FULLHALE 25 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka inhalačná suspenzia v tlakovom obale - súhrnné informácie

FULLHALE 25 mikrogramov/125 mikrogramov/dávka inhalačná suspenzia v tlakovom obale FULLHALE 25 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka inhalačná suspenzia v tlakovom obale

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá odmeraná dávka FULLHALE poskytuje:

25 mikrogramov salmeterolu (vo forme salmeterol xinafoátu) a 125 alebo 250 mikrogramov flutikazónpro­pionátu (uvoľneného z ventilu). To zodpovedá 21 mikrogramom salmeterolu a 110 alebo 220 mikrogramom flutikazónpro­pionátu uvoľneného z dávkovača (uvoľnená dávka).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačná suspenzia v tlakovom obale.

Nádoba obsahuje bielu homogénnu suspenziu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

FULLHALE je indikovaný na pravidelnú liečbu astmy, keď je vhodné použiť kombinovaný liek (dlhodobo účinný beta-2-agonista a inhalačný kortikosteroid):

• – u pacientov, ktorých stav nie je dostatočne kontrolovaný inhalačnými kortikosteroidmi a inhalačným krátkodobo pôsobiacim beta-2-agonistom používaným podľa potreby

alebo

• – u pacientov, ktorých stav užje dostatočne kontrolovaný dvojicou preparátov, ato inhalačným kortikosteroidom aj dlhodobo pôsobiacim beta-2-agonistom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

FULLHALE je určený iba na inhalačné použitie.

Pacienti majú byť upozornení, že na dosiahnutie optimálneho účinku sa FULLHALE musí používať každý deň, dokonca aj počas asymptomatického obdobia.

Pacienti majú byť pravidelne kontrolovaní lekárom, aby sila FULLHALE, ktorú užívajú, bola vždy optimálna a bola menená len na odporúčanie lekára.

Ak budú príznaky pod kontrolou pri užívaní najnižšej sily FULLHALE (25/125 mikrogramov), v ďalšom kroku je možné prejsť na iný dostupný inhalačný liek salmeterol flutikazón nižšej sily (25/50 mikrogramov).

Alternatívne sa u pacientov, ktorých stav vyžaduje podávanie dlhodobo pôsobiaceho p2-agonistu, môže FULLHALE titrovať na dávku podávanú jedenkrát denne, ak to bude podľa názoru lekára dostatočné na udržiavanie kontroly ochorenia. V prípade dávky podávanej jedenkrát denne, sa má u pacienta s nočnými príznakmi v anamnéze, dávka podávať večer a u pacienta s príznakmi v anamnéze vyskytujúcimi sa prevažne počas dňa, sa má dávka podávať ráno.

Pacientom sa má podávať taká sila FULLHALE, ktorá obsahuje dávku flutikazónpro­pionátu zodpovedajúcu závažnosti ich ochorenia.

Pacientom sa má podávať taká sila FULLHALE, ktorá obsahuje dávku flutikazónpro­pionátu zodpovedajúcu závažnosti ich ochorenia. Predpisujúci lekári si musia byť vedomí toho, že u pacientov s astmou je flutikazónpropionát rovnako účinný ako iné inhalačné steroidy v približne polovičnej mikrogramovej dennej dávke. Ak sú u niektorého pacienta potrebné dávky mimo odporúčanej schémy, je potrebné predpísať príslušné dávky beta-agonistu a/alebo kortikosteroidu.

Odporúčané dávky:

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší

• Dve inhalácie 25 mikrogramov salmeterolu a 125 mikrogramov flutikazónpro­pionátu dvakrát denne.

alebo

• Dve inhalácie 25 mikrogramov salmeterolu a 250 mikrogramov flutikazónpro­pionátu dvakrát denne.

Ak nie je splnené jedno alebo dve z kritérií závažnosti astmy, nebol preukázaný jasný prínos v porovnaní so samotným inhalačným flutikazónpro­pionátom používaným ako počiatočná udržiavacia liečba. Vo všeobecnosti inhalačné kortikosteroidy zvyčajne zostávajú liekom prvej línie u väčšiny pacientov. FULLHALE nie je určený na počiatočnú liečbu ľahkej astmy.

Pacientom, ktorí majú ťažkosti s koordináciou stlačenia dávkovača a vdýchnutia alebo ktorí by mohli mať takéto ťažkosti, odporúča sa použiť s FULLHALE inhalačný nadstavec.

Je možné použiť inhalačné nadstavce ako napríklad Volumatic alebo AeroChamber Plus alebo iné inhalačné nadstavce (podľa národných odporúčaní). Farmakokinetické údaje po jednej dávke preukázali, že systémová expozícia salmeterolu a flutikazónpro­pionátu sa pri použití rôznych inhalačných nadstavcov môže meniť (pozri časť 4.4).

Pacientov treba poučiť, ako inhalátor a inhalačný nadstavec správne používať a čistiť a aj pravidelne kontrolovať techniku ich aplikácie, aby sa zaistilo dodanie optimálneho množstva inhalovaného lieku do pľúc. Keďže zmena používaného inhalačného nadstavca môže viesť k

zmene dávky dodanej do pľúc, odporúča sa, aby pacienti používali stále rovnaký inhalačný nadstavec (pozri časť 4.4). Keď pacient začne používať inhalačný nadstavec alebo ho vymení, je potrebné vždy opätovne vytitrovať najnižšiu účinnú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

U starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii údaje o použití salmeterolu a flutikazónpro­pionátu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pokyny na použitie

Pacienti majú byť poučení o správnom používaní inhalátora (pozri písomnú informáciu pre používateľa).

Pri inhalácii je uprednostňovaná poloha v sede alebo v stoji. Inhalátor je určený na použitie vo vertikálnej polohe.

Testovanie inhalátora

Pred prvým použitím musia pacienti odstrániť kryt náustka jemným stlačením okrajov krytu, potom inhalátor riadne pretrepať, uchopiť inhalátor medzi prsty a palec, s palcom umiestneným na spodnej strane pod náustkom, a vypustiť štyri dávky do vzduchu, aby sa uistili, že inhalátor funguje. Inhalátorom sa musí potrepať tesne pred uvoľnením každej dávky. Ak sa inhalátor nepoužíval jeden týždeň alebo dlhšie, kryt náustka sa musí odstrániť, inhalátor dôkladne pretrepať a uvoľniť do vzduchu dve dávky.

Použitie inhalátora

• 1. Pacient musí odstrániť kryt náustka tým, že ho zboku jemne stlačí.

• 2. Pacient musí skontrolovať, že inhalátor z vonkajšej ani z vnútornej strany neobsahuje voľné časti.

• 3. Pacient musí inhalátorom riadne potrepať, čím sa zaistí odstránenie akýchkoľvek voľných častí a rovnomerné premiešanie obsahu inhalátora.

• 4. Pacienti musia inhalátor držať vzpriamene medzi prstami a palcom, s palcom umiestneným na spodnej strane, pod náustkom.

• 5. Pacienti musia vydýchnuť čo najviac, pokiaľ im to nespôsobuje ťažkosti, a potom musia náustok umiestniť do úst medzi zuby a zovrieť okolo neho pery. Pacientov je potrebné poučiť, aby do náustka nehrýzli.

• 6. Ihneď potom, ako pacienti začnú vdychovať cez ústa, inhalátor zvrchu stlačia, aby sa uvoľnila dávka FULLHALE, a zároveň stále plynulo a hlboko vdychujú.

• 7. Zatiaľ, čo pacienti zadržiavajú dych, vyberú inhalátor z úst a dajú preč prst z hornej časti inhalátora. Pacienti majú zadržiavať dych tak dlho, ako je to možné bez námahy.

• 8. Ak pacient potrebuje užiť ďalšiu inhaláciu, bude držať inhalátor kolmo a počká asi pol minúty, kým zopakuje kroky 3 až 7.

• 9. Pacienti musia ihneď vrátiť správne natočený kryt náustka tak, že ho silno zatlačia, až zacvakne do správnej polohy. Kryt nevyžaduje použitie nadmernej sily a do správnej polohy zacvakne.

DÔLEŽITÉ

Pri krokoch 5, 6 a 7 sa pacienti nemajú ponáhľať. Je dôležité, aby pacienti tesne pred použitím inhalátora začali vdychovať tak pomaly, ako sa len dá. Pri niekoľkých prvých použitiach majú pacienti precvičovať inhaláciu lieku pred zrkadlom. Ak uvidia nad inhalátorom alebo po stranách úst vychádzať „aerosól“, musia znovu začať od kroku 3.

Pacienti si majú vypláchnuť ústa vodou a vypľuť ju a/alebo si vyčistiť zuby po každej dávke lieku, aby sa minimalizovalo riziko kandidózy ústnej dutiny a hrdla a chrapotu.

Pacient má zvážiť použitie ďalšieho balenia, keď indikátor ukáže číslo ,40’ a farba na indikátore dávok sa zmení zo zelenej na červenú. Keď indikátor ukáže ,0‘, prestaňte ho používať, pretože v zariadení nemusela zostať plná dávka inhalácie. Nikdy sa nepokúšajte zmeniť počet na indikátore ani sa nepokúšajte oddeliť indikátor od dávkovača. Indikátor nie je možné znovu nastaviť, je trvalo pripojený k dávkovaču.

Čistenie:

Inhalátor sa má čistiť aspoň jedenkrát týždenne.

• 1. Odstráňte kryt z náustka.

• 2. Nádobu nevyberajte z plastového puzdra.

• 3. Poutierajte náustok a plastové puzdro zvonka a zvnútra suchou handričkou alebo papierovým obrúskom.

• 4. Znovu nasaďte a správne natočte kryt náustka. Toto nevyžaduje použitie nadmernej sily a kryt má zacvaknúť do správnej polohy.

KOVOVÝ KONTAJNER NEVKLADAJTE DO VODY.

4.3 Kontraindikácie

FULLHALE je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba astmy sa má riadiť metódou postupných krokov a odpoveď pacienta je potrebné monitorovať klinicky a vyšetrovaním funkcie pľúc.

Salmeterol a flutikazónpropionát sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú použitie rýchlo a krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií. Pacienti majú byť poučení, aby mali stále k dispozícii svoj liek na úľavu od príznakov akútneho astmatického záchvatu.

Liečba salmeterolom a flutikazónpro­pionátomsa nemá začínať u pacientov počas exacerbácie alebo výrazného zhoršenia stavu, alebo akútneho zhoršenia astmy.

Počas liečby liekom salmeterolom a flutikazónpro­pionátom sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbáciou astmy. Pacientom sa má odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak po nasadení salmeterolu a flutikazónpro­pionátu príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia.

Zvýšená potreba užívania záchranného lieku (krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií) alebo znížená odpoveď na záchranný liek svedčia o zhoršení kontroly astmy a pacienti majú podstúpiť lekársku kontrolu.

Náhle a pokračujúce zhoršovanie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má byť urgentne vyšetrený. Má sa zvážiť zvýšenie dávky kortikosteroidov. Pacient má podstúpiť lekársku kontrolu aj v prípade, ak používaná dávka salmeterolu a flutikazónpro­pionátu nepostačuje na dostatočnú kontrolu astmy. Má sa zvážiť doplnková kortikosteroidová terapia.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa uvažovať o postupnom znižovaní dávky salmeterolu a flutikazónpro­pionátu. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Má sa použiť najnižšia účinná dávka salmeterolu a flutikazónpro­pionátu (pozri časť 4.2).

Liečba salmeterolom a flutikazónpro­pionátom sa nesmie náhle prerušiť z dôvodu rizika exacerbácie. Dávka má byť titrovaná nadol pod kontrolou lekára.

Tak ako všetky inhalačné kortikosteroidy, aj salmeterol a flutikazónpropionát sa má podávať opatrne pacientom s aktívnou alebo latentnou tuberkulózou pľúc a s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak to stav pacienta vyžaduje, má sa bezodkladne začať vhodná liečba.

V zriedkavých prípadoch môže salmeterol a flutikazónpropionát vo vysokých terapeutických dávkach spôsobiť srdcové arytmie, napr. supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly a fibriláciu predsiení a mierne prechodné zníženie hladín draslíka v sére. Z tohto dôvodu sa salmeterol a flutikazónpropionát musí používať opatrne u pacientov s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami, abnormalitami srdcového rytmu, diabetom mellitus, tyreotoxikózou, neliečenou hypokaliémiou alebo u pacientov predisponovaných k nízkym hladinám draslíka v sére.

Veľmi zriedkavo bol hlásený nárast hladín cukru v krvi (pozri časť 4.8) a je potrebné vziať to do úvahy vtedy, ak sa tento liek predpisuje pacientom s diabetom mellitus v anamnéze.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotu a dýchavice po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Používanie salmeterolu a flutikazónpro­pionátu sa musí ihneď prerušiť, pacient musí byť vyšetrený a v prípade potreby musí začať alternatívnu liečbu.

Keď pacient prechádza na liečbu salmeterolom a flutikazónpro­pionátom, je potrebná opatrnosť, najmä ak je dôvod predpokladať poruchu funkcie obličiek predchádzajúcou systémovou liečbou kortikosteroidmi.

