GLUCOPHAGE XR - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Glucophage XR

Glucophage XR 750 mg

Glucophage XR 1000 mg

tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Glucophage XR

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 500 mg metformíniumchlo­ridu, čo zodpovedá 390 mg metformínu.

Glucophage XR 750 mg

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 750 mg metformíniumchlo­ridu, čo zodpovedá 585 mg metformínu.

Glucophage XR 1000 mg

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1000 mg metformíniumchlo­ridu, čo zodpovedá 780 mg metformínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Glucophage XR tablety s predĺženým uvoľňovaním sú biele až sivobiele bikonvexné okrúhle tablety, na jednej strane tablety je vyrazené ,,500“.

Glucophage XR 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním sú biele až sivobiele bikonvexné tablety v tvare kapsuly, na jednej strane tablety je vyrazené ,,750“ a na druhej strane ,,Merck“. Glucophage XR 1000 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním sú biele až sivobiele bikonvexné tablety v tvare kapsuly, na jednej strane tablety je vyrazené ,,1000“ a na druhej strane ,,Merck“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus 2. typu u dospelých, hlavne u obéznych pacientov, ak diétnymi opatreniami a telesným cvičením nebola dosiahnutá adekvátna kontrola glykémie.

Glucophage XR môže byť indikovaný ako monoterapia alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.

Použitie metformínu ako lieku prvej voľby u obéznych dospelých pacientov s diabetom 2. typu po zlyhaní diéty znižuje výskyt diabetických komplikácií (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR > 90 ml/min)

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

• – Zvyčajná počiatočná dávka je 1 tableta Glucophage XR 500 mg alebo 1 tableta Glucophage XR 750 mg raz denne. Po 10 až 15 dňoch môže byť dávka upravená na základe hodnôt glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

• – Dávka sa má zvyšovať po častiach o 500 mg každý 10. až 15. deň, maximálne na 2000 mg raz denne večer s jedlom.

• – Ak sa nedosiahne kontrola glykémie pri dávke 4 tablety Glucophage XR 500 mg alebo

• – U pacientov už liečených metformínom, počiatočná dávka Glucophage XR musí byť ekvivalentná dennej dávke tabliet metformínu s nepredĺženým účinkom.

• – V prípade náhrady iného perorálneho antidiabetika metformínom sa predchádzajúca terapia ukončí a nahradí sa Glucophage XR vo vyššie uvedených dávkach.

Kombinácia s inzulínom

Metformín a inzulín použitý v kombinácii, umožnia dosiahnuť lepšiu kontrolu glykémie. Obvyklá počiatočná dávka je 1 tableta Glucophage XR 500 mg alebo Glucophage XR 750 mg raz denne.

Súčasne sa dávkovanie inzulínu upraví na základe výsledkov kontroly glykémie.

Starší pacienti

Vzhľadom na možnosť zníženia renálnej funkcie u dospelých, dávkovanie metformínu sa upravuje na základe výsledkov renálnych funkcií. Pravidelné sledovanie renálnych funkcií je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3–6 mesiacov.

Pediatrická populácia

Pre nedostatok údajov sa Glucophage XR nemá podávať deťom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).
• Diabetická pre-kóma.
• Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min).
• Akútne ochorenia, ktoré môžu potenciálne ovplyvniť renálne funkcie ako: dehydratácia, závažná infekcia, šok.
• Ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu (predovšetkým akútne alebo zhoršujúce sa chronické ochorenie), napr. dekompenzované srdcové zlyhanie, respiračné zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok.
• Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Funkcia obličiek

GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Srdcové fUnkcie

U pacientov so srdcovým zlyhaním je väčšie riziko hypoxie a renálnej insuficiencie. Pacienti so stabilným chronickým srdcovým zlyhaním môžu užívať metformín iba vtedy, ak sa pravidelne monitorujú ich srdcové a renálne funkcie.

