebo podozrenie na imunologicky sprostredkovanú heparínom navodenú trombocytopéniu (typ II).

Akútny gastroduodenálny vred a cerebrálne krvácanie alebo iné aktívne krvácanie.

Závažné poruchy hemokoagulácie.

Akútna alebo subakútna septická endokarditída.

Poranenia a operácie centrálneho nervového systému, oka alebo ucha.

Lumbálna punkcia, spinálna alebo epidurálna anestézia sú kontraindikované pri súbežnej liečbe vysokými dávkami dalteparínu (potrebnými na liečbu akútnej hĺbkovej žilovej trombózy, pľúcnej embólie alebo nestabilnej angíny pektoris).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Opatrnosť sa odporúča pri trombocytopénii, poruchách funkcií krvných doštičiek, pri ťažkej hepatálnej a renálnej insuficiencii, nekontrolovanej hypertenzii, hypertenzívnej alebo diabetickej retinopatii. Opatrnosť je tiež potrebná pri podávaní vysokých dávok dalteparínu u pacientov tesne po operácii alebo v prípade iných ochorení, u ktorých existuje podozrenie na zvýšené riziko krvácania.

Keď sa vykoná zvodová anestézia (epidurálna/spi­nálna) alebo lumbálna punkcia, je u pacientov riziko vývoja epidurálneho alebo spinálneho hematómu, ktorý môže viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko takýchto príhod je zvýšené pri ponechaní zavedených epidurálnych katétrov alebo pri súčasnom použití liekov ovplyvňujúcich hemostázu, ako napríklad nesteroidových antireumatík (NSAID), antiagregancií alebo iných antikoagulancií. K zvýšenému riziku vedie traumatická alebo opakovaná epidurálna alebo lumbálna punkcia. Pri podávaní antikoagulancií súčasne s epidurálnou­/spinálnou anestéziou pacienti musia byť často kontrolovaní kvôli znakom a príznakom neurologického poškodenia.

Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho alebo spinálneho katétra sa má odložiť o 10 – 12 hodín po dávkach dalteparínu podávaných na profylaxiu trombózy, pričom u tých, čo dostávajú vyššie terapeutické dávky dalteparínu (ako 100 IU/kg – 120 IU/kg každých 12 hodín alebo 200 IU/kg jedenkrát denne), interval má byť minimálne 24 hodín.

Ak sa lekár po klinickom posúdení rozhodne podať antikoagulancium v súvislosti s epidurálnou alebo spinálnou anestéziou, musí sa dodržať mimoriadna opatrnosť a časté sledovanie na diagnostiku akýchkoľvek príznakov a symptómov neurologickej poruchy ako bolesť chrbta, senzorické alebo motorické deficity (necitlivosť a slabosť dolných končatín) a dysfunkcie čriev alebo močového mechúra. Je potrebné vyškoliť zdravotné sestry, aby vedeli rozpoznať tieto prejavy a príznaky. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite informovali zdravotnú sestru alebo lekára, ak sa u nich vyskytne niektorý z týchto príznakov a symptómov.

Ak existuje podozrenie na príznaky alebo symptómy epidurálneho alebo spinálneho hematómu, môže urgentná diagnóza a liečba zahŕňať dekompresiu miechy.

Na posúdenie bezpečného a účinného používania Fragminu pri prevencii chlopňovej trombózy u pacientov s umelými srdcovými chlopňami sa neuskutočnili žiadne adekvátne štúdie. Profylaktické dávky Fragminu nie sú dostatočné na prevenciu chlopňovej trombózy u pacientov s umelými srdcovými chlopňami. Použitie Fragminu sa pre tento účel nemôže odporúčať.

Pri dlhodobej liečbe nestabilných foriem ischemickej choroby srdca, ako napr. pred revaskularizáciou, v prípade zníženej funkcie obličiek (S-kreatinín > 150 pmol/l) sa musí zvážiť zníženie dávky.

Pred začatím liečby dalteparínom sa odporúča stanoviť počet krvných doštičiek a tento počas liečby pravidelne sledovať.

Osobitná opatrnosť je potrebná pri náhlom vzniku trombocytopénie a pri ťažkej trombocytopénii (< 10.10⁹/l) spojenej s pozitívnym alebo neznámym výsledkom in vitro testov za prítomnosti dalteparínu alebo iných nízkomolekulárnych heparínov a/alebo heparínu na prítomnosť trombocytárnych protilátok.

Monitorovanie antikoagulačného účinku dalteparínu vo všeobecnosti nie je nevyhnutné, ale musí sa zvážiť v prípade špecifických skupín pacientov, ako sú napríklad deti, pacienti s obličkovým zlyhávaním, veľmi chudí alebo chorobne obézni, u gravidných žien, u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, respektíve opakujúcej sa trombózy.

Heparín môže potláčať sekréciu aldosterónu nadobličkami spôsobujúcu hyperkaliémiu, najmä u pacientov s diabetom mellitus, chronickým obličkovým zlyhávaním, pre-existujúcou metabolickou acidózou, zvýšenou plazmatickou hladinou draslíka alebo užívaním kálium šetriacich liekov. Riziko hyperkaliémie sa zvyšuje s trvaním liečby, ale je zvyčajne reverzibilné. U rizikových pacientov sa má hladina plazmatického draslíka stanoviť pred začatím liečby heparínom a potom pravidelne monitorovať, najmä ak liečba trvá viac ako 7 dní.

Dalteparín má iba stredne silný prolongačný účinok na tvorbu krvného koagula hodnotený APTT testom. Zvyšovanie dávky za účelom predĺženia APTT môže preto predstavovať riziko predávkovania a krvácania. Na laboratórne monitorovanie týchto účinkov sa odporúča použiť metódy stanovenia funkčných hladín anti-Xa.

Pacienti podstupujúci chronickú hemodialýzu s dateparínom obvykle potrebujú upraviť niekoľko prvých dávok, a teda aj niekoľko kontrol hladín anti-Xa. Pacienti podstupujúci akútnu hemodialýzu majú užší terapeutický rozsah, a preto sa má u nich zabezpečiť dôkladnejšie sledovanie hladín anti-Xa.

Biologická aktivita rovnakých dávok rôznych nízkomolekulárnych heparínov, nefrakciovaného heparínu alebo syntetických polysacharidov sa nedá vyjadriť jednoduchým porovnaním dávky medzi rôznymi liekmi. Preto je dôležité dodržiavať pokyny týkajúce sa použitia jednotlivých liekov.

Fragmin sa nesmie podávať intramuskulárne. Vzhľadom na riziko vzniku hematómu sa má predísť intramuskulárnemu podávaniu iných liekov, ak 24-hodinová dávka dalteparínu presiahne hodnotu 5 000 IU.

Ak u pacienta s nestabilnou formou ischemickej choroby srdca (nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu) dôjde k infarktu myokardu, môže byť indikovaná trombolytická liečba. Neznamená to, že sa musí prerušiť liečba dalteparínom, avšak zvyšuje sa riziko krvácania.

Klinické skúsenosti s liečbou u detí sú obmedzené. V prípade použitia dalteparínu u detí je nutné monitorovať hladiny anti-Xa.

Podanie liekov obsahujúcich benzylalkohol ako konzervačnú látku môže u predčasne narodených detí súvisieť s fatálnym syndrómom dychovej tiesne „Gasping syndrom“ (pozri časť 4.6).

Formy obsahujúce benzylakohol sa nesmú používať u predčasne narodených ani práve narodených detí. Benzylalkohol môže spôsobiť toxické reakcie a anafylaktoidné reakcie u dojčiat a detí vo veku do 3 rokov (pozri časť 6.1). K dispozícii sú aj iné formy lieku bez benzylalkoholu.

Starší pacienti (najmä pacienti starší ako 80 rokov) môžu mať v rámci terapeutických dávok zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Odporúča sa preto dôkladné klinické sledovanie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie iných liekov ovplyvňujúcich hemostatické funkcie, ako sú antiagreganciá, nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs), inhibítory glykoproteínových receptorov IIb/IIIa, antagonisty vitamínu K, trombolytiká a dextrán, môže zosilniť antikoagulačný účinok dalteparínu.

