FROMILID 125 mg/5 ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fromilid

125 mg/5 ml granulát na perorálnu suspenziu

2.    KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 25 mg klaritromycínu.

5 ml suspenzie (1 perorálna striekačka) obsahuje 125 mg klaritromycínu.

Pomocné látky so známym účinkom v 1 ml pripravenej suspenzie:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát na perorálnu suspenziu.

Biely až takmer biely, jemný, nerovnomerný granulát s banánovou príchuťou. Rekonštituovaná suspenzia je homogénna, žltobiela s banánovou vôňou.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikácie

Klaritromycín je indikovaný na liečbu infekcií vyvolaných citlivými mikroorganizmami. Medzi tieto infekcie patria:

• – infekcie horných dýchacích ciest (tonzilofaryn­gitída, otitis media, akútna sinusitída),

• – infekcie dolných dýchacích ciest (akútna bronchitída, akútne exacerbovaná chronická bronchitída, v komunite získaná pneumónia a atypická pneumónia),

• – infekcie kože a podkožných tkanív,

• – infekcie vyvolané mykobaktériami (Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae) a prevencia diseminácie týchto infekcií u pacientov s AIDS,

• – eradikácia baktérie Helicobacter Pylori u pacientov s dvanástnikovým alebo žalúdkovým vredom (vždy v kombinácii s inými liekmi).

Fromilid granulát na perorálnu suspenziu je indikovaný deťom vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov.

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne odporúčania, týkajúce sa správneho používania antibakteriál­nych látok.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Deti mladšie ako 12 rokov zvyčajne užívajú 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne rozdelených do dvoch dávok. Boli vykonané klinické skúšky s použitím klaritromycínu perorálnej suspenzie u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov. Preto by deti mladšie ako 12 rokov mali užívať klaritromycín granulát na perorálnu suspenziu.

Na liečbu a prevenciu diseminácie infekcie vyvolanej baktériou Mycobacterium avium complex u detí, sa podáva 15 mg/kg denne rozdelených do dvoch dávok. Maximálna denná dávka u detí je 1 g. Liečba infekcie Mycobacterium avium complex je dlhodobá. U detí mladších ako 6 mesiacov a u detí infikovaných baktériou Mycobacterium avium complex neboli vykonané žiadne štúdie o účinnosti a bezpečnosti klaritromycínu.

Po užití suspenzie sa deťom odporúča zapiť ju tekutinou. Perorálna suspenzia obsahuje drobné granuly, ktoré sa neodporúča žuvať pre ich horkú chuť. Priložená je perorálna striekačka s rozsahom 1 ml až 5 ml, delená po 1,25 ml, ktorá je určená na aplikáciu. Jedna plná striekačka obsahuje 5 ml suspenzie obsahujúcej 125 mg klaritromycínu. Striekačka sa má vymyť vodou po každom použití.

Dávky pre pediatrickú prax závisia od telesnej hmotnosti. Tabuľka určuje dávkové rozpätie:______

Liečba zvyčajne trvá od 5 do 10 dní.

Porucha funkcie pečene

Pri miernej a strenej závažnej poruche funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky, pokiaľ je funkcia obličiek normálna.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min je potrebné dávku klaritromycínu znížiť o polovicu, t. j. na 250 mg jedenkrát denne alebo 250 mg dvakrát denne u závažnejších infekcií. Liečba u takýchto pacientov nemá trvať dlhšie ako 14 dní.

Spôsob podávania

Rekonštitúcia suspenzie

Pre prípravu 60 ml suspenzie (125 mg/5 ml), potrebujete 42 ml čistenej alebo prevarenej a ochladenej vody. Potraste fľaškou, aby sa uvoľnili granule. Do fľašky pridajte asi 4 požadovaného objemu vody. Fľašku okamžite silno pretrepte, aby sa všetky granuly rozpustili a potom pridajte zvyšnú vodu. Okamžite dobre pretrepte. Množstvo pripravenej suspenzie musí dosiahnuť vyznačenú čiaru na fľaške.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie klaritromycínu a ktoréhokoľvek z nasledovných liekov je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, pretože to môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie s tikagrelorom alebo ranolazínom je kontraindikované.

Súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínu alebo dihydroergotamínu je kontraindikované, pretože môže viesť k ergotamínovej toxicite.

Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s predĺžením QT intervalu (kongenitálne alebo zdokumentované predĺženie QT intervalu) alebo komorovou srdcovou arytmiou vrátane torsades de pointes v anamnéze (pozri časti 4.4 a 4.5).

Klaritromycín sa, kvôli riziku vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy, nesmie užívať súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statínmi), ktoré sú extenzívne metabolizované enzýmom CYP3A4 (lovastatín alebo simvastatín). Liečba týmito liečivami sa má počas trvania liečby klaritromycínom prerušiť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (riziko predĺženia QT intervalu).

Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom so závažným zlyhaním pečene a súčasne poruchou funkcie obličiek.

Ako aj pri iných silných CYP3A4 inhibítoroch sa nesmie klaritromycín podávať pacientom užívajúcim kolchicín.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekár nesmie predpísať klaritromycín tehotným ženám bez dôkladného zváženia prínosov a rizík, najmä v prvom trimestri tehotenstva (pozri časť 4.6).

U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.2).

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Preto je pri podávaní tohto antibiotika pacientom s poruchou funkcie pečene potrebná opatrnosť. Opatrnosť je tiež potrebná pri podávaní klaritromycínu pacientom so strednou až ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Boli hlásené prípady fatálneho zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Je možné, že niektorí z týchto pacientov mali už pre-existujúce ochorenie pečene alebo užívali iné hepatotoxické lieky. Pacientov treba poučiť, aby ukončili liečbu a ohlásili svojmu lekárovi, ak sa u nich vyskytnú akékoľvek prejavy a príznaky rozvoja ochorenia pečene, ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolesti brucha.

Pseudomembranózna kolitída bola popísaná takmer u všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane makrolidových antibiotík; jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka, ktorej pôvodcom je Clostridium difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), bola hlásená pri užívaní prakticky všetkých antibakteriálnych liečiv vrátane klaritromycínu; jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liečivami mení normálnu flóru hrubého čreva, čo môže viesť k pomnoženiu C. difficile. CDAD je potrebné zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytla hnačka následne po užívaní antibiotík. Zdravotnú anamnézu je potrebné zisťovať veľmi starostlivo, pretože prípady výskytu CDAD boli hlásené aj po dvoch mesiacoch po užívaní antibiotík. Z tohto dôvodu je potrebné zvážiť prerušenie liečby klaritromycínom bez ohľadu na indikáciu. Je potrebné vykonať mikrobiálne vyšetrenie a začať vhodnú liečbu. Je potrebné vyhnúť sa liekom inhibujúcim peristaltiku.

Po uvedení na trh boli zaznamenané hlásenia, týkajúce sa toxicity kolchicínu pri súbežnom užívaní klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s renálnou insuficienciou. U niektorých z týchto pacientov boli hlásené aj prípady úmrtí (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzo­diazepínov, ako je triazolam a midazolam je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a ostatných ototoxických liekov, predovšetkým aminoglykozidov, je potrebná opatrnosť. V priebehu a po ukončení liečby má byť vykonávané monitorovanie vestibulárnych funkcií a sluchu.

Predĺženie QT intervalu:

Pri liečbe inými makrolidmi vrátane klaritromycínu sa pozorovalo predĺženie repolarizácie srdca a QT intervalu, vedúce k riziku vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes (pozri časť 4.8). Keďže nasledujúce situácie môžu viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), klaritromycín sa má používať opatrne u nasledovných skupín pacientov:

• pacienti s ischemickou chorobou srdca, závažnou srdcovou nedostatočnosťou, poruchou vedenia alebo klinicky významnou bradykardiou,
• pacienti s poruchami rovnováhy elektrolytov ako je hypomagneziémia. Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (pozri časť 4.3),
• pacienti súbežne liečení inými liečivami, ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5),
• súbežné podávanie klaritromycínu s astemizolom, cisapridom, pimozidom a terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3)
• Klaritromycín sa nesmie používať u pacientov s kongenitálnym alebo zdokumentovaným predĺžením QT intervalu alebo anamnézou ventrikulárnej arytmie (pozri časť 4.3).

Pneumónia: Vzhľadom na výskyt kmeňov Streptococcus pneumoniae rezistentných voči makrolidovým antibiotikám je dôležité, aby boli pri predpisovaní klaritromycínu na liečbu komunitnej získanej pneumónie vykonávané testy citlivosti. U nemocnične získaných pneumónií sa má klaritromycín používať iba v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Infekcie kože a mäkkých tkanív miernej až strednej závažnosti: Tieto infekcie sú najčastejšie spôsobené Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, pričom obaja pôvodcovia môžu byť rezistentní voči makrolidom. Z tohto dôvodu je dôležité vždy vykonať test citlivosti. V prípadoch, keď nemôžu byť použité beta-laktámové antibiotiká (napr. alergia), majú byť liekmi prvej voľby iné antibiotiká, ako napr. klindamycín. V súčasnosti sa predpokladá, že makrolidy hrajú rolu iba u niektorých infekcií kože a mäkkých tkanív, ako sú infekcie spôsobené Corynebacterium minutissimum (erytrazma), acne vulgaris a eryzipel a v situáciách, kedy nie je možná liečba penicilínom.

V prípade závažných akútnych hypersenzitívnych reakcií, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom okamžite prerušiť a čo najrýchlejšie začať vhodná liečba.

Opatrnosť je potrebná, ak je klaritromycín podávaný súbežne s liekmi, ktoré indukujú enzýmy cytochrómu CYP3A (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Súbežné použitie klaritromycínu a lovastatínu alebo simvastatínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní klaritromycínu s inými statínmi. U pacientov, ktorí súbežne užívajú klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza.

Pacienti majú by monitorovaný na prejavy a príznaky myopatie. Ak je súbežné užívanie klaritromycínu a statínov nevyhnutné, je potrebné užiť najnižšie možné dávky statínov. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín) (pozri časť 4.5).

Perorálne antidiabetiká/in­zulín: Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych hypoglykemík (ako napríklad deriváty sulfonylurey) a/alebo inzulínu môže viesť k významnej hypoglykémii. Odporúča sa starostlivé sledovanie hladín glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá: Pri súbežnom podávaní klaritromycín s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a významného predĺženia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio (INR)) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Ak pacienti užívajú súbežne klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, je potrebné u nich často monitorovať hodnoty INR a protrombínové­ho času.

Liečba infekcie spôsobenej H. pylori akýmikoľvek antimikrobiálnymi liečivami, ako je napr. klaritromycín, môže spôsobiť selekciu mikroorganizmov rezistentných na liečbu.

Dlhodobé užívanie môže, rovnako ako u ostatných antibiotík, viesť ku kolonizácii so zvýšeným množstvom rezistentných baktérií a mykóz. Ak sa objaví superinfekcia, je nutné zaistiť vhodnú liečbu.

Je nutné dávať pozor na možnosť skríženej rezistencie medzi klaritromycínom a ostatnými makrolidmi, ako aj linkomycínom a klindamycínom.

Nie je dostatok skúseností s účinkom a bezpečnosťou klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov. Neboli vykonané žiadne štúdie účinnosti a bezpečnosti použitia klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov a u detí mladších ako 20 mesiacov infikovaných baktériami komplexu Mycobacterium avium.

Fromilid 125 mg/5 ml, granulát na perorálnu suspenziu, obsahuje 1,65 g sacharózy/5 ml prípravku a sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín

U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a cisapridom boli hlásené zvýšené hladiny cisapridu. To môže mať za následok predĺženie QT intervalu a vznik srdcových arytmií vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky sa pozorovali u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a pimozid (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy narúšajú metabolizmus terfenadínu, čo vedie k zvýšeným hladinám terfenadínu, ktoré boli v ojedinelých prípadoch spájané so vznikom srdcových arytmií, akými sú predĺženie QT intervalu, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu a terfenadínu k dvoj- až trojnásobnému zvýšeniu hladiny kyslého metabolitu terfenadínu v sére a k predĺženiu QT intervalu, ktoré neviedlo ku klinicky zistiteľnému účinku. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu a iných makrolidov.

Ergotamín/dihy­droergotamín

Hlásenia z obdobia po uvedení lieku na trh svedčia o tom, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom súviselo s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív, vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože tieto statíny sa v značnej miere metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich plazmatickú koncentráciu, čo zvyšuje riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s týmito statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy. Ak je liečba klaritromycínom nevyhnutná, musí sa počas nej prerušiť liečba lovastatínom alebo simvastatínom.

Pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky myopatie.

Vplyv iných liekov na klaritromycín

Lieky, ktoré sú induktory CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. To môže viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu, a tým k zníženej účinnosti. Navyše môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, pretože jeho hladiny môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A klaritromycínom (pozri tiež príslušný Súhrn charakteristických vlastností podávaného induktora CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu malo za následok zvýšené hladiny rifabutínu a znížené hladiny klaritromycínu v sére a následne zvýšené riziko uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe, alebo sa o nich predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie klaritromycínu v cirkulácii; môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory systému metabolizmu cytochrómu P450, akými sú efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu urýchľovať metabolizmus klaritromycínu, a tak znižovať plazmatické hladiny klaritromycínu pri súčasnom zvyšovaní koncentrácií 14-OH-klaritromycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky aktívny. Keďže mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14-OH-klaritromycínu na rôzne baktérie sú odlišné, potrebný terapeutický účinok môže byť počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov narušený.

Etravirín

Etravirín znižuje expozíciu klaritromycínom, avšak koncentrácia účinného metabolitu, 14-OH-klaritromycínu, sa zvyšuje. Keďže 14-OH-klaritromycín znižuje účinok proti Mycobacterium avium complex (MAC), celkový účinok proti tomuto patogénu sa môže zmeniť. Pri liečbe MAC je preto potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Flukonazol

Súbežné podávanie 200 mg flukonazolu denne s 500 mg klaritromycínu dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemernej minimálnej koncentrácie (Cmin) klaritromycínu v rovnovážnom stave o 33 % a jeho plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) o 18 %. Rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-OH-klaritromycínu neboli súbežným podávaním flukonazolu významne ovplyvnené. Nie je potrebná žiadna úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetická štúdia preukázala, že sbežné podávanie 200 mg ritonaviru každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Súbežné podanie ritonaviru viedlo k zvýšeniu hodnoty Cmax klaritromycínu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Zaznamenala sa takmer úplná inhibícia tvorby 14-OH-klaritromycínu. Vzhľadom na široký rozsah terapeutických dávok klaritromycínu, u pacientov s normálnou renálnou funkciou nie je nutné dávku klaritromycínu znižovať. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však majú zvážiť nasledovné úpravy dávky: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 % a u pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky presahujúce 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobné úpravy dávky sa majú zvážiť aj u pacientov so zníženou funkciou obličiek v prípade, keď sa ritonavir používa na podporu farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi HIV proteázy, vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť uvedenú nižšie, Obojsmerné liekové interakcie).

Vplyv klaritromycínu na iné lieky

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, ktorý je známy tým, že inhibuje CYP3A, a liečiva metabolizovaného prevažne prostredníctvom CYP3A sa môže spájať so zvýšením koncentrácií daného liečiva, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť tak liečebné, ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov podstupujúcich liečbu inými liečivami, ktoré sú známe substráty enzýmu CYP3A, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto enzýmom intenzívne metabolizovaný.

