Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid, čo zodpovedá 200 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid, čo zodpovedá 1 000 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid, čo zodpovedá 1 500 mg gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

Každá 1 500 mg injekčná liekovka obsahuje 26,3 mg (> 1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok

Biely až takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastazujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastazujúcim karcinómom prsníka, s relapsom po adjuvantnej/ne­oadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1 000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21 dňového cyklu formou 30minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml min. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné lekárske vyšetrenia a kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vra­cania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x 10⁶/l).

Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 × 106/l viac ako 5 dní
• absolútny počet granulocytov < 100 × 106/l viac ako 3 dni
• febrilná neutropénia
• krvné doštičky < 25 000 × 106/l
• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Gemcitabín sa skúmal v obmedzených štúdiách fázy I a II u detí s rôznymi typmi tumorov. Tieto štúdie neposkytili dostatočné údaje na stanovenie účinnosti a bezpečnosti gemcitabínu u detí.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočná funkcia pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom <7 dní): Bola hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na používanie).

Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené prípady reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) s potenciálne vážnymi následkami. U väčšiny pacientov liečených gemcitabínom s PRES bola hlásená akútna hypertenzia a záchvaty, ale môžu byť tiež prítomné aj ďalšie príznaky, ako je bolesť hlavy, letargia, zmätenosť a slepota. Diagnóza je optimálne potvrdená pomocou magnetickej rezonancie (MRI). Pri vhodných podporných opatreniach bola PRES obvykle reverzibilná. Pokiaľ sa počas liečby rozvinie PRES, gemcitabín by mal byť trvale vysadený a mali by sa implementovať podporné opatrenia, vrátane kontroly krvného tlaku a protizáchvatovej terapie.

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovasku­lárnymi príhodami v anamnéze.

Syndróm kapilárneho úniku

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami bol hlásený syndróm kapilárneho úniku (pozri časť 4.8). Stav je zvyčajne liečiteľný, ak je rozpoznaný čoskoro a vhodne liečený, ale boli hlásené i fatálne prípady. Stav zahŕňa systémovú kapilárnu hyperpermeabilitu, počas ktorej tekutina a proteíny z intravaskulárneho priestoru unikajú do interstícia.

Medzi klinické znaky patria generalizovaný edém, priberanie na váhe, hypoalbuminémia, ťažká hypotenzia, akútna porucha funkcie obličiek a pľúcny edém. Pokiaľ sa počas liečby rozvinie syndróm kapilárneho úniku, gemcitabín by mal byť vysadený a mali by sa implementovať podporné opatrenia. Syndróm kapilárneho úniku sa môže vyskytnúť v neskorších cykloch a v literatúre bol spojený so syndrómom respiračnej tiesne dospelých.

Pľúcne

• V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita

• V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte

6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Injekčná liekovka Gemcitabine medac 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke Injekčná liekovka Gemcitabine medac 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Injekčná liekovka Gemcitabine medac 1 500 mg obsahuje 26,3 mg (> 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka to musia vziať do úvahy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom < 7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2 podaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm³]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

• V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

• V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte

6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8  Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60 % pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50 % pacientov; dýchavičnosť bola hlásená u 10–40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100 až < 1/10), Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 % pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovom ramene.

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri samotnej karboplatine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške 5 700 mg/m² sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy. In vitro je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozid­trifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami, gemcitabín/cis­platina oproti metotrexát/vin­blastín/adria­mycín/cisplati­na (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p=0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí (49,4% a 45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

• V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8% a 4,8%, p=0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientami liečenými 5-fluorouracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

• V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p<0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na

• 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cis­platina v porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou.

• V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p=0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cis­platina v porovnaní s pacientami liečenými kombináciou etopozid/cispla­tina.

• V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch liečebných ramenách.

Karcinóm vaječníkov

• V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientiek s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p=0,0038) sa pozorovalo u pacientiek liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb ramene verzus

• 30,9 % v Cb ramene (p=0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.