Keďže NSAID a ASA v analgetických/pro­tizápalových dávkach redukujú tvorbu vazodilatačných prostaglandínov a tým prietok krvi obličkami a renálnu exkréciu, mimoriadnu pozornosť treba venovať podávaniu dalteparínu súbežne s NSAIDs alebo vysokými dávkami ASA u pacientov so zlyhávaním obličiek.

Avšak, ak neexistujú špecifické kontraindikácie, pacienti s nestabilnými formami ischemickej choroby srdca (s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu) majú byť liečení nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej.

Keďže sa u heparínu pozorovala interakcia s intravenóznym nitroglycerínom, vysokými dávkami penicilínu, sulfinpyrazónom, probenecidom, kyselinou etakrinovou, cytostatikami, chinínom, antihistaminikami, digoxínom, tetracyklínmi, fajčením a kyselinou askorbovou, interakcie s dalteparínom sa nedajú vylúčiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Dalteparín neprechádza placentou. Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1000 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie ani fetálnu/neonatálnu toxicitu. Fragmin sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje.

Existuje viac ako 2 000 publikovaných prípadov (štúdie, hlásenia o skupinách prípadov a o prípadoch) o podávaní dalteparínu v tehotenstve. V porovnaní s nefrakcionovaným heparínom sa zaznamenal nižší sklon ku krvácaniu a znížené riziko osteoporotickej zlomeniny. Najväčšia prospektívna štúdia „Účinnosť tromboprofylaxie ako intervencie v priebehu gravidity“ (EThIG), zahŕňala 810 gravidných žien a skúmala pre tehotenstvo špecifickú schému pre stratifikáciu rizika (nízke, vysoké, veľmi vysoké riziko venóznej tromboembólie) s dennými dávkami dalteparínu medzi 50 – 150 IU/kg telesnej hmotnosti (v ojedinelých prípadoch až maximálne 200 IU/kg telesnej hmotnosti). Napriek tomu sú dostupné len obmedzené randomizované kontrolované štúdie o použití heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou v tehotenstve.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne ani fetotoxické vlastnosti dalteparínu (pozri časť 5.3).

Epidurálna anestéza je počas pôrodu absolútne kontraindikovaná u žien, ktoré sú liečené vysokými dávkami antikoagulancií (pozri časť 4.3). Pri liečbe pacientok so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú ženy krátko po pôrode, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4). U gravidných žien v poslednom trimestri sa nameral biologický polčas dalteparínu anti-Xa 4 až 5 hodín.

Fragmin 10 000 IU/ml (10 ml) a Fragmin 25 000 IU/ml (4 ml) injekčný roztok vo viacdávkových injekčných liekovkách obsahuje benzylakohol ako konzervačnú látku. Benzylalkohol môže prechádzať placentou. Počas gravidity sa preto musí používať Fragmin bez konzervačnej látky (pozri časť 4.4).

U tehotných žien s umelými srdcovými chlopňami sa zaznamenali terapeutické zlyhania pri plných antikoagulačných dávkach heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou. Fragmin sa dostatočne neskúmal pre použitie u tehotných žien s umelými srdcovými chlopňami.

Dojčenie

Malé množstvá sodnej soli dalteparínu prechádzajú do materského mlieka. Štúdie doteraz preukázali hladiny faktoru anti-Xa v materskom mlieku predstavujúce 2 až 8 % plazmatických hladín (15 žien, na 3. až 5. deň dojčenia, 2 až 3 hodiny po s.c. podaní dalteparínu. Antikoagulačný účinok na dojča je nepravdepodobný.

Riziko pre dojčené dieťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo či pokračovať/prerušiť liečbu Fragminom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Fragminom pre ženu.

Fertilita

Na základe súčasných klinických údajov nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že sodná soľ dalteparínu ovplyvňuje fertilitu. Žiadne účinky na fertilitu, kopuláciu ani peri- a postnatálny vývoj sa nezaznamenali pri skúšaní sodnej soli dalteparínu na zvieratách.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dalteparín neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Asi u 3 % pacientov, liečených profylaktickými dávkami Fragminu sa vyskytli nežiaduce účinky.

