GECROL 1 mg - súhrnné informácie

GECROL 1 mg

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu.

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 1 mg obsahuje 108,6 mg bezvodej laktózy.

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 5 mg obsahuje 104,6 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly bielej farby obsahujúce biely prášok.

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly červenej farby obsahujúce biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek GECROL je indikovaný deťom a dospelým na:

Profylaxiu odvrhnutia transplantátu u príjemcov alogénneho štepu pečene, obličiek alebo srdca. Liečbu odvrhnutia alogénneho štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba GECROLom si vyžaduje starostlivé sledovanie personálom s požadovanou kvalifikáciou a vybavením.

Liek majú predpisovať a zmeny v imunosupresívnej liečbe vykonávať len lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním sú nebezpečné. Môže to viesť k odvrhnutiu štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov, zahrňujúcich nízku alebo nadmernú imunosupresiu, zapríčinenú klinicky relevantnými rozdielmi v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom

1/17

odborníka na transplantáciu (pozri časť 4.4 a 4.8). Po zmene na akúkoľvek alternatívnu liekovú formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie lieku a vykonať úpravy v dávkovaní, aby sa zabezpečilo udržanie systémovej expozície takrolimu.

Počiatočné odporúčané dávkovania uvedené ďalej sú určené výhradne ako návod. Dávkovanie takrolimu má byť v prvom rade založené na individuálnom klinickom posúdení odvrhnutia a znášanlivosti u každého pacienta a podporené sledovaním hladiny v krvi (pozri nižšie „Doporučené cieľové minimálne koncentrácie v plnej krvi“). Ak sa objavia klinické príznaky odvrhnutia, má sa zvážiť zmena imunosupresívneho režimu.

Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Zvyčajne sa dávkovanie môže začať perorálne; v prípade potreby sa obsah kapsuly rozpustený vo vode podáva pomocou nazogastrickej sondy. Takrolimus sa zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liečivami v počiatočnom pooperačnom období. Dávka GECROLu sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podávania

Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Kapsuly sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra. Pacienta je vhodné upozorniť aby neprehltol vysúšaciu látku. Kapsuly sa majú prehltnúť s tekutinou (najlepšie s vodou).

Aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2), kapsuly sa majú obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred alebo 2 až 3 hodiny po jedle.

Na potlačenie odvrhnutia štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie je možné určiť dĺžku trvania perorálnej liečby.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať približne 12 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Začiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať úvodná intravenózna dávka 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k monoterapii takrolimom.

Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy v dávkovaní.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na GECROL, pozri nižšie v časti “Stanovenie dávky

2/17

u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčanié dávkovanie – transplantácia obličiek

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,05 – 0,10 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka 0,075 – 0,100 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k duálnej terapii, ktorej základom je takrolimus. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie dávky GECROLU.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti “Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Takrolimus sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oddialenie začiatku liečby takrolimom) alebo bez nej u klinicky stabilných pacientov.

Po indukcii protilátkou sa môže začať perorálna liečba takrolimom v dávke 0,075 mg/kg/deň podanej v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podanie sa má začať do 5 dní po ukončení operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,02 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde sa takrolimus podával perorálne do 12 hodín po transplantácii. Tento postup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V tomto prípade bola použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii s mykofenolát­mofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii so sirolimom a kortikosteroidmi.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Pri transplantácii srdca u pediatrických pacientov sa takrolimus používal s indukciou protilátkou alebo bez nej.

Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v celom objeme krvi 15 – 25 ng/ml. Pacienti sa majú prestaviť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín po ukončení intravenóznej liečby.

Ak sa po indukcii protilátkou liečba takrolimom začína perorálne, odporúčaná počiatočná dávka je

3/17

0,10 – 0,30 mg/kg/deň podávaná v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia.

U dospelých pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

U pediatrických pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná perorálna dávka 0,20 –0,30 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Informácie o zmene z cyklosporínu na GECROL, pozri nižšie v časti “Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu a transplantácii čreva sú založené na obmedzených údajoch z klinického skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa takrolimus použil v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 – 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čreva v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Pacienti s poruchou pečene

U pacientov so závažnou poruchou činnosti pečene sa môže vyžadovať zníženie dávky kvôli udržaniu hladín takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Pacienti s poruchou obličiek

Keďže renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu, úprava dávky sa nevyžaduje. Avšak vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania vylučovania moču).

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov sa zvyčajne vyžadujú 1*ä – 2-násobne vyššie dávky ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Starší pacienti

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka u starších ľudí upravovať.

Prechod z cyklosporínu

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí sa prestavujú z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časť 4.4 a 4.5). Liečba takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi sa má podanie dávky odložiť. V praxi sa liečba takrolimom začala 12 – 24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože klírens cyklosporínu môže byť ovplyvnený.

Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení odvrhnutia a znášanlivosti u každého jednotlivého pacienta.

Na optimalizáciu dávkovania je dostupných niekoľko imunologických testov pre stanovenie koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi, vrátane poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnania koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi

4/17

hodnotami v klinickej praxi sa musia zhodnotiť pozorne a na základe znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v celom objeme krvi monitorujú použitím imunoanalytic­kých metód.

Minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celkovom objeme krvi sa majú sledovať počas celého posttransplan­tačného obdobia. Pri perorálnom podávaní minimálne terapeutické hladiny v krvi sa majú stanoviť približne po 12 hodinách od jeho podania, tesne pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladiny v krvi má byť na základe klinických potrieb. Vzhľadom na to, že GECROL je liek s nízkym klírensom, úpravy v dávkovacom režime sa môžu prejaviť zmenami v krvných hladinách až po niekoľkých dňoch. Minimálne terapeutické hladiny v krvi sa počas skorého posttransplan­tačného obdobia majú sledovať približne dvakrát za týždeň, a potom pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Minimálne terapeutické hladiny takrolimu v krvi sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré môžu meniť koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, keď sa minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celom objeme krvi udržiavajú pri hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v celom objeme krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa počas včasného posttransplan­tačného obdobia minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celom objeme krvi obvykle pohybujú v rozsahu 5–20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10–20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Následne počas udržiavacej liečby boli koncentrácie v krvi zvyčajne v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné makrolidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V počiatočnej posttransplantačnej fáze sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny status, hladiny glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), vyšetrenia na hodnotenie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, hodnoty koagulácie a stanovenie hladín plazmatických proteínov. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Toto viedlo k vážnym nežiaducim účinkom, zahrňujúcim odmietnutie štepu alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli vzniknúť v dôsledku nízkej alebo vysokej expozície takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časť 4.2 a 4.8).

Látky s potenciálom interakcie

Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) – kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky takrolimu tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.

Počas užívania GECROLu je potrebné sa vyhnúť užívaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo iných rastlinných prípravkov kvôli riziku interakcií, ktoré vedú buď k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súbežne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické účinky, môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Očkovanie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Pretože hladina takrolimu v krvi sa môže výrazne meniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca

Zriedkavo sa pozorovala hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, hlásené ako kardiomyopatie. Väčšina prípadov bola reverzibilná, vyskytli sa hlavne u detí, ktoré mali koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi oveľa vyššie ako odporúčané maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa pozorovalo, že zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, užívanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edém. Preto sa vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky imunosupresív majú sledovať pomocou vyšetrení ako echokardiografia alebo EKG pred a po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace a potom v 9–12 mesačných intervaloch). Ak sa vyskytnú abnormality, musí sa zvážiť zníženie dávky takrolimu alebo zmena liečby na iné imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT-interval, ale o zapríčinení Torsades de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť 4.5).

Lymfoprolifera­tívne ochorenia a malignity

Pacienti liečení takrolimom hlásili vznik lymfoprolifera­tívnych ochorení spojených s Epsteinov-Barrovej vírusom (EBV) (pozri časť 4.8). Pacienti prestavení na terapiu takrolimom nesmú súbežne dostávať antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (< 2 roky), EBV-VCA -negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tívnych ochorení. Preto v tejto skupine pacientov sa ešte pred začiatkom liečby takrolimom musí zistiť sérologia EBV-VCA. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov, čo nie je samo o sebe indikáciou lymfoprolifera­tívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt syndrómu posteriórnej reverzibilnej

6/17

encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich takrolimus prejavujú príznaky poukazujúce na PRES ako bolesť hlavy, zmenený duševný stav, záchvaty a poruchy videnia, musí sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa náležité sledovanie krvného tlaku a okamžité vysadenie systémovo podávaného takrolimu. Pri vykonaní vhodných opatrení dôjde u väčšiny pacientov k úplnému zotaveniu.

Oportúnne infekcie

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, hrozí zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne). Medzi tieto stavy patrí nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie sú častejšie v dôsledku vysokého celkového množstva imunosupresívnych škodlivín v organizme a môžu viesť k vážnym alebo smrteľným stavov, ktoré má lekár zvážiť u pacientov so zhoršujúcou sa činnosťou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady čistej aplázie červenej rady (PRCA). U všetkých týchto pacientov sa vyskytovali rizikové faktory PRCA, ako je infekcia parvovírom B19, pridružené ochorenie nebo súčasné podávanie liekov spojených s PRCA.