Karcinóm prsníka

• V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným, lokálne recidivujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/ne­oadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p=0,0002) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/pa­klitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/pa­klitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45 % z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m2, ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 ^g/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako 5 ^g/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 ^g/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien a 17,5 l/m2 u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Eliminácia

Systémový klírens sa pohyboval od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2, v závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%). Klírens u žien bol asi o 25% nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

• V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu, 99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35 – 350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4 –5 ^g/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 ^g/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej infúzie dávky

1 000 mg/m2): 28 – 52 ^g/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07 – 1,12 ^g/ml, bez zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy – 65 hodín (rozmedzie 33 – 84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91% – 98%.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11 – 22 l/m2).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96 – 228 l/m2).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1 – 4 l/h/m2).

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bol hlavným nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a dávke a ktorá bola reverzibilná.

• V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na plodnosť samíc sa nepozoroval.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Gemcitabine medac 38 mg/ml obsahuje:

Manitol (E421)

Trihydrát octanu sodného (E262)

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

Po rekonštitúcii:

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 35 dní pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 25 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia / riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok:

Neuchovávajte v chladničke (môžu sa tvoriť kryštály).

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z číreho skla typu I s objemom 10 ml, 50 ml alebo 100 ml, uzatvorené chlorobutylovými gumovými uzávermi.

Veľkosti balenia: škatuľa obsahujúca jednu injekčnú liekovku s obsahom 200 mg, 1 000 mg alebo

1 500 mg gemcitabínu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia:

Len na jednorazové použitie.

Dokázalo sa, že tento liek je kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Takže len toto rozpúšťadlo sa má používať na rekonštitúciu. Kompatibilita s inými liečivami sa neskúmala. Preto sa neodporúča miešať tento liek s inými liečivami pri rekonštitúcii.

Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba vyhýbať.

Za účelom rekonštitúcie pomaly pridajte primeraný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (ako je to uvedené v tabuľke nižšie) a pretrepte, aby sa prášok rozpustil.

Potrebné množstvo lieku sa môže ďalej riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby, pokiaľ to roztok a obal dovoľuje.

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať spôsobom, ktorý je opísaný nižšie.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi:

Miestne pokyny pre bezpečnú prípravu a zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi sa musia tiež dodržiavať. Tehotný personál nemá zaobchádzať s cytotoxickými liekmi. Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonať vyškolený odborný personál so znalosťou používaných liekov. Príprava sa má uskutočniť vo vyhradenom priestore. Pracovný povrch sa má pokryť jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým fóliou z plastickej hmoty.

Je potrebné používať vhodnú ochranu očí, jednorazové rukavice, ochrannú masku a zásteru na jednorazové použitie. Na zabránenie náhodnému kontaktu s očami je potrebné dodržiavať preventívne opatrenia. Ak dôjde k náhodnej kontaminácii, oči sa majú dôkladne a ihneď prepláchnuť vodou. Injekčné striekačky a infúzne sety sa majú zbierať opatrne, aby sa zabránilo vytekaniu (odporúča sa používanie Luer lock konektorov). Na minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa majú používať ihly s veľkým priemerom. Tvorba aerosólu sa môže znížiť tiež používaním odvetrávacej ihly.

Pri skutočnom rozliatí alebo vytekaní sa má roztok zotrieť s použitím ochranných rukavíc. S výkalmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Likvidácia:

Likvidácii predmetov používaných na rekonštitúciu tohto lieku sa má venovať primeraná pozornosť a opatrnosť. Nepoužitý suchý liek alebo kontaminované materiály sa majú umiestniť do nádoby pre vysoko rizikový odpad. Ostré predmety (ihly, injekčné striekačky, injekčné liekovky, atď.) sa majú umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál, ktorý zbiera a likviduje tento odpad, treba poučiť o jeho nebezpečenstve. Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft fur klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA 

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06.06.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: