HUMATROPE 18 IU (6 mg) - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

HUMATROPE 18 IU (6 mg)

HUMATROPE 36 IU (12 mg)

HUMATROPE 72 IU (24 mg) prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Somatropín je produkovaný bunkami Escherichia coli rekombinantnou DNA technológiou.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke t. j. v podstate bez sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Prášok je biely alebo takmer biely. Rozpúšťadlo je číry roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pediatrickí pacienti

Humatrope je indikovaný na dlhodobú liečbu detí s poruchou rastu následkom nedostatočnej sekrécie normálneho endogénneho rastového hormónu.

Humatrope je tiež indikovaný na liečbu malého vzrastu u detí s Turnerovým syndrómom potvrdeným chromozómovou analýzou.

Humatrope je tiež indikovaný na liečbu rastovej retardácie u predpubertálnych detí s chronickou renálnou insuficienciou.

Humatrope je tiež indikovaný na liečbu pacientov s poruchou rastu v súvislosti s nedostatkom SHOX potvrdeným analýzou DNA.

Humatrope je taktiež indikovaný pri poruchách rastu (t.j. zaostávanie aktuálnej výšky voči priemeru o < –2,5 -násobok smerodajnej odchýlky (SD) a výšky očakávanej podľa výšky rodičov < –1 SD) u nízkych detí, ktoré sa narodili malé vzhľadom na svoj gestačný vek (SGA) s pôrodnou hmotnosťou a/alebo dĺžkou menej ako –2 SD voči priemeru a ktoré nedobiehajú v raste svojich vrstovníkov do 4 rokov a viac rokov veku (rýchlosť rastu počas posledného roku menšia ako priemer, t.j. SDS < 0).

Dospelí pacienti

Humatrope je určený na substitučnú terapiu u dospelých s výrazným nedostatkom rastového hormónu.

Pacienti so závažným deficitom rastového hormónu v dospelosti sú definovaní ako pacienti, u ktorých je preukázaná hypotalamo-hypofýzová porucha a deficitom aspoň jedného hypofýzového hormónu okrem prolaktínu. U týchto pacientov sa musí vykonať dynamický test, ktorý potvrdí alebo vylúči nedostatočný rast. U pacientov s izolovaným deficitom rastového hormónu s nástupom v detstve (bez dokázanej poruchy hypotalamu alebo hypofýzy alebo ožiarenia hlavy) sa odporúčajú dva dynamické testy, okrem pacientov s nízkymi koncentráciami IGF-1 ← 2SDS, u ktorých môže byť vykonaný iba jeden test. Záver dynamického testu sa má posudzovať prísne.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie a spôsob podania sa má individuálne prispôsobiť.

Pediatrickí pacienti s deficitom rastového hormónu

Odporúčané dávkovanie je 0,025 – 0,035 mg/kg telesnej hmotnosti na deň vo forme podkožnej injekcie. Táto dávka zodpovedá približne 0,7 – 1,0 mg/m² povrchu tela na deň.

Dospelí pacienti s deficitom rastového hormónu

Odporúčaná dávka na začiatku liečby je 0,15 – 0,30 mg/deň. U starších a obéznych pacientov môže byť potrebná nižšia počiatočná dávka.

Táto dávka sa má postupne zvyšovať podľa individuálnych potrieb pacienta, podľa klinickej odpovede a sérových koncentrácií IGF-1. Celková denná dávka zvyčajne nepresahuje 1 mg. Koncentrácie IGF-1 sa majú udržiavať pod hornou hranicou normy špecifickej pre vekovú skupinu.

Má sa podať najnižšia účinná dávka a jej potreba sa môže s vekom znižovať.

Dávkovanie somatropínu sa má znížiť v prípade pretrvávajúceho edému alebo závažných parestézií, aby sa zabránilo syndrómu karpálneho tunela (pozri časť 4.8).

Pacienti s Turnerovým syndrómom

Odporúčané dávkovanie je 0,045 – 0,050 mg/kg telesnej hmotnosti na deň vo forme podkožnej injekcie podanej najlepšie večer.

Táto dávka zodpovedá približne 1,4 mg/m² na deň.

Predpubertálni pediatrickí pacienti s chronickou renálnou insuficienciou

Odporúčané dávkovanie je 0,045 – 0,050 mg/kg telesnej hmotnosti na deň vo forme podkožnej injekcie.

Pediatrickí pacienti s deficitom SHOX

Odporúčané dávkovanie je 0,045 – 0,050 mg/kg telesnej hmotnosti na deň vo forme podkožnej injekcie.

Pediatrickí pacienti, ktorí sa narodili malí vzhľadom na svoj gestačný vek (SGA, Small for Gestational Age)

Odporúčaná dávka je 0,035 mg/kg telesnej hmotnosti na deň (čo zodpovedá 1 mg/m² povrchu tela na deň) vo forme podkožnej injekcie, až kým sa nedosiahne konečná výška (pozri časť 5.1).

Liečba sa má prerušiť po prvom roku liečby, ak rýchlosť rastu SDS je nižšia ako +1,0 SDS. Liečba sa má prerušiť, ak rýchlosť rastu je < 2 cm/rok a ak sa vyžaduje dôkaz, že kostný vek je > 14 rokov (dievčatá) alebo > 16 rokov (chlapci), čo zodpovedá uzavretiu epifýzových rastových štrbín.

Spôsob podávania

Humatrope sa podáva subkutánnou injekciou po rekonštitúcii.

Miesta vpichu podkožných injekcií sa majú meniť, aby sa predišlo atrofii tukového tkaniva.

Návod na rekonštitúciu lieku pred použitím je uvedený v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Somatropín sa nesmie používať, keď existuje akýkoľvek dôkaz o aktivite tumoru. Pred začatím liečby rastovým hormónom musia byť intrakraniálne nádory neaktívne a antitumorová liečba ukončená. Ak existuje dôkaz o raste tumoru, liečba sa má prerušiť.

Humatrope sa nemá pripravovať s dodávaným rozpúšťadlom u pacientov so známou precitlivenosťou na metakrezol alebo glycerol.

Humatrope sa nemá používať na podporu rastu u detí po uzavretí rastových štrbín.

Rastový hormón sa nemá podávať pacientom s akútnym vážnym ochorením spôsobeným komplikáciami po operácii na otvorenom srdci alebo po vnútrobrušnej operácii, po mnohopočetných zraneniach alebo u pacientov s akútnym respiračným zlyhaním (pozri časť 4.4).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Maximálna odporúčaná denná dávka nemá byť prekročená (pozri časť 4.2).

Niekdajší pediatrickí pacienti liečení v detstve rastovým hormónom až do dosiahnutia konečnej výšky sa majú po uzavretí rastových chrupaviek opätovne vyšetriť na deficit rastového hormónu pred začatím substitučnej liečby dávkami určenými pre dospelých.

Diagnostiku a liečbu Humatropom majú začať a monitorovať lekári, ktorí majú primeranú kvalifikáciu a skúsenosti s diagnostikou a liečbou pacientov s deficitom rastového hormónu.

Doteraz sa nepotvrdilo podozrenie, že substitúcia rastového hormónu ovplyvňuje pomer relapsov intrakraniálnych nádorov, avšak štandardná klinická prax vyžaduje pravidelné snímkovanie hypofýzy u pacientov s anamnézou ochorenia hypofýzy. U týchto pacientov sa odporúča kontrolná snímka pred začatím substitučnej liečby rastovým hormónom.

U tých pacientov, ktorí v detstve prekonali rakovinu, bolo pri užívaní somatropínu hlásené zvýšené riziko tvorby sekundárnych novotvarov (benígnych alebo malígnych). Najčastejšími sekundárnymi novotvarmi boli intrakraniálne nádory. U pacientov liečených somatropínom, ktorí v detstve prekonali rakovinu, však nebolo hlásené zvýšené riziko opätovnej recidívy primárneho nádoru.

V prípade vážnej alebo opakujúcej sa bolesti hlavy, zrakových problémov, nevoľnosti a/alebo vracania sa odporúča fundoskopia na vyšetrenie opuchu papily. Pokiaľ sa opuch papily potvrdí, má sa zvážiť možnosť benígnej intrakraniálnej hypertenzie a ak je to potrebné, liečba rastovým hormónom sa má vysadiť.

• V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné podklady pre usmernenie klinického rozhodovania

• V závislosti od dávky a spôsobu podávania môže estrogénová liečba ovplyvňovať odpoveď na liečbu rastovým hormónom. Vyššie dávky rastového hormónu môžu byť potrebné na dosiahnutie zodpovedajúceho zvýšenia sérového IGF-1 u žien v porovnaní s mužmi, hlavne u žien užívajúcich perorálnu substitučnú estrogénovú liečbu. Ak sa zmení spôsob podávania estrogénu (perorálny na transdermálny alebo naopak), dávku rastového hormónu treba znovu titrovať (pozri časť 4.5). Najmä u mužov sa môže časom pozorovať zvyšovanie senzitivity na rastový hormón (vyjadrené ako zmena sérového IGF-1 na dávku rastového hormónu).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacienti s diabetom mellitus, ktorí súčasne užívajú somatropín, môžu potrebovať úpravu svojej dávky inzulínu a/alebo iných antidiabetík.

Nadmerná liečba glukokortikoidmi bude inhibovať účinok ľudského rastového hormónu podporujúceho rast. Pacientom s deficitom ACTH sa má starostlivo upraviť dávka glukokortikoidov, aby sa predišlo ich inhibičnému účinku na rast.

U žien, ktoré užívajú perorálnu estrogénovú substitučnú liečbu, môže byť potrebná vyššia dávka rastového hormónu na dosiahnutie liečebného zámeru (pozri časť 4.4).

Somatropín môže zvýšiť enzýmovú aktivitu cytochrómu P450 (CYP) u ľudí a môže spôsobiť znížené plazmatické koncentrácie a znížiť účinnosť liekov metabolizovaných CYP3A, akými sú napríklad pohlavné steroidy, kortikosteroidy, cyklosporín a antikonvulzíva.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Reprodukčné štúdie na zvieratách s Humatropom sa neuskutočnili. Nie je známe, či Humatrope podaný gravidným ženám môže poškodiť plod alebo ovplyvňovať schopnosť reprodukcie. Humatrope sa má podať gravidnej žene iba v prípade nevyhnutnosti.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie s podávaním Humatrope dojčiacim matkám. Nie je známe, či sa tento liek vylučuje do materského mlieka. Pretože sa mnoho liekov do materského mlieka vylučuje, Humatrope sa má podávať dojčiacim matkám opatrne.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Humatrope nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledovná tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií je založená na klinických štúdiách a postmarketingových spontánnych hláseniach.

Poruchy imunitného systému

Precitlivenosť na rozpúšťadlo (metakrezol/gly­cerol): 1 % – 10 %

Precitlivenosť na liečivo: neznáma frekvencia (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy endokrinného systému

Hypotyreoidizmus: 1 % – 10 %

Poruchy metabolizmu a výživy

Mierna hyperglykémia: 1 % detí; 1 % – 10 % dospelých

Diabetes mellitus 2. typu: 0,1 % – 1 % detí; u dospelých sa vyskytli spontánne hlásenia

s neznámou frekvenciou

Poruchy nervového systému

Benígna intrakraniálna hypertenzia: 0,01 % – 0,1 %

Bolesť hlavy: >10 % dospelých

Insomnia: <0,01 % detí; 1 % – 10 % dospelých

Parestézia: 0,01 % – 0,1 % detí; 1 % – 10 % dospelých

Syndróm karpálneho tunela: 1 % – 10 % dospelých

Poruchy ciev

Hypertenzia: <0,01 % detí; 1 % – 10 % dospelých

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia

Dyspnoe: 1 %-10 % dospelých

Spánkové apnoe: 1 %-10 % dospelých

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Lokalizovaná bolesť svalov (myalgia): 1 % – 10 % dospelých, 0,01 % – 0,1 % detí

Bolesť kĺbov a ochorenie (artralgia): >10 % dospelých

Progresia skoliózy 1 % – 10 % detí

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Gynekomastia: <0,01 % detí; 0,1 % – 1 % dospelých

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Slabosť: 0,1 % – 1 %

Bolesť v mieste vpichu (reakcia): 1 % – 10 %

Edém (lokálny a generalizovaný): 1 % – 10 % detí; 10 % dospelých

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Glykozúria <0,01 % detí; 0,01 % – 0,1 % dospelých

Pediatrická populácia

V klinických štúdiách u pacientov s nedostatkom rastového hormónu sa asi u 2 % pacientov vytvorili protilátky proti rastovému hormónu. V štúdiách u pacientov s Turnerovým syndrómom, kde sa používali vyššie dávky, sa protilátky tvorili až u 8 % pacientov. Väzobná kapacita týchto protilátok voči rastovému hormónu však bola nízka a rýchlosť rastu nebola ovplyvnená. U každého pacienta, ktorý nereaguje na liečbu, sa majú vyšetriť protilátky proti rastovému hormónu.

Na začiatku liečby sa pozoroval mierny a prechodný opuch.

U malého počtu detí liečených rastovým hormónom bola hlásená leukémia. Nie je však dokázané, že by u pacientov bez predispozičných faktorov liečených rastovým hormónom bol výskyt leukémie zvýšený.

Dospelí pacienti

U pacientov, u ktorých sa deficit rastového hormónu vyvinul v dospelosti, bol na začiatku liečby hlásený opuch, bolesť svalov a kĺbov, ktoré však mali prechodnú tendenciu .

U dospelých pacientov liečených rastovým hormónom, u ktorých sa diagnostikoval nedostatok rastového hormónu už v detstve, sa zaznamenalo menej nežiaducich účinkov ako u pacientov, u ktorých nastal deficit rastového hormónu až v dospelosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže spôsobiť najprv hypoglykémiu a následne hyperglykémiu. Dlhodobé predávkovanie sa môže prejaviť znakmi a príznakmi akromegálie, v súlade so známym účinkom nadbytku ľudského rastového hormónu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a analógy. ATC kód: H01AC01

Somatropín je polypeptidový hormón produkovaný rekombinantnou DNA technológiou. Má 191 aminokyselín a molekulovú hmotnosť 22 125 daltonov. Sekvencia aminokyselín liečiva je rovnaká ako u ľudského rastového hormónu produkovaného hypofýzou. Je syntetizovaný v kmeni baktérií Escherichia coli, ktorý bol modifikovaný vložením génu pre ľudský rastový hormón.

Biologické účinky Humatropu sú ekvivalentné s ľudským rastovým hormónom produkovaným hypofýzou.

Najdôležitejším účinkom Humatropu je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí. Zvyšuje tiež celulárnu proteosyntézu a retenciu dusíka.

Humatrope stimuluje metabolizmus lipidov: zvyšuje plazmatické hladiny mastných kyselín a HDL cholestrolu a znižuje celkový plazmatický cholesterol.

Liečba Humatropom pôsobí u pacientov s deficitom rastového hormónu priaznivo na stavbu tela, ubúda telesný tuk a pribúda svalová hmota. Dlhodobá liečba pacientov s deficitom rastového hormónu zvyšuje kostnú minerálnu denzitu.

Humatrope môže indukovať inzulínovú rezistenciu. Veľké dávky ľudského rastového hormónu môžu porušiť glukózovú toleranciu.

Doteraz dostupné údaje z klinických štúdií u pacientov s Turnerovým syndrómom ukazujú, že zatiaľ čo niektorí pacienti na liečbu nemusia reagovať, u ostatných sa pozorovalo zvýšenie predpokladanej výšky v priemere o 3,3 ± 3,9 cm.

V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí sa narodili malí vzhľadom na svoj gestačný vek, (priemerný vek 9,5 ± 0,9 rokov) liečených Humatropom v dávke 0,067 mg/kg/deň počas dvoch rokov sa pozoroval priemerný nárast výšky SDS o +1,2 v priebehu liečby. Výsledky získané v tejto štúdii s Humatropom sú porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali u iných liekov s rekombinantným rastovým faktorom.

Pediatrická populácia

Otvorená multicentrická observačná štúdia GeNeSIS (Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study) bola stanovená ako postregistračný program dohľadu nad bezpečnosťou. Pediatrické údaje týkajúce sa štandardnej odchýlky pri skóre konečného prírastku výšky v schválených indikáciách sú: nedostatočná sekrécia rastového hormónu 1,39 ± 1,14; Turnerov syndróm 0,95 ± 0,82; pacienti s poruchou rastu v súvislosti s nedostatkom SHOX (SHOX-D) 0,86 ± 0,91; pacienti malí vzhľadom na svoj gestačný vek (SGA) 1,11 ± 0,96 a pacienti s chronickou renálnou insuficienciou (CRI) 0,88 ± 0,81 po 6,0 ± 3,7; 6,4 ± 3,3; 4,7 ± 2,6; 5,4 ± 3,0; a 5,8 ± 2,8 rokov liečby somatropínom, v uvedenom poradí.