Pomocné látky

GECROL obsahuje laktózu. Osobitná pozornosť musí byť venovaná pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponskou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie

Systémovo dostupný takrolimus je metabolizovaný pečeňovým CYP3A4. Existuje tiež dôkaz o gastrointes­tinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov a rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom užívaní akýchkoľvek látok, ktoré majú potenciál meniť metabolizmus CYP3A alebo inak ovplyvňovať krvné hladiny takrolimu, sa dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu v krvi rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a iné nežiaduce účinky a v prípade potreby prerušiť podávanie alebo upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať znížené dávky takrolimu u takmer všetkých pacientov.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, jozamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodóne a (čínskych) rastlinných prostriedkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera.

In vitro bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa javia nasledujúce liečivá: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón, guanidín, tamoxifén, troleandomycín.

Zaznamenalo sa, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto je potrebné sa jej vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať metabolizmus takrolimu sprostredkovaný cez CYP 3A4 a tak zvyšovať koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi. Induktory metabolizmu

U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšené dávky takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované aj klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvyšovať alebo znižovať hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas cyklosporínu je predĺžený, ak sa súbežne podáva takrolimus. Navyše, môžu sa objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).

Bolo preukázané, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus môže znižovať klírens kontraceptív na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, osobitná pozornosť sa preto musí venovať rozhodnutiu o užívaní kontraceptív.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika statínov sa z veľkej časti nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znižovať klírens a zvyšovať polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Ostatné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom

Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol(sul­fametoxazol + trimetoprim), nesteroidné antiflogistiká (NSAID), ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa predísť vysokému príjmu draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Má sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných vakcín(pozri časť 4.4).

Ďalšie interakcie potenciálne vedúce k zvýšeniu hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus je silno viazaný na plazmatické proteíny. Je treba uvážiť možné interakcie s inými prípravkami, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu k plazmatickým proteínom (napr. nesteroidné antiflogistiká, perorálne antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká).

Ďalšie potenciálne interakcie, ktoré môžu zvýšiť systémovú expozíciu takrolimu, zahŕňajú prokinetické činidlo metoklopramid, cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus môže prechádza placentou. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi

8/17

liekmi. I napriek tomu boli hlásené prípady spontánneho potratu.

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Liečba takrolimom sa môže zvážiť u gravidných žien, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade in utero expozície liečivom sa odporúča monitorovanie novorodenca kvôli možným nežiaducim účinkom takrolimu (obzvlášť účinky na obličky).

Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň), ako aj hyperkaliémia u novorodencov, hoci táto sa upraví na fyziologické hodnoty spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prestupuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nedajú vylúčiť, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú GECROL.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Tento účinok sa môže zosilniť, ak sa GECROL podáva v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je kvôli základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacerých liekov často ťažké stanoviť.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo odpovedajú na zníženie dávky. Zdá sa, že perorálne podávanie je spojené s nižšou incidenciou nežiaducich účinkov ako podávanie intravenózne. Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie v zostupnom poradí podľa frekvencie výskytu: veľmi časté (> 1/10);

časté (> 1/100 až < 1/10);

menej časté (> 1/1 000 až < 1/100);

zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000);

veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných silných imunosupresívnych liečiv, pacienti užívajúci takrolimus sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované a lokálne infekcie.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, boli hlásené prípady neuropatie spojenej s BK vírusom, ako aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku malígnych novotvarov. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne nádory vrátane EBV-pridružených lymfoprolifera­tívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace s touto zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania; príznaky zahrňovali tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zvýšenú koncentráciu močovinového dusíka v krvi, zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny alanínaminotran­sferázy.

Špecifické antidotum pri liečbe GECROLom nie je dostupné. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, musia sa vykonať všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a silnej väzby na proteíny erytrocytov a plazmatické proteíny sa dá očakávať, že sa takrolimus nebude dialyzovať.

U jednotlivých pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípade perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa vykonajú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Predpokladá sa, že účinky takrolimu na molekulovej úrovni sprostredkuje väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín, čo vedie k inhibícii signálu na transdukčnej dráhe T-buniek, ktorá je závislá od vápnika, čím bráni transkripcii určitého setu génov lymfokínu.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívne liečivo a jeho aktivita sa dokázala v in vitro a in vivo experimentoch.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú prevažne zodpovedné za odmietnutie štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a T-pomocných-buniek závislých od proliferácie B-buniek, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, –3 a Y—interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Výsledky publikovaných údajov o iných primárnych transplantáciách orgánov

Takrolimus sa stal uznávaným spôsobom liečby ako primárne imunosupresívny liek po transplantácii pankreasu, pľúc a čreva. V prospektívnych publikovaných štúdiách bol takrolimus sledovaný ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobne tomu, ktorý bol zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde bol takrolimus použitý v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované ďalej.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1 na takrolimus alebo na cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom (Treede a spol., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 20 ng/ml. Miera prežívania pacientov po jednom bola 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, miera prežívania po dvoch bola 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientskych dní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo zmenu na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči

24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 12 až 15 ng/ml. Miera prežívania po jednom roku bola 73,1 % v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine

s cyklosporínom. Bez akútnej rejekcie bolo viac pacientov v skupine s takrolimom po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).(Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

V troch štúdiách bola miera prežívania podobná. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší s takrolimom vo všetkých troch štúdiách a v jednej štúdii zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

V multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov so simultánne transplantovaným pankreasom a obličkou, ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n=103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkového intervalu 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až 10 ng/ml po 6. mesiaci. Miera prežívania pankreasu bola po 1 roku signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), kým miera prežívania obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 takrolimových pacientov vyžadovalo alternatívnu liečbu (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantácia čreva

Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa užívania takrolimu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multivisce­rálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, bola miera prežívania po 1 roku 75 %, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas 11 rokov.

Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epstein-Barr (EBV) a CMV infekcií, augmentácia kostnej drene, doplnkové používanie antagonistu interleukínu-2 daclizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkového intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii v priebehu času (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázalo, že takrolimus je schopný absorbovať sa cez gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní kapsúl takrolimu sa dosiahne maximum koncentrácie (Cmax) takrolimu v krvi približne za 1 – 3 hodiny. Zdá, že u niektorých pacientov satakrolimus absorbuje kontinuálne počas dlhšej doby, čo má za následok relatívne plochý absorpčný profil. Priemerná hodnota biologickej dostupnosti po perorálnom podaní takrolimu je v rozsahu 20 % – 25 %.

Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia takrolimu do 3 dní.

U zdravých jedincov bolo preukázané, že GECROL 0,5 mg, GECROL 1 mg a GECROL 5 mg tvrdé kapsuly sú bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentnej dáv­ke.

Rýchlosť absorpcie a množstvo absorbovaného takrolimu je najväčšie nalačno. Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom tento účinok je najzreteľnejší po prijatí jedla s vysokým obsahom tuku. Účinok po konzumácii jedla s vysokým obsahom cukrov je menej efektívny.

U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola perorálna biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom tuku (34 % kalórií). Zníženie AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšenie tmax (173 %) v celom objeme krvi bolo evidentné.

V štúdii stabilizovaných pacientov s transplantátom obličiek, ktorým bol podaný takrolimus okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť menej výrazný. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %) a zvýšenie tmax (38 % až 80 %) v celom objeme krvi.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu.

Medzi hladinami AUC a minimálnymi terapeutickými hladinami v celkovom objeme krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie terapeutických hladín na konci dávkového intervalu v celkovom objeme krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia

Distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii u ľudí môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty v distribučnom pomere koncentrácie v celkovom objeme krvi/plazme približne 20:1.

V plazme sa takrolimus značne (> 98.8 %) viaže na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a a-1-kyslý glykoproteín. Takrolimus sa rozsiahle distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na celkovom objeme krvi sú priemerne 47,6 l.

Takrolimus je liečivo s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný telesný klírens (TBC) stanovený z koncentrácií v krvi bol 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou.

Predpokladá sa, že také faktory ako nízky hematokrit a hladiny proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa 15/17

považujú zodpovednými za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný polčas v celkovom objeme krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických pacientov s transplantátom pečene je stredný polčas priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodiny u dospelých recipientov transplantátu obličky. Zvýšené hodnoty klírensu prispievajú ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Biotransformácia

Takrolimus sa prevažne metabolizuje v pečeni, hlavne cytochrómom P450–3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je prítomný len jeden z inaktívnych metabolitov v nízkej koncentrácii. Vzhľadom nato sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu bola väčšina rádioaktivity eliminovaná stolicou. Približne 2 % rádioaktivity boli eliminované močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu bolo detegované v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli primárne postihnuté pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu. U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne, formou rýchlej infúzie/bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 nanogramov/ml, čo zodpovedá 6-násobku priemerných maximálnych koncentrácií takrolimu pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny vplyv takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Povidón K-30 (E1201)

Sodná soľ kroskarmelózy (E466)

Bezvodá laktóza

Magnéziumstearát

Obal kapsuly:

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly:

Oxid titaničitý (E 171)

Želatína

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly: Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Želatína

6.2 Inkompatibility

Takrolimus je inkompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a ostatný materiál, ktorý sa používa na prípravu alebo podanie suspenzie obsahu kapsúl GECROLU nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tvrdé kapsuly majú byť užité ihneď po vybratí z blistra.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC – hliníkové blistre

10 kapsúl v blistri. Škatuľa obsahuje 3, 5, 6, 9 alebo 10 blistrov vložených do obalu s vysušovadlom.

Veľkosť balenia: 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Heaton k.s.

Na Pankráci 14 140 00 Praha 4

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

GECROL 1 mg: 59/0826/10-S

GECROL 5 mg: 59/0827/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.novembra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21.decembra 2017