Systémové účinky sa môžu objaviť pri akýchkoľvek inhalačných kortikosteroidoch, najmä pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí) (informácie o systémových účinkoch inhalačných kortikosteroidov u detí a dospievajúcich, pozri ďalej uvedenú časť Pediatrická populácia). Preto je dôležité, aby bol pacient pravidelne sledovaný a dávka inhalačného kortikosteroidu znížená na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej kríze. Veľmi zriedkavo boli opísané prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej krízy aj po podávaní dávok flutikazónpro­pionátu od 500 do menej ako 1000 mikrogramov. Situácie, ktoré môžu potenciálne spustiť akútnu adrenálnu krízu, zahŕňajú vystavenie úrazu, chirurgickému zákroku, infekcii alebo akémukoľvek rýchlemu zníženiu dávok. Tento stav sa zvyčajne prejaví nešpecifickými príznakmi a môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, hypotenziu, zníženú úroveň vedomia, hypoglykémiu a záchvaty kŕčov. V období stresu a elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť pridanie systémových kortikosteroidov.

Systémová absorpcia salmeterolu a flutikazónpro­pionátu prebieha predovšetkým cez pľúca. Je potrebné si uvedomiť, že pri podávaní meranej dávky inhalátorom s použitím inhalačného nadstavca sa môže zvýšiť množstvo liečiva dodaného do pľúc a to môže potenciálne viesť k vyššiemu výskytu systémových nežiaducich účinkov. Farmakokinetické údaje po jednej dávke preukázali, že systémová expozícia salmeterolu a flutikazónpro­pionátu sa môže meniť v závislosti na použitom inhalačnom nadstavci.

Prínosom liečby inhalačným flutikazónpro­pionátom má byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov prechádzajúcich z perorálnych steroidov môže dlhšie pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Je preto potrebné týchto pacientov liečiť s osobitnou obozretnosťou a pravidelne sledovať adrenokortikálnu funkciu. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti vyžadovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Vždy sa má myslieť na možnosť tejto reziduálnej dysfunkcie v prípade urgentného stavu a v určitých situáciách, ktoré môžu vyvolať stres, a má sa zvážiť vhodná liečba kortikosteroidmi. Pred elektívnymi procedúrami môže byť potrebné konzultovať rozsah poruchy funkcie obličiek so špecialistom.

Ritonavir môže značne zvýšiť koncentráciu flutikazónpro­pionátu v plazme. Z tohto dôvodu je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu flutikazónpro­pionátu a ritonaviru, pokiaľ možný prínos pre pacienta neprevyšuje riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. Zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov existuje aj pri súbežnom podávaní flutikazónpro­pionátu s inými silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

Pneumónia u pacientov s CHOCHP

U pacientov s CHOCHP, liečených inhalačnými kortikosteroidmi, sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónií, vrátane pneumónií vyžadujúcich hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónií so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.

Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch vo veľkosti rizika pneumónií v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.

U pacientov s CHOCHP musia lekári zostať ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.

Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, starší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.

Údaje z veľkého klinického skúšania (Salmeterol Multi-Center Astma Research Trial, SMART) poukázali na to, že afroamerickí pacienti boli vystavení zvýšenému riziku závažných respiračných nežiaducich udalostí alebo došlo k úmrtiu pri používaní salmeterolu v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Nie je známe, či to spôsobili farmakogenetické alebo iné faktory. Černošským pacientom afrického alebo afrokaribského pôvodu sa má preto odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak počas používania salmeterolu a flutikazónpro­pionátu príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia.

Súbežné systémové podávanie ketokonazolu významne zvyšuje systémovú expozíciu salmeterolu. Môže to viesť k zvýšenému výskytu systémových účinkov (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie). Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4, pokiaľ prínosy neprevažujú nad potenciálne zvýšeným rizikom vedľajších systémových účinkov liečby salmeterolom (pozri časť 4.5).

Poruchy videnia

Pri liečbe systémovými alebo topickými kortikosteroidmi môžu byť hlásené poruchy videnia. Ak sa u pacienta vyskytnú prejavy ako neostré videnie alebo iné poruchy videnia, je potrebné zvážiť oftalmologické vyšetrenie pacienta, aby tento zhodnotil možné príčiny, ktoré môžu zahŕňať kataraktu, glaukóm alebo zriedkavé ochorenie ako je centrálna serózna chorioretinopatia (CSCHR), ktorá bola hlásená po použití systémových alebo topických kortikosteroidov.

