Immunoprin 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Immunoprin 50 mg

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg azatioprinu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

Svetložltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrazeným „AZA“, deliacou ryhou a „50“ na jednej strane a hladká na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Immunoprin 50 mg sa používa pri imunosupresívnych liečebných režimoch ako prídavok

k imunosupresívam, ktoré tvoria hlavnú časť liečby (základ imunosupresie).

Immunoprin 50 mg sa v kombinácii s ďalšími imunosupresívami používa ako prevencia odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí dostávajú alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu.

U pacientov, ktorí netolerujú steroidy alebo ktorí sú závislí od steroidov, a u ktorých je napriek liečbe vysokými dávkami steroidov terapeutická odpoveď neadekvátna, je Immunoprin 50 mg indikovaný buď v monoterapii alebo v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo ďalšími liekmi a výkonmi v závažných prípadoch nasledujúcich ochorení:

– závažná aktívna forma reumatoidnej artritídy, ktorú nie je možné zvládať menej toxickými látkami (antireumatiká, ktoré modifikujú chorobu, DMARD)

– závažné alebo stredne závažné zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída)

– systémový lupus erythematosus

– dermatomyozitída a polymyozitída

– autoimunitná chronická aktívna hepatitída

– polyarteritis nodosa

– autoimunitná hemolytická anémia

– chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Popri klinických skúsenostiach sa špecialistom odporúča za určitých okolností overiť postup aj v odbornej medicínskej literatúre.

Všeobecné

Ak nie je možná perorálna cesta podania, môže sa podať intravenózne injekcia azatioprinu. Avšak hneď ako môže byť znovu tolerovaná perorálna liečba, má sa prestať s intravenóznou cestou podávania.

Dávkovanie

Dávkovanie pri transplantácii – dospelí

V závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu sa môže počas prvého dňa liečby podať celodenná dávka až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, a to buď v perorálnej alebo intravenóznej for­me.

Udržiavacia dávka sa má pohybovať od 1 do 4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a musí byť podávaná

v súlade s klinickými odporúčaniami a hematologickou toleranciou pacienta.

Z údajov vyplýva, že liečba azatioprinom má byť pre riziko odmietnutia transplantátu udržiavaná natrvalo aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.

Dávkovanie pri iných stavoch – dospelí

Vo všeobecnosti sa odporúča počiatočná dávka od 1 do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a môže byť

v rámci tohto limitu upravená v závislosti od klinickej odpovede (ktorá nemusí byť evidentná počas týždňov alebo mesiacov) a hematologickej tolerancie.

Ak je odpoveď na terapiu zjavná, má sa zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu možnú hladinu kompatibilnú s udržaním tejto odpovede. Ak sa neobjaví žiadne zlepšenie stavu pacienta v priebehu troch mesiacov, má sa zvážiť vynechanie lieku.

Odporúčaná udržiavacia dávka sa môže pohybovať od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v závislosti od klinického stavu a individuálnej reakcie pacienta, vrátane hematologickej tolerancie.

Pediatrická populácia

Transplantáty: Pozri vyššie Dávkovanie pri transplantácii – dospelí

Sclerosa multiplex: Ochorenie sa zvyčajne nevyskytuje u detí. Liek sa nemá používať.

Iné indikácie: Rovnaké dávkovanie ako u dospelých, pozri vyššie.

Užívanie u starších osôb

Existujú len obmedzené skúsenosti pri podávaní azatioprinu starším pacientom. Hoci dostupné údaje nenaznačujú, že by incidencia nežiaducich účinkov u starších pacientov bola vyššia ako u iných pacientov liečených azatioprinom, odporúča sa monitorovať funkciu obličiek a pečene a zvážiť zníženie dávky, ak sa zistí poškodenie (pozri časť 4.2 Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s renálnou a/alebo hepatálnou insuficienciou sa má zvážiť zníženie dávkovania (pozri časť 4.4).

Liekové interakcie

Keď sa inhibítory xantínoxidázy, ako je alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol, podávajú súbežne s azatioprinom, je bezpodmienečne nutné podať iba 25 % obvyklej dávky azatioprinu, pretože alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu azatioprinu (pozri časť 4.5).