Hlásené nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť spojené so sodnou soľou dalteparínu, sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu: časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1000, <1/100), zriedkavé (>1/10 000).

* (nie je možné určiť z dostupných údajov)

Riziko krvácania je závislé na dávke. Väčšina krvácaní má mierny charakter. Boli hlásené prípady závažného krvácania, niektoré z nich s fatálnym koncom.

Heparínové lieky môžu zapríčiniť hypoaldostero­nizmus, ktorý môže viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v plazme. Zriedkavo sa môže klinicky signifikantná hyperkaliémia vyskytnúť u pacientov s chronickým zlyhávaním obličiek a diabetom mellitus (pozri časť 4.4).

Dlhodobá liečba heparínom súvisela s rizikom osteoporózy. Tento stav sa nepozoroval pri liečbe dalteparínom, avšak riziko osteoporózy sa nedá vylúčiť.

Deti a dospievajúci:

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí je rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť dlhodobého podávania dalteparínu nebola stanovená.

4.9 Predávkovanie

Antikoagulačný účinok indukovaný sodnou soľou dalteparínu môže byť inhibovaný protamínom (1 mg). Protamín neutralizuje predĺženie času koagulácie vyvolaného 100 anti-Xa jednotkami dalteparinu, pričom dochádza ku zníženiu aktivity anti-Xa na asi 25 až 50 %. Keďže protamín samotný má inhibičný účinok na primárnu hemostázu, má sa podávať len vo výnimočných prípadoch, keď je to skutočne nevyhnutné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká/he­parínová skupina/dalteparín ATC kód: B01AB04

Dalteparínje antitrombotická látka, ktorá obsahuje sodnú soľ dalteparínu. Sodná soľ dalteparínu je sodná soľ nízkomolekulárneho heparínu a vyrába sa kontrolovanou depolymerizáciou heparínu. Sodná soľ dalteparínu obsahuje silne kyslé sulfátové polysacharidové reťazce s priemernou molekulárnou hmotnosťou 6000 Daltonov (rozpätie medzi 5600 a 6400 Daltonov). Sodná soľ dalteparínu sa získava zo sliznice ošípaných.

Antitrombotický účinok sodnej soli dalteparínu je výsledkom jeho schopnosti potencovať inhibíciu faktora Xa a trombínu. Sodná soľ dalteparínu má vo všeobecnostiväčšiu schopnosť potencovať inhibíciu faktora Xa ako predlžovať čas tvorby krvného koagula v plazme (APTT = activated partial thromboplastin time). Funkciu a adhéziu krvných doštičiek ovplyvňuje sodná soľ dalteparínu relatívne menej než heparín, a preto má malý vplyv na primárnu hemostázu. Dalteparín sa porovnával s placebom ako doplnok k štandardnej liečbe u pacientov s nestabilnými formami ischemickej choroby srdca. Incidencia infarktu myokardu sa znížila počas prvých 6 dní liečby z 4,3 % na 1,4 % bez ovplyvnenia mortality (95 %CI – 4,7 % – 1,3 %). Po 40 dňoch tento rozdiel už nebol signifikantný. Počas prvých 6 dní bola znížená potreba podania infúzie s nitroglycerínom a potreba revaskularizácie; tento rozdiel pretrvával a bol signifikantný počas 40 dní.

Vykonali sa dve štúdie v severnej Európe s celkovým počtom 496 pacientov za účelom skúmať účinok a bezpečnosť predĺženej tromboprofylaxie po elektívnej operácii bedrového kĺbu. Dalteparín v dávke 5000 IU jedenkrát denne sa podával po dobu 35 dní po operácii a porovnával sa s placebom.

• V oboch štúdiách Fragmin dosiahol signifikantné zníženie frekvencie výskytu flebograficky zistenej venóznej trombózy a taktiež sa zistila tendencia k zníženiu výskytu proximálnej venóznej trombózy. Nepozoroval sa žiadny významný účinok na frekvenciu pľúcnej embólie. Liečba prebehla bez ťažkých hemoragických komplikácií.