Pediatrická populácia

Dospievajúci < 16 rokov užívajúci vysoké dávky flutikazónpro­pionátu (zvyčajne >

1000 mikrogra­mov/deň) môžu byť vystavení určitému riziku systémových účinkov. Najmä pri vysokých dávkach predpisovaných dlhodobo sa môžu vyskytnúť systémové účinky. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, akútnu adrenálnu krízu a rastovú retardáciu u dospievajúcich a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu. Má sa zvážiť odoslanie dieťaťa alebo dospievajúceho na vyšetrenie k detskému lekárovi, špecializujúcemu sa na respiračné ochorenia.

Odporúča sa, aby sa pravidelne sledovala výška dospievajúcich, ktorí sa dlhodobo liečia inhalačnými kortikosteroidmi.

Dávka inhalačných kortikosteroidov sa má znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržuje efektívna kontrola astmy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Blokátory p-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok salmeterolu. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu neselektívnych aj selektívnych betablokátorov, pokiaľ pre ich použitie nie sú presvedčivé dôvody. Dôsledkom liečby P2-agonistami môže byť potenciálne závažná hypokaliémia. Zvláštna opatrnosť sa odporúča pri akútnej ťažkej astme, pretože tento účinok môže byť zosilnený súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, steroidmi a diuretikami.

Súbežné použitie iných beta-adrenergných liekov môže mať aditívny účinok.

Za normálnych okolností sa po inhalačnom podávaní dosiahnu nízke plazmatické koncentrácie flutikazónpro­pionátu, a to vďaka rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a vysokému systémovému klírensu sprostredkovanému cytochrómom P450 3A4 v črevách a pečeni. Z toho dôvodu nie sú klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazónpro­pionátom pravdepodobné.

V štúdii zameranej na liekové interakcie u zdravých účastníkov, ktorí užívali intranazálny flutikazónpropionát a ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) v dávke 100 mg dvakrát denne, došlo k niekoľkosto­násobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie flutikazónpro­pionátu, čo malo za následok výrazne znížené koncentrácie kortizolu v sére. Informácia o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazónpro­pionát, ale očakávajú sa výrazne zvýšené plazmatické koncentrácie flutikazónpro­pionátu. Očakáva sa, že súbežná liečba inhibítormi CYP3A, vrátane liekov obsahujúcich kobicistát, zvyšuje riziko systémových vedľajších účinkov. Kombinácii sa treba vyhnúť, ak prínos neprevyšuje zvýšené riziko vzniku systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. V takomto prípade treba pacientov sledovať z hľadiska systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov.

V malej štúdii u zdravých účastníkov došlo pri podávaní o niečo slabšieho inhibítora CYP3A, ketokonazolu, k zvýšeniu expozície flutikazónpro­pionátu po jednorazovej inhalácii o 150 %. Toto viedlo k výraznejšiemu zníženiu plazmatickej koncentrácie kortizolu v porovnaní so samotným flutikazónpro­pionátom. Zvýšenie systémovej expozície flutikazónpro­pionátu a rizika systémových vedľajších účinkov sa očakáva aj pri súbežnej liečbe inými silnými inhibítormi CYP3A, ako je itrakonazol a stredne silnými inhibítormi CYP3A, ako je erytromycín. Odporúča sa opatrnosť a dlhodobej liečbe takýmito liekmi sa má podľa možnosti vyhnúť.

Silné inhibítory CYP3A4

Súbežné podávanie ketokonazolu (400 mg perorálne jedenkrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 7 dní malo za následok významné zvýšenie plazmatickej expozície salmeterolu (1,4-násobný nárast Cmax a 15-násobný nárast AUC). Môže to viesť k zvýšenému výskytu ďalších systémových účinkov liečby salmeterolom (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie) v porovnaní s podávaním salmeterolu alebo ketokonazolu v monoterapii (pozri časť 4.4). Nezaznamenali sa klinicky významné účinky na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, glykémiu a hladiny draslíka v krvi. Súbežné podávanie ketokonazolu nepredĺžilo polčas eliminácie salmeterolu ani nezvýšilo kumuláciu salmeterolu pri jeho opakovanom podávaní.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ketokonazolu, pokiaľ prínos neprevyšuje potenciálne zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov liečby salmeterolom. Podobné riziko interakcie pravdepodobne existuje aj pri iných silne účinných inhibítoroch CYP3A4 (napr. itrakonazol, telitromycín, ritonavir).