Pacienti s deficitom TPMT

Pacienti s vrodenou nízkou alebo žiadnou aktivitou tiopurínovej S-metyltransferázy (TPMT) sú viac ohrození závažnou toxicitou azatioprinu z obvyklých dávok azatioprinu a všeobecne vyžadujú značné zníženie dávky. Optimálna počiatočná dávka pre pacientov s homozygótnym deficitom nebola stanovená (pozri časť 4.4 Monitorovanie a časť 5.2).

Väčšina pacientov s heterozygótnym deficitom TPMT dokáže znášať odporúčané dávky azatioprinu, niektorí však môžu vyžadovať zníženie dávky. Genotypové a fenotypové testy na TPMT sú k dispozícii (pozri časť 4.4 Monitorovanie a časť 5.2).

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej 6-merkaptopurínom (pozri časť 4.4). V prípade týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.4). Pred začatím liečby 6-merkaptopurínom je možné zvážiť genotypové testovanie variantov NUDT15. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tableta sa má užiť s aspoň jedným pohárom vody (200 ml).

Immunoprin 50 mg sa má užívať aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo mliekom alebo aspoň 3 hodiny po jedle alebo mlieku.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na metabolit 6-merkaptopurín.

• – závažné infekcie

• – závažná porucha funkcie pečene alebo kostnej drene

• – pankreatitída

• – akékoľvek živé vakcíny, predovšetkým BCG, kiahne, žltá zimnica

• – laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Očkovanie použitím živej vakcíny má potenciál spôsobiť infekciu hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Preto sa očkovanie živými vakcínami neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie ribavirínu a azatioprinu sa neodporúča. Ribavirín môže znižovať účinnosť a zvyšovať toxicitu azatioprinu (pozri časť 4.5).

Monitorovanie

Pri užívaní azatioprinu existujú možné riziká. Má sa predpisovať, iba ak je u pacienta možné dostatočné sledovanie toxických účinkov v priebehu liečby

Zvýšená pozornosť sa má venovať monitorovaniu hematologickej odpovede a zníženiu udržiavacieho dávkovania na minimálnu úroveň potrebnú pre klinickú odpoveď.

Počas prvých 8 týždňov liečby sa odporúča vyšetrovať kompletný krvný obraz, vrátane krvných doštičiek, každý týždeň alebo častejšie:

• – pri použití vysokých dávok alebo

• – pri závažnej poruche funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri tiež časti 4.2 a 5.2)

• – pri miernej až stredne závažnej poruche funkcie kostnej drene (pozri tiež časť 4.2)

• – u pacientov s hypersplenizmom

Frekvencia vyšetrení krvného obrazu sa v priebehu liečby môže zredukovať, ale odporúča sa opakovať kompletný krvný obraz raz do mesiaca alebo najmenej v intervaloch nie dlhších ako 3 mesiace.

Pri prvých príznakoch abnormálneho poklesu počtov krvných buniek sa má okamžite prerušiť liečba, pretože počet leukocytov a trombocytov môže po ukončení liečby naďalej klesať.

Pacienti užívajúci azatioprin majú byť poučení o okamžitom hlásení akýchkoľvek známok infekcie, o tvorbe neočakávaných podliatin alebo krvácania alebo iných prejavov útlmu kostnej drene. Útlm kostnej drene je vratný, ak sa azatioprin vynechá dostatočne včas.

Azatioprin je hepatotoxický a počas liečby sa majú pravidelne monitorovať pečeňové testy. Častejšie monitorovanie sa môže odporúčať u pacientov s vopred existujúcim ochorením pečene alebo dostávajúcich inú potenciálne hepatotoxickú liečbu.

Pacientovi sa má nariadiť, aby okamžite ukončil užívanie azatioprinu, ak sa uňho zistí výskyt žltačky.