Výsledky z dlhodobej observačnej štúdie (GeNeSIS) v liečbe detských pacientov somatropínom zahŕňali údaje od 22 311 pacientov liečených somatropínom (63,0 % nedostatok rastového hormónu, 12,7 % idiopatická nízka postava, 8,4 % Turnerov syndróm, 5,7 % deti narodené malé vzhľadom na svoj gestačný vek, 2,6 % nedostatok SHOX, 0,4 % chronická renálna insuficiencia, 5,5 % iné a 1,7 % neznáme) a boli v súlade so známym bezpečnostným profilom somatropínu. Kľúčové bezpečnostné ciele týkajúce sa výskytu diabetu 2. typu, de novo rakoviny a úmrtnosti sa hodnotili porovnaním so súčasnými údajmi vo všeobecnom registri populácie. U osemnástich z 21 448 pacientov liečených somatropínom, ktorí sa podrobili analýze, sa počas štúdie vyvinul diabetes mellitus 2. typu, avšak u 13 z týchto 18 pacientov boli hlásené už existujúce rizikové faktory diabetu. Štandardizovaný pomer výskytu (95 % CI) pre diabetes 2. typu u detí liečených somatropínom bol signifikantne zvýšený [3,77 (2,24 až 5,96)], ale výskyt 16,8 prípadov na 100 000 osobo rokov expozície je zriedkavý. Štandardizovaný pomer výskytu (95 % CI) pre primárne karcinómy u všetkých pacientov bez predchádzajúcej anamnézy bol 0,71 (0,39 až 1,20) na základe 14 prípadov. Bolo hlásených 45 prípadov úmrtia u pacientov liečených somatropínom.

Štandardizovaný pomer úmrtí (95% CI), založený na 42 úmrtiach u pacientov, ktorým bola poskytnutá následná liečba počas štúdie, bol 0,6 (0,4 až 0,8) z celkovej mortality zahŕňajúcej kombináciu všetkých diagnóz malej telesnej výšky; iba diagnostické podskupiny pacientov s deficienciou organického rastového hormónu v anamnéze a najmä v dôsledku predchádzajúcej malignity mali výrazne zvýšený štandardizovaný pomer úmrtnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dávka 100 ^g/kg podaná dospelým dobrovoľníkom (mužom) dosiahne maximálnu sérovú hladinu (Cmax) asi 55 ng/ml, polčas (t 1/2) takmer štyri hodiny a maximálnu absorpciu (AUC [0-¥] asi 475 ng*h/ml).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Humatrope je ľudský rastový hormón vyrobený rekombinantnou technológiou. Počas subchronických toxikologických štúdií neboli hlásené žiadne závažné udalosti. Dlhodobé štúdie s týmto rastovým hormónom (Humatrope) na zvieratách, v ktorých by sa zisťovala karcinogenita a ovplyvnenie fertility, sa neuskutočnili. Dosiaľ nie je žiadny dôkaz o tom, že by Humatrope pôsobil mutagénne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň s práškom:

manitol

glycín

heptahydrát hydrogénfosfo­rečnanu sodného

kyselina fosforečná hydroxid sodný

Injekčná striekačka s rozpúšťadlom:

glycerol metakrezol voda na injekciu kyselina chlorovodíková hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred prípravou: 3 roky

Po príprave: liek sa môže uchovávať maximálne 28 dní pri teplote 2 °C – 8 °C. Denná expozícia izbovej teplote nemá prekročiť 30 minút.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Humatrope je dostupný v nasledovnom balení:

HUMATROPE 18 IU (6 mg) 1 náplň (zo skla typu I) obsahuje 6 mg prášku na injekčný roztok

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na prípravu a zaobchádzanie s liekom

Príprava: každá náplň Humatropu sa má rozpustiť v rozpúšťadle z priloženej striekačky. Pri príprave pripojte náplň k naplnenej striekačke s rozpúšťadlom, a potom vstreknite celý obsah striekačky s rozpúšťadlom do náplne. Ihla striekačky s rozpúšťadlom smeruje prúd tekutiny na sklenenú stenu náplne. Po vstreknutí rozpúšťadla, náplň 10-krát jemne otáčajte hore a dolu až do úplného rozpustenia obsahu. NETRASTE. Výsledný roztok má byť číry, bez viditeľných častíc. Ak je roztok zakalený alebo obsahuje viditeľné častice, NESMIE sa aplikovať.

Náplne Humatrope sa môžu používať s kompatibilnými injekčnými perami označenými CE. Pri vkladaní náplne, nasadzovaní injekčnej ihly a aplikácii injekcie Humatrope sa musí postupovať podľa pokynov výrobcu konkrétneho pera.

Striekačka s rozpúšťadlom je iba na jednorazové použitie. Po použití ju zlikvidujte. Pre každú aplikáciu Humatropu sa má použiť sterilná ihla.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ELI LILLY ČR, s.r.o.

Pobrežní 394/12

186 00 Praha 8,

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

HUMATROPE 18 IU (6 mg): 56/0158/89-CS HUMATROPE 36 IU (12 mg): 56/0044/13-S HUMATROPE 72 IU (24 mg): 56/0045/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. mája 1989

Dátum posledného predĺženia registrácie: 3. novembra 2004