Stredne silné inhibítory CYP 3A4

Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg perorálne trikrát denne) a salmeterolu

(50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 6 dní malo za následok malé, ale štatisticky nevýznamné zvýšenie expozície salmeterolu (1,4-násobný nárast Cmax a 1,2-násobný nárast AUC). Súbežné podávanie erytromycínu sa nespájalo so žiadnymi závažnými nežiaducimi účinkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaNeexistujú žiadne údaje u ľudí. Avšak štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky salmeterolu alebo flutikazónpropionátu na fertilitu.

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 – 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na to, že by salmetrol a flutikazónpropionát spôsobovali malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní agonistov beta-2-adrenoreceptorov a glukokortikos­teroidov (pozri časť 5.3).

Podávanie salmeterolu a flutikazónpro­pionátu gravidným ženám sa má zvážiť len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako akékoľvek možné riziko pre plod.

V liečbe gravidných žien sa má používať najnižšia účinná dávka flutikazónpro­pionátu, ktorá je potrebná na udržiavanie dostatočnej kontroly astmy.

Nie je známe, či sa salmeterol a flutikazónpro­pionát/ich metabolity vylučujú do materského mlieka. Štúdie preukázali, že salmeterol a flutikazónpropionát a ich metabolity sa vylučujú do mlieka u potkanov.

Riziko u dojčených novorodencov/doj­čiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu salmeterolom a flutikazónpro­pionátom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kombinácia salmeterolu s flutikazónpro­pionátom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že FULLHALE obsahuje salmeterol a flutikazónpro­pionát, možno očakávať nežiaduce reakcie podobného charakteru a závažnosti ako pri ich jednotlivom podávaní . Výskyt ďalších nežiaducich účinkov po súbežnom podaní oboch liečiv nebol pozorovaný.

Nežiaduce účinky, ktoré boli spájané so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie výskytu boli stanovené z údajov z klinických skúšaní. Výskyt u placeba sa nebral do úvahy.

• 1. Hlásené často pri placebe

• 2. Hlásené veľmi často pri placebe

• 3. Hlásené počas 3 rokov v štúdii s CHOCHP

• 4. Pozri časť 4.4

Popis niektorých nežiaducich účinkov

Boli hlásené farmakologické vedľajšie účinky liečby beta-2-agonistami, ako sú tras, palpitácie a bolesť hlavy, zvyčajne prechodné a ustupovať pri pravidelnej liečbe.

Vzhľadom na obsah flutikazónpro­pionátu sa u niektorých pacientov môže objaviť zachrípnutie a kandidóza (soor) ústnej dutiny a hrdla a zriedkavo aj ezofágu. Zachrípnutie aj kandidóza ústnej dutiny a hrdla môžu byť zmiernené vypláchnutím úst vodou a/alebo vyčistením zubov po použití lieku. Symptomatickú kandidózu je možné liečiť lokálnymi antimykotickými liekmi aj pri pokračovaní liečby so slameterolom a flutikazónpro­pionátom.

Pediatrická populácia

Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidný vzhľad, útlm funkcie nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). U detí môžeme tiež spozorovať úzkosť, poruchy spánku a zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií nie sú dostupné žiadne údaje o predávkovaní sa salmeterolom a flutikazónpro­pionátom, nižšie sú však uvedené údaje o predávkovaní oboma liekmi: Prejavy a príznaky predávkovania salmeterolom sú závraty, zvýšený systolický krvný tlak, tras, bolesť hlavy a tachykardia. Preferovaným antidotom sú kardioselektívne betablokátory, ktoré sa majú používať opatrne u pacientov s bronchospazmom v anamnéze. Akje potrebné liečbu salmeterolom a flutikazónpro­pionátom prerušiť v dôsledku predávkovania beta-agonistickou zložkou lieku, má sa zvážiť zabezpečenie vhodnej náhradnej liečby steroidmi. Okrem toho môže dôjsť k hypokaliémii a má sa zvážiť suplementácia draslíka.

Akútne predávkovanie: Akútna inhalácia flutikazónpro­pionátu v dávkach prevyšujúcich odporúčané dávky môže viesť k dočasnému útlmu funkcie nadobličiek. Nie je potrebný urgentný zásah, keďže funkcia nadobličiek sa v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo sa potvrdilo stanovením plazmatického kortizolu.

Chronické predávkovanie inhalačným flutikazónpro­pionátom: Pozri časť 4.4: Riziko útlmu funkcie nadobličiek.