U pacientov s akútnym a nestabilným srdcovým zlyhaním je metformím kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Chirurgický zákrok

Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Ďalšie upozornenia

Všetci pacienti majú dodržiavať diétu s pravidelne rozdeleným denným príjmom cukrov počas dňa. Pacienti s nadváhou majú pokračovať v redukčnej diéte.

Zvyčajné laboratórne vyšetrenia na sledovanie diabetu je potrebné vykonávať pravidelne. Metformín samotný nevyvoláva hypoglykémiu, je však potrebné zvýšiť opatrnosť, ak je podávaný spolu s inzulínom alebo s inými perorálnymi antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylurey alebo meglitinidy).

V stolici môžu byť prítomné zvyšky tabliet. Pacienti majú byť upozornení, že je to normálne, je to zvyšok matrice tablety, z ktorej sa uvoľňuje liečivo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Lieky s vnútornou hyperglykemickou aktivitou (napr. glukokortikoidy podávané systémovo a lokálne a sympatomimetiká)

Môže byť potrebné vykonávať častejšie glykemické kontroly, najmä na začiatku liečby. Ak je to potrebné, upravte dávkovanie metformínu počas liečby a po jej skončení.

Transportéry pre organické katióny (OCT, organic cation transporters)

Metformín je substrátom pre oba transportéry OCT1 a OCT2.

Súbežné podávanie metformínu s

• inhibítormi OCT1 (ako je verapamil) môže znížiť účinnosť metformínu.
• induktormi OCT1 (ako je rifampicín) môže zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu a účinnosť metformínu.
• inhibítormi OCT2 (ako je cimetidín, dolutegravir, ranolazín, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) môže znížiť renálne vylučovanie metformínu, čo vedie k zvýšenej koncentrácii metformínu v plazme.
• inhibítormi oboch OCT1 a OCT2 (ako krizotinib, olaparib) môže ovplyvniť účinnosť a renálnu elimináciu metformínu.

Opatrnosť sa preto odporúča, a to najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, keď sa tieto lieky podávajú súbežne s metformínom, pretože koncentrácia metformínu v plazme sa môže zvýšiť. Ak je to potrebné, môže sa zvážiť úprava dávky metformínu, nakoľko inhibítory/in­duktory OCT môžu mať vplyv na účinnosť metformínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nekontrolovaný diabetes počas gravidity (gestačný alebo trvalý) je spojený so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality.

Obmedzené množstvo údajov o používaní metformínu u gravidných žien nepoukazuje na zvýšené riziko kongenitálnych abnormalít.

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, na pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Ak pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, diabetes sa neodporúča liečiť metformínom ale na udržanie hladiny glukózy v krvi čo najbližšej k fyziologickým hodnotám sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu.

Dojčenie

Metformín sa vylučuje do materského mlieka. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u dojčených novorodencov/detí. Keďže je dostupné limitované množstvo údajov, dojčenie počas liečby metformínom sa neodporúča. Pri rozhodovaní, či prerušiť dojčenie, je potrebné zohľadniť prínos dojčenia a možné riziko nežiaduceho účinku na dieťa.

Fertilita

Podávanie metformínu potkanom v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela, nemalo žiaden negatívny vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu a teda nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní metformínu v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi (napr. sulfonylurey, inzulín alebo meglitinidy).

4.8 Nežiaduce účinky

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia sa nepozorovala ani pri dávkach do 85 g metformíniumchlo­ridu, hoci laktátová acidóza sa za takýchto okolností vyskytla. Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je urgentný stav a pacient musí byť hospitalizovaný. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi, biguanidy.

ATC kód: A10BA02

Mechanizmus účinku

Metformín je biguanid s antihypergly­kemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu glykémiu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže pôsobiť pomocou 3 mechanizmov:

• znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,
• zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy,
• spomalením vstrebávania glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntetázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých doteraz známych typov membránových prenášačov glukózy (GLUTs).

Farmakodynamické účinky

• V klinických skúšaniach je užívanie metformínu spojené buď s udržiavaním stabilnej váhy alebo ju mierne znižuje.