• V randomizovanej štúdii s 1501 pacientmi, ktorí sa podrobili elektívnej operácii s náhradou bedrového kĺbu, sa porovnávali 3 profylaktické dávkovacie režimy. Dávkovací režim, keď sa začalo s podávaním dalteparínu predoperačne (2500 IU podaných 2 hodiny pred operáciou) s režimom, keď sa začal podávať pooperačne a režimom za použitia warfarínu. V skupine pacientov, ktorí dostali prvú dávku predoperačne, incidencia venograficky alebo klinicky zisteného venózneho trombembolizmu bola 10,9 % v porovnaní s 13,1 % u pacientov, u ktorých sa s podávaním dalteparínu začalo až po operácii (rozdiel 2,2 %, 95 % CI-0,3 %; 7,1 %). Incidencia venózneho tromboembolizmu vo warfarínovej skupine bola 24 %.

• V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii FRISC II sa preukázal význam včasne vykonanej angiografie a revaskularizácie u pacientov s nestabilnými formami ischemickej choroby srdca.

• V skupine pacientov, u ktorých nebola vykonaná včasná angiografia/re­vaskularizáci­a, ale ktorých možno považovať za indikovaných na revaskularizáciu, pokračujúca liečba Fragminom (v dávke 5000 – 7500 IU 2-krát denne) znížila počet prípadov úmrtí/srdcových infarktov po 40 dňoch dvojito zaslepenej liečby z 8,3 % v skupine používajúcej placebo na 3,6 % v skupine používajúcej Fragmin. Údaje od pacientov, ktorí sa podrobili revaskularizácii nie sú v analýze zahrnuté. Na úvod boli všetci pacienti liečení Fragminom v dávke 120 IU/ kg telesnej hmotnosti dvakrát denne počas 5 až 7 dní. U pacientov liečených Fragminom bol zvýšený výskyt krvácania.

• V sekundárnom koncovom ukazovateli, pľúcnej embólii (PE), sa v skupine s dalteparínom pozorovalo signifikantné 49%-tné zníženie rizika (absolútna redukcia rizika 1,0%; 95% CI; 0,30 až 0,88; P=0,01).

Nepozoroval sa signifikantný rozdiel medzi oboma skupinami vo frekvencii väčšieho krvácania (pomer rizika 1,00; 95% CI; 0,75 až 1,34; P=0,98) alebo úmrtia v nemocnici (pomer rizika 0,92; 95% CI; 0,80 až 1,05; P = 0.21).

Deti a dospievajúci:

O bezpečnosti a účinnosti používania dalteparínu u pediatrických pacientov sú k dispozícii len obmedzené informácie. Ak sa dalteparín používa u týchto pacientov, majú sa sledovať anti-Xa hladiny.

Najväčšia prospektívna štúdia skúmala účinnosť, bezpečnosť a vzťah dávky dalteparínu k plazmatickej aktivite anti-Xa v profylaxii a liečbe arteriálnej a venóznej trombózy u 48 pediatrických pacientov (Nohe et al, 1999).

Nohe et al (1999) Demografia a dizajn štúdie

V tejto štúdii sa u 10 pacientov užívajúcich dalteparín na tromboprofylaxiu nevyskytli žiadne tromboembolické príhody. U 23 pacientov, ktorí dostávali dalteparín ako primárnu antitrombotickú liečbu arteriálnej alebo venóznej trombózy, sa pozorovala úplná rekanalizácia u 7/23 (30 %), parciálna rekanalizácia u 7/23 (30 %) a žiadna rekanalizácia sa nepozorovala u 9/23 (40 %). U 8 pacientov, ktorí dostávali dalteparín ako sekundárnu antitrombotickú liečbu po úspešnej trombolýze, sa rekanalizácia udržala alebo zlepšila. U 5 pacientov, ktorí dostávali dalteparín ako sekundárnu liečbu po zlyhaní trombolýzy, sa nepozorovala žiadna rekanalizácia. Malé krvácanie, hlásené u 2/48 detí (4 %), ustúpilo po znížení dávky. Počty krvných doštičiek sa u pacientov pohybovali v rozmedzí 37 000/^i až 574 000/p.l. Autori pripisovali počty krvných doštičiek pod normálnou hladinou (150 000/p.l) imunosupresívnej liečbe. Zníženie počtu krvných doštičiek o > 50 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou, ktoré je prejavom trombocytopénie indukovanej heparínom typu 2 (HIT 2), sa nepozorovalo u žiadneho pacienta. V profylaktickej i liečebnej skupine boli dávky dalteparínu (anti-Xa IU/kg) potrebné na dosiahnutie cieľových anti-Xa aktivít (IU/ml) nepriamo úmerné veku (r² = 0,64; P = 0,017; r² = 0,13; P = 0,013).