Môže byť potrebné sledovanie adrenálnej rezervy. V prípadoch predávkovania flutikazónpro­pionátom sa v liečbe salmeterolom a flutikazónpro­pionátom môže pokračovať v dávkach dostatočných na kontrolu príznakov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká a iné antiastmatiká

ATC kód: R03AK06

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky:

FULLHALE obsahuje salmeterol a flutikazónpro­pionát, ktoré majú odlišný mechanizmus

účinku.

Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.

Salmeterol:

Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista p2-adrenoceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu receptora.

Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu bronchodilatáciu v porovnaní s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich p2-agonistov.

Flutikazónpro­pionát:

Flutikazónpropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako pri systémovom podávaní kortikosteroidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické skúšania so salmeterolom a flutikazónom zamerané na astmu

Dvanásťmesačná štúdia (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL/Dosiahnutie optimálnej kontroly astmy) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnala bezpečnosť a účinnosť salmeterolu a flutikazónu oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (flutikazónpro­pionát) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V štúdii GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených salmeterolom a flutikazónom ako pacientov liečených samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej dávke kortikosteroidu.

Dobrá kontrola astmy bola dosiahnutá rýchlejšie so salmeterolom a flutikazónom než pri samotnom ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého celého týždňa s dobrou kontrolou u 50 % jedincov bola 16 dní v skupine so salmeterolom a flutikazónom oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie celého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe salmeterolom a flutikazónom oproti 23 dňom pri liečbe ICS.

Celkové výsledky štúdie ukázali:

*Dobrá kontrola astmy: najviac 2 dni so skóre príznakov vyšším ako 1 (skóre príznakov 1 definované ako „príznaky vyskytujúce sa v jednom krátkom období počas dňa“), používanie SABA najviac 2 dni a najviac 4-krát/týždeň, hodnota ranného maximálneho výdychového prietoku (PEF) vyššia alebo rovnajúca sa 80 % referenčných hodnôt, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez nežiaducich účinkov vyžadujúcich zmenu liečby

Úplná kontrola astmy; bez príznakov, bez použitia SABA, hodnoty ranného maximálneho výdychového prietoku (PEF) vyššie alebo rovnajúce sa 80 % predpokladaných hodnôt, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby

Dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku > 18 rokov hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) salmeterolu a flutikazónu dvakrát denne počas dvoch týždňov. V štúdii sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile salmeterolu a flutikazónu počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta-agonistom (tras; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta-agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky salmeterolu a flutikazónu u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14-dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.

Multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 28-týždňová štúdia s paralelnými skupinami v USA, v ktorej bolo 13 176 pacientov randomizovaných do skupiny so salmeterolom (50 mikrogramov dvakrát denne) a 13 179 pacientov do skupiny s placebom, ktoré boli pridané k obvyklej terapii astmy pacientov. Pacienti boli zaradení, ak boli vo veku > 12 rokov, mali astmu, a ak v súčasnej dobe používali liek na astmu (ale nie LABA). Zaznamenalo sa, ak pacienti pri zaradení do štúdie používali inhalačné kortikosteroidy, ale nebolo to požiadavkou štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii SMART bol kombinovaný počet respiračných úmrtí a respiračných život ohrozujúcich príhod.

Hlavné zistenia zo štúdie SMART: primárne cieľové ukazovatele

(Riziko uvedené tučným písmom je štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou.)

Hlavné zistenia zo štúdie SMART podľa používania inhalačných steroidov pri zaradení do štúdie: sekundárne cieľové ukazovatele

(*= výpočet nebol možný kvôli tomu, že v skupine s placebom nebol žiadny prípad. Údaje uvedené tučným písmom sú štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou. Sekundárne cieľové ukazovatele vo vyššie uvedenej tabuľke dosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.) Sekundárne cieľové ukazovatele, ktorými boli kombinované úmrtia z akejkoľvek príčiny alebo život ohrozujúce príhody z akejkoľvek príčiny, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo hospitalizácia z akejkoľvek príčiny, nedosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačnom podaní kombinácie salmeterolu a flutikazónpro­pionátu boli farmakokinetické vlastnosti každej zložky podobné farmakokinetickým vlastnostiam pozorovaným po ich samostatnom podaní. Pre účely farmakokinetiky je preto možné hodnotiť obe zložky oddelene.