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín sa môže uvažovať o úprave dávkovania a keď je to možné, majú sa pozorne sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo liekových skupinách je známe, alebo sa o nich predpokladá, že sú metabolizované tým istým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, námelové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín, pozri časť 4.4), atypické antipsychotiká (napr. kvetiapín) pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Liečivá interagujúce podobnými mechanizmami prostredníctvom iných izoenzýmov v rámci systému cytochrómu P450 zahŕňajú fenytoín, teofylín a valproát.

Antiarytmiká

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady torsades de pointes vyskytujúce sa pri súbežnom použití klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má monitorovať elektrokardiogram kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať hladiny chinidínu a dizopyramidu v sére.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a dizopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady hypoglykémie. Preto sa počas súbežného užívania klaritromycínu a dizopyramidu má sledovať hladina glukózy v krvi.

Perorálne antidiabetiká/in­zulín

Pri užívaní niektorých antidiabetík ako nateglinid a repaglinid môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom, čo môže pri ich súbežnom užívaní spôsobiť hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Omeprazol

Zdravým dospelým jedincom bol klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) podávaný v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súčasnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (hodnota Cmax sa zvýšila o 30 %, AUC0–24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Priemerná hodnota pH v žalúdku počas 24 hodín bola 5,2 pri podávaní samotného omeprazolu a 5,7 pri súbežnom podávaní s klaritromycínom.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa minimálne čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A a CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súčasné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne povedie k zvýšenej expozícii inhibítoru fosfodiesterázy. Je potrebné zvážiť zníženie dávky sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, keď sa tieto liečivá podávajú súčasne s klaritromycínom.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p <0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa každé z týchto liečiv podávalo súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín

Metabolizmus tolterodínu je primárne sprostredkovaný izoformou 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). V podskupine populácie, ktorej chýba CYP2D6, sa však zistila metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A. V tejto podskupine populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším koncentráciám tolterodínu v sére. U pacientov, ktorí sú pomalí metabolizátori CYP2D6, môže byť v prítomnosti inhibítorov CYP3A, akým je klaritromycín, nutné zníženie dávky tolterodínu.

Triazolobenzo­diazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Keď sa midazolam podával súbežne s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne), hodnota AUC midazolamu sa zvýšila 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7-násobne po perorálnom podaní. Súbežnému podávaniu perorálneho midazolamu a klaritromycínu sa treba vyhnúť. Pri súbežnom podávaní intravenózneho midazolamu a klaritromycínu musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Rovnaké opatrenia majú platiť aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospanlivosť a zmätenosť) pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu. Odporúča sa sledovanie pacienta z dôvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinkov na CNS.

Iné liekové interakcie

Aminoglykozidy

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Kolchicín je substrát pre CYP3A aj pre efluxný transportér P-glykoproteín (Pgp). Klaritromycín a iné makrolidy sú známe tým, že inhibujú CYP3A a Pgp. Keď sa klaritromycín podáva spolu s kolchicínom, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrát efluxného transportéra, P-glykoproteínu (Pgp). Klaritromycín je známy tým, že inhibuje Pgp. Keď sa klaritromycín podáva spolu s digoxínom, inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínu. U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a digoxínom boli zvýšené koncentrácie digoxínu v sére hlásené aj v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. U pacientov súbežne liečených digoxínom a klaritromycínom je potrebné starostlivo sledovať koncentrácie digoxínu v sére.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s infekciou HIV môže mať za následok znížené rovnovážne koncentrácie zidovudínu. Keďže klaritromycín zrejme ovplyvňuje absorpciu súbežne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá z veľkej miery vyhnúť rozvrhnutím užívania dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby bol medzi užitím jednotlivých liekov 4-hodinový časový odstup. Táto interakcia sa zrejme neobjavuje u pediatrických pacientov s infekciou HIV užívajúcich klaritromycín vo forme suspenzie spolu so zidovudínom a dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná v prípade, keď sa klaritromycín podáva formou intravenóznej infúzie.

Fenytoín a valproát

Vyskytli sa spontánne hlásené alebo publikované prípady interakcií inhibítorov CYP3A, vrátane klaritromycínu, a liečiv, ktoré pravdepodobne nie sú metabolizované prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Keď sa uvedené liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa kontrolovať ich hladiny v sére. Hlásené boli zvýšené hladiny v sére.

Atazanavir

Klaritromycín aj atazanavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-OH-klaritromycínu a zároveň k 28 % zvýšeniu hodnoty AUC atazanaviru. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu, u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) je potrebné znížiť dávku klaritromycínu o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %, s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg denne sa nemajú podávať súbežne s inhibítormi proteázy.