Zdá sa, že predvídateľnosť antikoagulačného účinku s dávkami upravenými na hmotnosť je znížená u detí v porovnaní s dospelými pravdepodobne z dôvodu zmenenej plazmatickej väzby (pozri časť 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Polčas aktivity anti-Xa po intravenóznom podaní je približne dve hodiny, po subkutánnom podaní 3 –4 hodiny a nezávisí na dávke, ak sa táto pohybuje v terapeutickom rozmedzí. U uremických pacientov je polčas predĺžený, čo dokazuje, že sodná soľ dalteparínu sa vylučuje predovšetkým obličkami. Biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 90 %.

Deti a dospievajúci:

Deti vo veku menej ako približne 2 až 3 mesiace alebo s hmotnosťou < 5 kg mali zvýšené LMWH požiadavky na kg pravdepodobne z dôvodu ich väčšieho distribučného objemu. Alternatívne vysvetlenia zvýšenej požiadavky LMWH na telesnú hmotnosť u malých detí zahŕňajú zmenenú farmakokinetiku heparínu a/alebo zníženú expresiu antikoagulačnej aktivity heparínu u detí z dôvodu znížených plazmatických koncentrácií antitrombínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita sodnej soli dalteparínu je podstatne nižšia ako u heparínu. Jediná signifikantná reakcia, ktorá sa stále objavovala počas štúdií toxicity po podaní vysokých dávok, bolo lokálne krvácanie v mieste podania injekcie. Tento účinok bol závislý na dávke, ako z hľadiska frekvencie výskytu, tak aj z hľadiska stupňa závažnosti, a nebol kumulatívny.

Lokálna hemoragická reakcia priamo súvisela so zmenami v antikoagulačných účinkoch, ktoré záviseli od dávky a boli hodnotené pomocou APTT testu a aktivity anti-Xa.

Zistilo sa, že sodná soľ dalteparínu nemá silnejší osteopenický účinok ako heparín pri podávaní ekvivalentných dá­vok.

Bez ohľadu na spôsob podania, dávku a dĺžku liečby sa nezaznamenala žiadna organotoxicita. Nezaznamenali sa žiadne mutagénne účinky. Nezaznamenali sa žiadne embryotoxické alebo teratogénne účinky, ani žiadne účinky na fertilitu, kopuláciu alebo na peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

voda na injekciu – obsahujú všetky sily (koncentrácie)/veľkos­ti balenia chlorid sodný – obsahuje Fragmin injekčný roztok dostupný iba v nasledujúcich obaloch a veľkostiach balenia

• – jednorazové naplnené injekčné striekačky 2 500 IU (anti-Xa)/0,2 ml

• – injekčné liekovky 2 500 IU (anti-Xa)/ml (4 ml)

• – ampulky 2 500 IU (anti-Xa)/ml (4 ml) a 10 000 IU (anti-Xa)/ml (1 ml). benzylalkohol – ako konzervačnú látku obsahuje Fragmin injekčný roztok dostupný iba vo viacdávkových injekčných liekovkách s veľkosťou balenia 10 000 IU (anti-Xa)/ml (10 ml) a 25 000 (anti-Xa)/ml (4 ml).

Benzylalkohol sa pridáva ako konzervačná látka k viacdávkovým injekčným liekovkám 10 000 IU/ml – 10 ml a 25 000 IU/ml – 4 ml.