Salmeterol:

Salmeterol pôsobí lokálne v pľúcach, preto plazmatické hladiny nevyjadrujú terapeutický účinok. Okrem toho sú údaje o farmakokinetike salmeterolu obmedzené, vzhľadom na technické ťažkosti so stanovením liečiva v plazme z dôvodu nízkych plazmatických koncentrácií (približne 200 pikogramov/mL alebo menej) po inhalačnom podávaní terapeutických dá­vok.

Flutikazónpro­pionát:

Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii jednotlivej dávky flutikazónpro­pionátu sa u zdravých jedincov pohybuje v rozmedzí približne 5 až 11 % nominálnej dávky, v závislosti od spôsobu inhalačného podania. U pacientov s astmou sa pozoroval nižší stupeň systémovej expozície inhalačnému flutikazónpro­pionátu.

Systémová absorpcia prebieha hlavne prostredníctvom pľúc a na začiatku je rýchla, potom sa predlžuje. Zvyšok inhalovanej dávky môže byť prehltnutý, ale minimálne sa podieľa na systémovej expozícii v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode a presystémového metabolizmu, výsledkom čoho je menej ako 1 %-ná perorálna dostupnosť. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa lineárne zvyšuje systémová expozícia.

Vylučovanie flutikazónpro­pionátu je charakterizované vysokým plazmatickým klírensom (1 150 ml/min), veľkým distribučným objemom v rovnovážnom stave (približne 300 l) a terminálnym polčasom približne 8 hodín

Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.

Flutikazónpropionát je zo systémovej cirkulácie odstránený veľmi rýchlo, hlavne metabolizmus na inaktívny metabolit, kyselinu karboxylovú, prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. V stolici sa nachádzajú aj ďalšie neidentifikované metabolity. Renálny klírens flutikazónpro­pionátu je zanedbateľný. Vo forme metabolitov sa močom vylúči menej ako 5 % dávky. Hlavná časť dávky sa vylúči stolicou vo forme metabolitov a nezmeneného liečiva.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Jedinými obavami ohľadom bezpečnosti používania u ľudí vyplývajúcimi zo štúdií na zvieratách so salmeterolom a flutikazónpro­pionátom podávanými jednotlivo, boli prejavy spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom. V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že glukokortikos­teroidy vyvolávajú malformácie (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Zdá sa však, že výsledky týchto štúdií na zvieratách nie sú relevantné pre podávanie odporúčaných dávok u človeka. V štúdiách na zvieratách sa toxické účinky salmeterolu na embryo a plod dokázali len pri vysokých expozičných hladinách. Po súbežnom podávaní oboch liečiv v dávkach spojených so známymi abnormalitami vyvolanými glukokortikos­teroidmi sa u potkanov zistil zvýšený výskyt transpozície pupočníkovej artérie a nedokončenej osifikácie záhlavnej kosti. U rôznych druhov zvierat, ktoré boli denne počas dvoch rokov vystavené norfluránu, bolo preukázané, že tento hnací plyn bez obsahu CFC, nemá žiadne toxické účinky pri vysokých koncentráciách výparov, ktoré výrazne prevyšujú koncentrácie pravdepodobná u pacientov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Norflurán (HFA 134a).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Kryt vráťte späť na náustok a silno ho zatlačte až kým nezaklapne.

Kovová nádobka s tekutinou je pod tlakom. Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Nevystavujte teplotám presahujúcim 50 °C. Nádobku neprepichujte.

Tak ako pri väčšine inhalačných liekov v tlakových nádobách sa môže liečebný účinok tohto lieku znížiť, ak je nádobka studená.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníková nádobka s vhodným dávkovacím ventilom a polypropylénový dávkovač s ochrannou manžetou proti prachu s indikátorom dávky, v zatavenom puzdre s vysúšadlom.

Jedna nádobka s obsahuje 120 dávok na podanie.

Veľkosti balenia:

• 1, 2 (spoločné balenie 2×1) alebo 3 (spoločné balenie 3×1) nádobky obsahujúce 120 dávok.

10 (spoločné balenie 10×1) nádobiek obsahujúcich 120 dávok (iba na nemocničné použitie/použitie v lekárni)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cipla Europe NV De Keyserlei 58–60, Box-19, 2018 Antwerp

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA

FULLHALE 25 mikrogramov/125 mikrogramov/dávka inhalačná suspenzia v tlakovom obale: 14/0135/14-S

FULLHALE 25 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka inhalačná suspenzia v tlakovom obale: 14/0136/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.04.2014