Blokátory kalciového kanála

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a blokátorov kalciového kanála metabolizovaných CYP3A4 (napr. verapamilu, amlodipínu, diltiazemu) sa z dôvodu rizika hypotenzie odporúča opatrnosť. Plazmatické koncentrácie klaritromycínu, ako aj blokátorov kalciového kanála, sa môžu v dôsledku interakcie zvýšiť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmie a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín aj itrakonazol sú substráty a inhibítory CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom zvýšeného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klaritromycín aj sachinavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly 1200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom viedlo k hodnotám AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a Cmax sachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako pri podávaní samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako hodnoty pozorované pri podávaní samotného klaritromycínu. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, keď sú tieto dve liečivá podávané súbežne počas obmedzenej doby a v dávkach/liekových formách sledovaných v štúdiách. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií sachinaviru s použitím liekovej formy mäkkých želatínových kapsúl nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri použití tvrdých želatínových kapsúl sachinaviru. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri liečbe kombináciou sachinavir/ri­tonavir. Pri súbežnom podávaní sachinaviru a ritonaviru je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

4.6. Fertilita, gravidita a dojčenie

Gravidita

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas gravidity nebola stanovená. Na základe rôznych výsledkov zo skúšaní na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach nemožno vylúčiť možné nežiaduce účinky na embryofetálny vývoj. Preto sa užívanie klaritromycínu počas gravidity neodporúča bez starostlivého zváženia pomeru prínosu a rizika.

Dojčenie Bezpečnosť klaritromycínu pre použitie počas dojčenia na kojencov nebola stanovená. Klaritromycín sa vylučuje do ľudského materského mlieka, preto by matky by počas liečby nemali dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov sa musí vziať to do úvahy možnosť výskytu závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby.

4.8. Nežiaduce účinky

• a. Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúce a časté nežiaduce účinky súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých a pediatrických pacientov sú bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a porucha vnímania chuti. Tieto nežiaduce účinky majú zvyčajne miernu intenzitu a zhodujú sa so známym bezpečnostným profilom makrolidových antibiotík (pozri časť 4.8, odsek b).

Počas klinických štúdií sa u pacientov s už existujúcimi mykobakteriálnymi infekciami a u pacientov bez nich nezistil významný rozdiel vo výskyte uvedených gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcii.

• b. Prehľadný súhrn nežiaducich reakcii

• V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klaritromycínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu pre perorálnu suspenziu, prášku na injekčný roztok a tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh.

• – veľmi časté (>1/10)

• – časté (>1/100 až <1/10)

• – menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – neznáme (nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh; z dostupných údajov nie je možné odhadnúť ich výskyt).

• ¹ ADR hlásené iba pre formu tablety s predĺženým uvoľňovaním

• ² ADR hlásené iba pre formu granulát na perorálnu suspenziu

• ³ ADR hlásené iba pre formu tablety s okamžitým uvoľňovaním

• ^{4, 6,8, 9} Pozri odsek a)

• ^{5, 7,10} Pozri odsek c)

• c. Opis vybraných nežiaducich účinkov

V niektorých prípadoch hlásení rabdomyolýzy sa klaritromycín podával súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospalosť a zmätenosť). Odporúča sledovanie pacienta kvôli zvýšeným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Zriedkavo sa hlásili prípady výskytu zvyškov tabliet klaritromycínu s riadeným uvoľňovaním v stolici, z ktorých mnohé sa vyskytli u pacientov s anatomickými (vrátane ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnými poruchami gastrointesti­nálneho traktu so skráteným časom prechodu gastrointestinálnym traktom. V niekoľkých prípadoch sa zvyšky tabliet objavili v stolici v súvislosti s hnačkou. Odporúča sa, aby pacienti, u ktorých sa v stolici objavili zvyšky tabliet a nedošlo k zlepšeniu ich stavu, prešli na liečbu inou liekovou formou klaritromycínu (napr. suspenziu) alebo iné antibiotikum.

Osobitná skupina pacientov: nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odsek e).

• d. Pediatrická populácia

Uskutočnili sa klinické štúdie s pediatrickou suspenziou klaritromycínu u detí vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Preto sa u detí mladších ako 12 rokov má používať pediatrická suspenzia klaritromycínu. K dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporúčania dávkovacieho režimu pre použitie i.v. foriem klaritromycínu u pacientov mladších ako 18 rokov.

Predpokladá sa, že frekvencia výskytu, typ a závažnosť nežiaducich účinkov sú u detí rovnaké ako u dospelých.

• e. Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS a iných pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí boli kvôli mykobakteriálnym infekciám dlhodobo liečení vyššími dávkami klaritromycínu, bolo často ťažké odlíšiť nežiaduce účinky pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od základných prejavov ochorenia vyvolaného vírusom HIV alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, porucha vnímania chuti, bolesť brucha, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, zhoršený sluch, zvýšenie hladín alanínaminotran­sferázy (AST, Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGOT) a aspartátamino­transferázy (ALT, Serum Glutamic Pyruvate Transaminase SGPT) v sére. Medzi ďalšie nežiaduce účinky s nízkou frekvenciou výskytu patrili dyspnoe, nespavosť a sucho v ústach. Ich výskyt bol u pacientov liečených 1 000 mg alebo 2 000 mg klaritromycínu porovnateľný, ale u pacientov, ktorí boli liečení celkovou dennou dávkou 4 000 mg klaritromycínu, sa zvyčajne vyskytovali asi 3– až 4-krát častejšie.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa hodnotili laboratórne výsledky analyzovaním týchto hodnôt mimo hraničného rozpätia abnormálnych hladín (t.j. najvyššia a najnižšia hodnota) konkrétneho testu. Na základe týchto kritérií mali asi 2 % až 3 % pacientov, ktorí užívali buď 1 000 mg alebo 2 000 mg klaritromycínu denne, závažne abnormálne zvýšené hladiny AST a ALT a abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nižšie percento pacientov v týchto dvoch dávkových skupinách malo takisto zvýšenú koncentráciu močoviny v krvi (Blood Urea Nitrogen levels BUN). U pacientov, ktorí užívali 4 000 mg denne, sa zaznamenal mierne vyšší výskyt abnormálnych hodnôt pri všetkých parametroch, okrem počtu bielych krviniek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9.