6.2  Inkompatibility

Fragmin injekčný roztok je kompatibilný s izotonickým roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo s izotonickým roztokom glukózy na infúziu (50 mg/ml) v sklenených fľaškách alebo plastových vakoch. Kompatibilita Fragminu s inými látkami nebola skúmaná.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky – injekčný roztok bez konzervačnej látky benzylakohol je dostupný:

• – vo všetkých dostupných ampulkách – s obsahom 2 500 IU (anti-Xa)/ml (4 ml) a 10 000 IU (anti-Xa)/ml (1 ml)

• – vo všetkých dostupných jednorazových naplnených injekčných striekačkách – s obsahom

• – v injekčných liekovkách – s obsahom 2 500 IU (anti-Xa)/ml (4 ml).

2 roky - injekčný roztok s konzervačnou látkou benzylalkohol je dostupný vo viacdávkových injekčných liekovkách s obsahom 10 000 IU (anti-Xa)/ml (10 ml) a 25 000 IU (anti-Xa)/ml (4 ml).

Fragmin injekčný roztok s konzervačnou látkou benzylalkohol dostupný vo viacdávkových injekčných liekovkách s obsahom 10 000 IU (anti-Xa)/ml (10 ml) a 25 000 IU (anti-Xa)/ml (4 ml) sa má použiť do 14 dní po prvom otvorení viacdávkovej injekčnej liekovky.

Injekčný roztok pripravený na infúziu sa má použiť do 12 hodín.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

• jednorazová naplnená injekčná striekačka zo skla typu I, chlorobutylová gumená zátka, blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka

alebo:

• jednorazová naplnená injekčná striekačka zo skla typu I, chlorobutylová gumená zátka, bezpečnostný systém Needle trap, blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka

Fragmin injekčný roztok v jednorazových naplnených injekčných striekačkách je dostupný

v nasledujúcich veľkostiach balenia:

FRAGMIN 2 500 IU (anti-Xa)/0,2 ml, 10 × 0,2 ml

FRAGMIN 5 000 IU (anti-Xa)/0,2 ml, 10 × 0,2 ml, 25 × 0,2 ml

FRAGMIN 7 500 IU (anti-Xa)/0,3 ml, 10 × 0,3 ml

FRAGMIN 10 000 IU (anti-Xa)/0,4 ml, 10 × 0,4 ml

FRAGMIN 12 500 IU (anti-Xa)/0,5 ml, 10 × 0,5 ml

FRAGMIN 15 000 IU (anti-Xa)/0,6 ml, 10 × 0,6 ml

FRAGMIN 18 000 IU (anti-Xa)/0,72 ml, 10 × 0,72 ml

• ampulka zo skla typu I, výlisok z umelej hmoty, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka

FRAGMIN injekčný roztok v ampulkách je dostupný v nasledujúcich veľkostiach balenia:

FRAGMIN 2 500 IU (anti-Xa)/ml, 10 × 4 ml

FRAGMIN 10 000 IU (anti-Xa)/ml, 10 × 1 ml

• injekčná liekovka zo skla typu I, bromobutylová gumená zátka, hliníková plomba

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

FRAGMIN 2 500 IU (anti-Xa)/0,2 ml: 16/0271/18-S

FRAGMIN 5 000 IU (anti-Xa)/0,2 ml: 16/0272/18-S

FRAGMIN 7 500 IU (anti-Xa)/0,3 ml: 16/0273/18-S

FRAGMIN 10 000 IU (anti-Xa)/0,4 ml: 16/0274/18-S

FRAGMIN 12 500 IU (anti-Xa)/0,5 ml: 16/0275/18-S

FRAGMIN 15 000 IU (anti-Xa)/0,6 ml: 16/0276/18-S

FRAGMIN 18 000 IU (anti-Xa)/0,72 ml: 16/0277/18-S

FRAGMIN 2 500 IU (anti-Xa)/ml: 16/0400/92-C/S

FRAGMIN 10 000 IU (anti-Xa)/ml: 16/0278/18-S

FRAGMIN 25 000 IU (anti-Xa)/ml: 16/0279/18-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júna 1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. mája 2005