Existujú jedinci s vrodeným deficitom enzýmu tiopurín-metyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť po začatí liečby azatioprinom nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprinu a náchylní na vznik náhleho útlmu kostnej drene. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako je olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín, môže tento problém zhoršiť. Tiež sa zaznamenalo, že znížená aktivita TPMT zvyšuje riziko sekundárnej leukémie a myelodysplázie u jedincov, ktorí dostávajú 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprinu) v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri časť 4.8). Niektoré laboratória poskytujú testovanie na deficit TPMT, aj keď sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorým hrozí riziko závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je stále nevyhnutné pozorné monitorovanie krvného obrazu.

Dávkovanie azatioprinu môže byť potrebné znížiť, keď sa kombinuje s inými liekmi, ktorých primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5 Cytostati­ká/myelosupre­síva).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene

Počas podávania azatioprinu pacientom s poruchou funkcie obličiek a/alebo poškodením pečene sa odporúča postupovať opatrne. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie dávkovania a má sa dôkladne monitorovať hematologická odpoveď (pozri časť 4.2).

Leschov-Nyhanov syndróm

Podľa určitých údajov azatioprin nie je účinný u pacientov s deficitom hypoxantín-guanín-fosforibozyltran­sferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Preto sa pre prítomnosť abnormálneho metabolizmu u týchto pacientov podávanie azatioprinu neodporúča.

Účinok na fertilitu

Zmiernenie chronickej insuficiencie obličiek transplantáciou obličky, ktoré zahŕňa podávanie azatioprinu, bolo sprevádzané zvýšením fertility u príjemcov transplantátu mužského a ženského pohlavia (pozri časť 4.6).

Mutagenita a karcinogenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia, ktorí boli liečení azatioprinom, boli zistené chromozomálne abnormality. Je náročné posúdiť úlohu azatioprinu pri vzniku týchto abnormalít. V lymfocytoch detí pacientov liečených azatioprinom boli preukázané chromozomálne abnormality, ktoré časom ustúpili. Okrem mimoriadne zriedkavých prípadov sa nepozoroval u detí pacientov liečených azatioprinom žiadny zrejmý fyzický dôkaz anomálie. U pacientov liečených azatioprinom na viacero ochorení sa preukázal synergistický klastogénny účinok azatioprinu a dlhovlnného ultrafialového svetla.

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčku maternice in situ. Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoprolifera­tívnej poruchy.

Liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoprolife­ratívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoprolifera­tívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV).

Pacienti liečení viacerými imunosupresívami môžu byť vystavení riziku nadmernej imunosupresie, preto je potrebné takúto liečbu udržiavať pri najnižšej účinnej dávke.

Ako je zvyčajné u pacientov so zvýšeným rizikom kožného karcinómu, je treba obmedziť vystavenie sa slnku a UV žiareniu, a pacienti majú nosiť ochranný odev a používať ochranný krém s vysokým ochranným faktorom.

Syndróm aktivácie makrofágov.

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití azatioprinu. Ak vznikne MAS alebo je podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba azatioprinom sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.

Infekcia vírusom Varicella zoster (pozri tiež časť 4.8)

Počas podávania imunosupresív môže nadobudnúť infekcia vírusom varicella zoster závažný priebeh (VZV; ovčie kiahne a herpes zoster). Opatrnosť je potrebná hlavne s ohľadom k nasledovnému: Pred začiatkom podávania imunosupresív si musí lekár preveriť, či má pacient VZV v anamnéze. Pri určovaní predošlej expozície môže byť užitočné sérologické testovanie. Pacienti, ktorí boli v minulosti bez expozície sa majú vyhnúť kontaktu s jedincami s ovčími kiahňami alebo s herpes zoster.

Ak je pacient exponovaný VZV, musia sa prijať špeciálne opatrenia, aby sa u pacientov nerozvinuli ovčie kiahne alebo herpes zoster a môže sa zvážiť pasívna imunizácia imunoglobulínom proti varicella zoster (VZIG).

Ak je pacient infikovaný VZV, majú sa prijať náležité opatrenia, ktoré môžu zahŕňať protivírusovú liečbu a podpornú starostlivosť.