Nezávisle od účinku na glykémiu má metformín u ľudí priaznivý vplyv na lipidový metabolizmus. Tento vplyv bol preukázaný pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly glykémie u dospelých pacientov s diabetom 2. typu.

Analýza výsledkov pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní diéty dokázala:

• – významný pokles absolútneho rizika diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) oproti skupine liečenej diétou (43,3 prípadov na 1000 paciento­rokov), p = 0,0023, a oproti skupinám liečených kombináciou sulfonylurey a inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov na 1000 paciento­rokov), p = 0,0034;

• – významný pokles absolútneho rizika s diabetom súvisiacej mortality: metformín 7,5 prípadov na 1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov na 1000 pacientorokov, p = 0,017;

• – významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov na 1000 pacientorokov, oproti diéte samotnej 20,6 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám kombinovanej terapie sulfonylurea a inzulín v monoterapii 18,9 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,021);

• – významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov na 1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,01).

Prínos klinickej účinnosti metformínu používaného ako liek druhej voľby v kombinácii so sulfonylureou nie je dokázaný.

Kombinácia metformínu s inzulínom sa použila u vybraných pacientov s diabetom 1. typu, no klinický prínos tejto kombinácie sa formálne nepotvrdil.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej dávke tablety s predĺženým uvoľňovaním je absorpcia metformínu významne spomalená v porovnaní s tabletou s okamžitým uvoľňovaním, tmax sa dosiahne v priebehu 7. hodiny (tmax pre tabletu s okamžitým uvoľňovaním je 2,5 hod.).

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 1500 mg Glucophage XR 750 mg po jedle je maximálna plazmatická koncentrácia 1 193 ng/ml dosiahnutá priemerne do 5 hodín s rozpätím 4 až 12 hodín. Bolo dokázané, že Glucophage XR 750 mg je bioekvivalentný s Glucophage XR 500 mg pri dávke 1500 mg s ohľadom na Cmaxa AUC podaný u zdravých dobrovoľníkov po jedle a nalačno.

Po jednorazovom perorálnom podaní 1 tablety Glucophage XR 1000 mg po jedle je maximálna plazmatická koncentrácia 1 214 ng/ml dosiahnutá priemerne do 5 hodín s rozpätím 4 až 10 hodín. Bolo dokázané, že Glucophage XR 1000 mg je bioekvivalentný s Glucophage XR 500 mg pri dávke 1000 mg s ohľadom na Cmaxa AUC, podaný u zdravých dobrovoľníkov po jedle a nalačno.

• V ustálenom stave, rovnako ako u tabliet s okamžitým uvoľňovaním, Cmaxa AUC nestúpajú proporcionálne s podanou dávkou. AUC po jednorazovom podaní 2000 mg tabliet metformínu s predĺženým uvoľňovaním je podobné AUC pozorovanému po podaní 1000 mg tabliet metformínu s okamžitým uvoľňovaním.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

magnéziumstearát

sodná soľ karboxymetylce­lulózy

hypromelóza

6.2 Inkompati­bility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Glucophage XR je dostupný v PVC/PE/Al alebo PVC/PVDC/Al blistrových baleniach po 30, 60 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Glucophage XR 750 mg je dostupný v PVC/Al alebo PVC/PVDC/Al blistrových baleniach po 30, 60, 90, 120 a 180 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Glucophage XR 1000 mg je dostupný v PVC/Al alebo PVC/PVDC/Al blistrových baleniach po 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 a 180 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Santé s.a.s., 37 rue Saint Romain, Lyon, Francúzsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Glucophage XR: 18/0290/04-S

Glucophage XR 750 mg: 18/0515/06-S

Glucophage XR 1000 mg: 18/0150/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Glucophage XR

Dátum prvej registrácie: 13. decembra 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 05. mája 2010

Glucophage XR 750 mg

Dátum prvej registrácie: 20. decembra 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 05. mája 2010

Glucophage XR 1000 mg

Dátum prvej registrácie: 19. marca 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. mája 2015