Príznaky

Hlásenia naznačujú, že pri požití veľkého množstva klaritromycínu možno očakávať vznik gastrointesti­nálnych príznakov. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze boli po užití 8 gramov klaritromycínu hlásené zmeny mentálneho stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Liečba

Nežiaduce účinky sprevádzajúce predávkovanie sa musia liečiť rýchlym vylúčením nevstrebaného lieku a zavedením podporných opatrení. Podobne ako u iných makrolidových antibiotík sa nedá očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výraznejšie ovplyvnila sérové hladiny klaritromycínu.

V prípade predávkovania klaritromycínom v i.v. forme (prášok pre prípravu injekčného roztoku) by mala byť liečba prerušená a majú byť zahájené vhodné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, makrolidy, ATC kód: J01FA09.

Mechanizmus účinku

Klaritromycín je makrolidové antibiotikum. Makrolidy sa reverzibilne viažu na P-miesto ribozomálnej podjednotky 50S a inhibujú proteosyntézu. To má za následok narušenie normálnej funkcie bakteriálnej bunky. Vzhľadom na odlišnú štruktúru eukaryotických ribozómov, nedochádza k väzbe makrolidov na ľudské ribozómy, čo je pravdepodobne príčinou veľmi nízkej toxicity makrolidov na ľudské bunky. V niektorých baktériách súťažia chloramfenikol a linkozamidy s makrolidmi o väzbu na P-miesta, čo má za následok antagonistický účinok.

Primárny účinok makrolidov je bakteriostatický. Ich účinok je závislý od dávky makrolidu, množstva baktérií a štádia životného cyklu baktérie v čase podania antibiotika. Tak ako iné makrolidy, klaritromycín môže pôsobiť tiež baktericídne. Baktericídny účinok má na Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae a Moraxella catarrhalis. Výskumy s makrolidmi ukázali, že najlepším indikátorom účinku makrolidov je čas, kedy je sérová koncentrácia nad minimálnou inhibičnou koncentráciou­ (MIC).

Antibakteriálna účinnosť

Klaritromycín má bakteriostatický a baktericídny účinok proti množstvu klinicky významným aeróbnym, anaeróbnym alebo fakultatívne anaeróbnym grampozitívnym a gramnegatívnym mikroorganizmom a iným baktériám (mykoplazmy, ureoplazmy, chlamýdie, legionely) a atypické mykobaktérie.

Tabuľka 1: Baktérie citlivé na klaritromycín

Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Borrelia burgdorferi Mycobacterium avium complex Mycobacterium fortuitum Mycobacterium chelonae Mycobacterium kansasii Mycobacterium le­prae

Kmene Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermis, ktoré sú citlivé na penicilín a erytromycín sú tiež citlivé na klaritromycín. Ak sú rezistentné voči erytromycínu sú tiež rezistentné voči klaritromycínu. Klaritromycín je účinný proti streptokokom skupiny A, B, C, G a S. bovis. Kmene S. pneumoniae sú citlivé na klaritromycín aj keď sú rezistentné voči erytromycínu. Enterokoky sú zvyčajne rezistentné voči klaritromycínu. Klaritromycín je zvyčajne najúčinnejší makrolidovým antibiotikom proti Bacillus spp. (MIC90 je 0,12 pg/ml).

Klaritromycín je účinný alebo stredne účinný proti Campylobacter spp. a je účinnejší ako erytromycín proti Helicobacter pylori. U gramnegatívnych baktérií je klaritromycín účinný hlavne proti Bordetella pertussis, Legionella pneumophila a Moraxella catarrhalis. V porovnaní s erytromycínom je účinnejší proti H.influenzae, čo platí hlavne pre jeho metabolit 14-hydroxyklaritro­mycín, ktorý je približne dvakrát účinnejší proti tejto baktérii ako samotný klaritromycín.

Klaritromycín nie je účinný proti Enterobacteri­aceae spp., Pseudomonas spp., ani proti meticilín rezistentným S. aureus.

Je účinný proti grampozitívnym anaeróbom, ako Clostridia spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp. a Propionibacterium spp. Je účinný aj proti Bacteriodes spp.

Klaritromycín je najúčinnejším makrolidovým antibiotikom proti Chlamydia trachomatis a C.pneumoniae. Je tiež účinný proti Mycoplasma pneumoniae a Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominis je rezistentná voči klaritromycínu a erytromycínu. Klaritromycín je účinný proti celému radu mykobaktérií okrem Mycobacterium tuberculosis. Spomedzi všetkých makrolidových antibiotík je najúčinnejší proti Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae. Účinkuje tiež proti Mycobacterium kansasii a Mycobacterium leprae.