Infekcie

Pacienti liečení 6-merkaptopurínom samotným alebo v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami vrátane kortikosteroidov preukázali zvýšenú náchylnosť na vírusové, hubové a bakteriálne infekcie (vrátane závažnej alebo atypickej infekcie) a reaktiváciu vírusu. Infekčné ochorenie a komplikácie môžu byť u týchto pacientov závažnejšie ako u neliečených pacientov.

Pred začatím liečby by sa mala vziať do úvahy predchádzajúca expozícia vírusu varicella zoster alebo infikovanie týmto vírusom. V prípade potreby možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. Pred začatím liečby by sa malo zvážiť sérologické testovanie s ohľadom na hepatitídu B. V prípadoch, ktoré boli pri sérologickom testovaní potvrdené ako pozitívne, možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. U pacientov užívajúcich 6-merkaptopurín na liečbu ALL boli hlásené prípady neutropenickej sep­sy.

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej 6-merkaptopurínom, ako je skorá leukopénia

a alopécia. U týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.2). Frekvencia NUDT15 c.415C>T má etnickú variabilitu približne 10 % u Východoázijčanov, 4 % u Hispáncov, 0,2 % u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

PML, oportúnna infekcia spôsobená vírusom JC, bola hlásená u pacientov dostávajúcich azatioprin s inými imunosupresívami. Imunosupresívna liečba sa má prerušiť pri prvých znakoch alebo príznakoch naznačujúcich PML a má sa vykonať príslušné vyhodnotenie na stanovenie diagnózy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vakcíny

Imunosupresívna aktivita azatioprinu môže spôsobiť atypickú a potenciálne škodlivú odpoveď na živé vakcíny, preto sa podávanie živých vakcín pacientom podstupujúcim liečbu azatioprinom neodporúča (pozri časť 4.4).

Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na usmrtené vakcíny a takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde typu B sa pozorovala u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprinu s kortikosteroidmi.

Malá klinická štúdia naznačila, že štandardné terapeutické dávky azatioprinu nemajú nepriaznivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu, ako sa vyhodnotilo na základe priemernej koncentrácie antikapsulárnych špecifických protilátok.

Účinok súbežne podávaných liekov na azatioprin

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozínmonofos­fátdehydrogená­zu (IMPDH), čo vedie k nižšej produkcii aktívnych 6-tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní azatioprinu a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia; preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4 a časť 5.2 Metabolizmus).

Cytostatiká/my­elosupresíva (pozri časť 4.4)

Ak je to možné, má sa zabrániť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok, ako napríklad penicilamín. Existujú konfliktné klinické hlásenia interakcií medzi azatioprinom a kotrimoxazolom spôsobujúcich závažné hematologické abnormality.

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia naznačujúce, že z dôvodu súbežného podávania azatioprinu a ACE inhibítorov sa môžu rozvinúť hematologické anomálie.

Bolo naznačené, že cimetidín a indometacín môžu mať myelosupresívne účinky, ktoré môže súbežné podávanie azatioprinu ešte zosilňovať.

Alopurinol/oxi­purinol/tiopu­rinol

Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, výsledkom čoho je redukovaná konverzia biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky neaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. V prípade súbežného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprinom má byť dávka 6-merkaptopurínu a azatioprinu znížená na 25 % pôvodnej dávky (pozri časť 4.2).

Aminosalicylát

Existuje in vitro a in vivo dôkaz, že aminosalicylátové deriváty (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné pri súbežnom podávaní s aminosalicy­látovými derivátmi zvážiť nižšie dávky azatioprinu (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát

Metotrexát (20 mg/m² perorálne) zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o približne 31 % a metotrexát (2 g/m² intravenózne) zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o 69 % alebo metotrexát (5 g/m² intravenózne) zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o 93 %. Preto, ak sa azatioprin podáva súbežne s vysokými dávkami metotrexátu, dávka sa má upraviť tak, aby sa udržal vhodný počet bielych krviniek.

Účinok azatioprinu na iné lieky

Antikoagulanciá

Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a acenokumarolu, ak sa podávali súbežne s azatioprinom; preto môžu byť potrebné vyššie dávky antikoagulancií. Keď sa antikoagulanciá podávajú súbežne s azatioprinom, odporúča sa starostlivé monitorovanie koagulačných testov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pozoroval sa výskyt značnej transplacentárnej a transamniotickej transmisie azatioprinu a jeho metabolitov z matky na plod.

Immunoprin 50 mg sa bez starostlivého zhodnotenia rizík a prínosu nemá podávať pacientkám, ktoré sú gravidné alebo u ktorých je pravdepodobné, že otehotnejú v blízkej budúcnosti.

Dôkazy o teratogenite azatioprinu u človeka sú nejednoznačné. Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, ak jeden z partnerov užíva azatioprin, je potrebné odporučiť adekvátne antikoncepčné opatrenia.

• V štúdiách na zvieratách mal azatioprin teratogénny a embryotoxický účinok (pozri časť 5.3).

Nízke koncentrácie azatioprinu a jeho metabolitov sa po podaní matke stanovili v krvi plodu a amniotickej tekutine. U niektorých novorodencov, ktorých matky počas gravidity užívali azatioprin, bola zistená leukopénia a/alebo trombocytopénia.

Vplyvom pôsobenia azatioprinu v kombinácii s prednizónom in utero dochádza k prechodnému zníženiu imunitnej funkcie. V prípadoch liečby azatioprinom spolu s prednizolónom sa pozorovalo spomalenie intrauterinného rastu plodu a predčasný pôrod. Dlhodobé dôsledky týchto vlastností azatioprinu nie sú známe, avšak mnoho detí vystavených tejto látke in utero dosiahlo vek desať rokov bez akýchkoľvek zaznamenaných problémov.

Dojčenie

Fertilita

Pozri časť 4.4 Účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú žiadne údaje o vplyve azatioprinu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Z farmakológie lieku nie je možné predvídať škodlivý vplyv na tieto aktivity.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne u 15 % pacientov sa môže očakávať, že sa u nich vyskytnú nežiaduce účinky.

Typ, častosť a závažnosť nežiaducich účinkov môže závisieť od dávky azatioprinu a od dĺžky liečby, ako aj od základného ochorenia u pacienta alebo súbežných terapií.

Hlavným nežiaducim účinkom azatioprinu je s dávkou súvisiace zvyčajne reverzibilné potlačenie funkcie kostnej drene, ktoré sa prejavuje ako leukopénia, trombocytopénia a anémia. Leukopénia sa môže vyskytnúť u viac ako 50 % všetkých pacientov liečených zvyčajnými dávkami azatioprinu. Ďalšie prejavy potlačenia funkcie kostnej drene, ako je trombocytopénia, anémia, makrocytóza alebo megaloblastické zmeny kostnej drene sa vyskytujú menej často.

Typ a častosť nežiaducich účinkov azatioprinu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Pri užívaní azatioprinu po transplantáciách a v súvislosti s ostatnými indikáciami existuje zvýšené riziko vzniku nádoru. Pre indikáciu, ktorá súvisí s transplantáciami sú však dávky zvyčajne vyššie. Riziko vzniku nádoru je preto vyššie, ak sa liek používa v súvislosti s transplantáciami, ako keď sa používa v súvislosti s ostatnými indikáciami. Typy nádorov sa však v závislosti od indikácie nelíšia. Nádory sa typicky objavujú počas stavov spojených s imunosupresiou (indukované onkovírusmi alebo prirodzenou radiáciou).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Predispozíciou pre toxický účinok azatioprinu na kostnú dreň je deficit TPMT a porucha funkcie pečene a obličiek.

Hoci sa nežiaduce účinky na hematopoézu objavujú najčastejšie na začiatku liečby azatioprinom, bol hlásený aj neskorší výskyt. Preto sa odporúča starostlivé monitorovanie krvného obrazu, a to aj u pacientov so stabilnou dlhodobou liečbou (pozri časť 4.4).