U treponém je účinný proti Borrelia burgdorferi, avšak účinnosť proti Treponema pallidum nie je známa.

Klaritromycín v kombinácii s metabolitom 14-hydroxyklaritro­mycínom má synergický účinok proti H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila. a niektorým streptokokom a stafylokokom.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé od rezistených mikroorganizmov, sú podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) nasledovné:

Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori; MIC < 0,25 pg/ml bola stanovená ako hraničná hodnota citlivosti Ústavom pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI).

Na určenie citlivosti klaritromycínu sa používajú štandardizovaný postup založený na dilučnej metóde. Mikroorganizmus je citlivý na klaritromycín, ak jeho MIC je < 2 pg/ml, stredne citlivý ak MIC je 4 pg/ml, a rezistentný ak MIC je > 8 pg/ml. H. influenzae sa považuje za citlivý, ak jeho MIC je < 8 pg/ml. Kontrolným mikroorganizmom v tejto štandardizovanej procedúre je S. aureus ATCC 29213, ktorého MIC má byť od 0,12 pg/ml do 0,5 pg/ml.

Je veľa metód na testovanie citlivosti mykobaktérií a H. pylori, ktoré nie sú štandardizované.

Účinok klaritromycínu na črevnú mikroflóru

Účinok na črevnú mikroflóru bol zisťovaný u zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali klaritromycín v dávke 250 mg dvakrát denne 7 dní. V priebehu tejto štúdie neboli zaznamenané významné zmeny v počte stafylokokov, mikrokokov, enterokokov, aeróbnych difteroidov, anaeróbnych kokov, eubaktérií, klostrídií a mikroorganizmov rodu Veillonella. Rast kolónií streptokokov, gramnegatívnych črevných baktérií, laktobacilov, bifidobaktérií a Bacterioides spp. bol stredne inhibovaný. U dvoch dobrovoľníkov došlo k pomnoženiu Candida albicans.

Rezistencia voči makrolidovým antibiotikám

Rezistencia pneuomokokov voči makrolidom v Európe rastie, pohybuje sa v rozsahu 2,7 % až 40,6 % v roku 1996. Na Slovensku to bolo 4,6 % v roku 1998. Rezistencia S. pyogenes je väčšinou nižšia ako 5 %. Na Slovensku to bolo okolo 5,8 % v roku 1998. V tom istom roku bola rezistencia S. aureus voči erytromycínu 6,9 %. Rezistencia H. influenzae voči azitromycínu a možno aj klaritromycínu je na Slovensku do 3,6 %. Rezistencia M. catarrhalis a C. dyphteriae je zriedkavá. Rezistencia sa vyskytuje veľmi zriedkavo u mykoplaziem a Chlamydia pneumoniae. Vysoký stupeň skríženej rezistencie je medzi erytromycínom a klaritromycínom, čo v praxi znamená, že baktérie rezistentné in vitro voči erytromycínu sa považujú za rezistentné aj voči klaritromycín pokiaľ sa neurobí antibiogram. Primárna rezistencia gramnegatívnych baktérií, ako sú enterobaktérie, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp. je pravdepodobne založená na relatívnej nepriepustnosti vonkajšej bunkovej steny baktérie pre antibiotiká. Získané mechanizmy rezistencie baktérií voči makrolidom sú nasledovné:

• Zvýšený eflux antibiotika z baktérie (S. epidermidis).
• Enzýmová inaktivácia (esterázy, fosfotransferázy, E. coli, P. aeruginosa).
• Zmena cieľového miesta, na ktoré sa makrolidové antibiotikum naviaže (najčastejšie sa vyskytujúci mechanizmus).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klaritromycín je stabilný v prítomnosti žalúdočnej kyseliny. Biologická dostupnosť po perorálne podanej dávke je približne 55 %. Potrava môže spomaliť absorpciu, nemá ale vplyv na biologickú dostupnosť klaritromycínu. Asi 20 % klaritromycínu sa rýchlo metabolizuje na 14-hydroxyklari-tromycín, ktorý má podobný biologický účinok ako klaritromycín. U zdravých dobrovoľníkov dosiahnutie ustálenej koncentrácia závisí od perorálnej dávky. Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne za menej ako 3 hodiny. Priemerná koncentrácia pozorovaná po jednotlivej perorálnej dávke 250 mg klaritromycínu bola 0,62–0,84 pg/ml, po jednotlivej dávke 500 mg klaritromycínu bola koncentrácia 1,77–1,89 pg/ml. Zodpovedajúca koncentrácia 14-hydroxymetabolitu bola 0,4–0,7 pg/ml po dávke 250 mg a 0,67 – 0,8 pg/ml po dávke 500 mg. Časové závislosti plazmatických koncentrácií plochy pod krivkou (AUC x čas) boli 4 pg/ml x h po dávke 250 mg a 11 pg/ml x h po dávke 500 mg. Po opakovaných dávkach 250 mg klaritromycínu dvakrát denne, sa rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu dosiahne po 5 dávke s maximálnou koncentráciou klaritromycínu 1 pg/ml a 14-hydroxyklaritro­mycínu 0,6 pg/ml.

U detí sa dosiahne maximálny rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu, v rozpätí 3 až 7 pg/ml so zodpovedajúcou koncentráciou 14-hydroxy metabolitu v rozpätí 1 až 2 pg/ml po podaní klaritromycínu vo forme perorálnej suspenzie v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín.

Distribúcia

Makrolidy sú málo ionizované a sú rozpustné v tukoch, čo im umožňuje dobrý prienik do telových tekutín a tkanív. Vo všeobecnosti dosahuje klaritromycín v tkanivách koncentráciu asi 10-krát vyššiu ako v sére. Vysoké koncentrácie sa nachádzajú v pľúcach (8,8 mg/kg), v mandliach (1,6 mg/kg), nosovej sliznici, koži, slinách, alveolárnych bunkách, spúte a strednom uchu. Distribučný objem klaritromycínu u zdravých dobrovoľníkov po jednotlivej dávke 250 mg alebo 500 mg bol 226266 l/kg alebo 2,5 l/kg. Distribučný objem 14-hydroxyklaritro­mycínu bol 304–309 l. Väzba klaritromycínu na sérové bielkoviny je nízka a reverzibilná.

Biotransformácia a eliminácia

Klaritromycín sa metabolizuje v pečeni. Nájdených bolo najmenej 7 metabolitov. Najdôležitejším je 14-hydroxyklaritro­mycín. Klaritromycín sa vylučuje močom vo forme metabolitov alebo v nezmenenej forme a v menšej miere stolicou (4 %). Asi 20 % z 250 mg dávky a 30 % z 500 mg dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. 10–15 % dávky sa vylučuje močom ako 14-hydroxyklaritro­mycín.

Biologický polčas klaritromycínu po dávke 250 mg/12 hodín je 3 až 4 hodiny, po dávke 500 mg/12 hodín je 5–7 hodín.

Vplyv veku a ochorenia na farmakokinetiku

Deti a dojčatá: Na základe štúdií je farmakokinetika klaritromycínu po dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne podobná ako u dospelých.

Starší pacienti: Výsledky štúdii ukázali, že u starších osôb nie je potrebná úprava dávkovania s výnimkou ťažkej poruchy funkcie obličiek.

Vplyv ochorenia na farmakokinetiku: Pri porovnaní zdravých dobrovoľníkov s pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa po dávke 200 mg klaritromycínu zvýšila maximálna koncentrácia a AUC, a znížilo sa vylučovanie. Celkové vylučovanie klaritromycínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa zníži z 26,5 % na 3,3 %. Tieto výsledky ukazujú, že u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými dávkami.

Rovnovážna koncentrácia klaritromycínu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neodlišuje od koncentrácie u zdravých ľudí, zatiaľ čo koncentrácie 14-hydroxy metabolitu sú nižšie.

5.3. Predklinické bezpečnostné údaje

Štúdie akútnej toxicity poukazujú na nízku toxicitu u laboratórnych zvierat.

Hodnoty LD50 po perorálnej dávke boli 1,5 až >5 g/kg a 0,7 až >5,0 g/kg po parenterálnej dávke. Po opakovanom podaní veľmi vysokých dávok klaritromycínu (dva až osemkrát vyššie ako sú maximálne terapeutické dávky pre ľudí) bol zistený hepatotoxický a nefrotoxický účinok a škodlivé účinky na gastrointestinálny trakt. Bola zistená súvislosť medzi účinkom klaritromycínu a embryofetálnym vývojom, teratogénny účinok sa nepozoroval. Viacero in vitro a in vivo testov potvrdilo, že klaritromycín nemá mutagénny účinok. V literatúre sa neuvádzajú žiadne štúdie týkajúce sa karcinogenity. Určité liekové formy vyvolávajú lokálne podráždenie. Klaritromycín neindukuje špecifické antigény.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1.    Zoznam pomocných látok

karbomér

povidón (E1201) ftalát hypromelózy mastenec (E553b) panenský ricínový olej xantán guma (E415) banánová príchuť (sorbitol (E420), sacharóza) bezvodná kyselina citrónová (E330) káliumsorbát (E202)

koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) oxid titaničitý (E171) sacharóza

6.2.    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3.    Čas použiteľnosti

2 roky.

Čas použiteľnosti po rekonštitúcii suspenzie:

Rekonštituovaná suspenzia je použiteľná 14 dní, ak sa uchováva pri teplote do 25 °C a je chránená pred svetlom.

6.4.    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Pre podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku pozri časť 6.3.

6.5.    Druh obalu a obsah balenia

Fľaštička (sklenená fľaštička jantárovej farby triedy III ), HDPE uzáver, plastová perorálna striekačka s rozsahom 1 ml až 5 ml delená po 0,2 ml a 1,25 ml.

Veľkosť balenia: 1 × 25 g granulátu na perorálnu suspenziu.

6.6.    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Granulát sa rozpustí v 42 ml čistenej alebo prevarenej a ochladenej vody.

Fľaštička sa potrasie, aby sa uvoľnili granule. Do fľaštičky sa pridá asi % objemu vody. Fľaštička sa silno pretrepe, aby sa rozpustili granuly. Pridá sa zvyšná voda a opäť sa dobre pretrepe. Suspenzia musí dosiahnuť vyznačenú čiaru na fľaštičke.

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.    DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0192/01-S

9.    DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. júla 2001

Dátum posledného predĺženia: 12. apríla 2010