Poruchy imunitného systému

V prípade výskytu reakcie z precitlivenosti, okamžité ukončenie liečby azatioprinom a začatie podpory cirkulácie v prípade potreby, viedlo vo väčšine prípadov k uzdraveniu. Po reakcii z precitlivenosti na liek sa azatioprin nemá znovu podávať.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu sa môžu zmierniť podávaním azatioprinu v rozdelených dávkach a/alebo počas jedla.

Je potrebné uvedomiť si, že zhoršenie hnačky u pacientov s IBD (inflamatory bowel disease, zápalové ochorenie čreva) by mohlo súvisieť s liečbou azatioprinom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Bolo popísané zriedkavé, avšak život ohrozujúce venookluzívne ochorenie pečene počas dlhodobého podávania azatioprinu, najmä u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu orgánu. V ojedinelých prípadoch viedlo prerušenie liečby azatioprinom buď k dočasnému alebo trvalému uzdraveniu z hľadiska histológie pečene a symptómov.

Cholestáza a zhoršenie činnosti pečene sú zvyčajne reverzibilné a po ukončení liečby azatioprinom sa upravia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Mnohokrát sa u pacientov užívajúcich azatioprin, samostatne alebo v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, popisovalo vypadávanie vlasov. V mnohých prípadoch tento symptóm spontánne vymizol aj napriek tomu, že sa v liečbe naďalej pokračovalo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Hlavnými znakmi predávkovania azatioprinom sú nevysvetliteľné infekcie, ulcerácia v hrdle, tvorba podliatin a krvácanie a sú spôsobené útlmom kostnej drene, ktorý býva maximálny po 9 až 14 dňoch. Tieto príznaky sa častejšie vyskytujú pri chronickom predávkovaní ako pri jednorazovom akútnom podaní. Existuje hlásenie o pacientovi, ktorý užil jednorazovo 7,5 g azatioprinu.

Okamžité toxické účinky tohto predávkovania boli nevoľnosť, vracanie a hnačka, nasledovala mierna leukopénia a mierne poruchy pečeňových funkcií. Zotavenie bolo normálne.

Liečba

Keďže neexistuje žiadne špecifické antidotum, má sa dôkladne monitorovať krvný obraz a v prípade potreby sa majú iniciovať všeobecné podporné opatrenia spolu s príslušnou krvnou transfúziou. Aktívne opatrenia (ako napríklad použitie aktívneho uhlia) nemusia byť účinné v prípade predávkovania azatioprinom, pokiaľ sa tento postup nedá vykonať do 60 minút od požitia.

Ďalej sa má postupovať podľa toho, ako je klinicky indikované alebo podľa odporúčania národného toxikologického centra.

Účinnosť dialýzy u pacientov, ktorí sa predávkovali azatioprinom, nie je známa, aj keď je azatioprin čiastočne dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické a imunosupresívne látky, ATC kód: L04AX01

Mechanizmus účinku

Azatioprin je prekurzor 6-merkaptopurínu (6-MP). 6-MP je neaktívny, ale pôsobí ako purínový antagonista a vyžaduje bunkovú absorpciu a vnútrobunkový anabolizmus na tioguanínové nukleotidy (TGN) pre imunosupresiu. TGN a iné metabolity (napríklad 6-metyl-merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibujú novú purínovú syntézu a vzájomné konverzie purínových nukleotidov. TGN sú tiež zabudované do nukleových kyselín, čo prispieva k imunosupresívnym účinkom lieku. Ďalšie potenciálne mechanizmy azatioprinu zahŕňajú inhibíciu väčšieho počtu dráh syntézy nukleových kyselín, čo pôsobí proti proliferácii buniek, ktoré sa zúčastňujú pri determinácii a amplifikácii imunitnej odpovede.

Vzhľadom na tieto mechanizmy môže byť terapeutický účinok azatioprinu evidentný až po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby.

Aktivita metylnitroimi­dazolového podielu, metabolitu azatioprinu, nie však 6-MP, nebola jednoznačne definovaná. Avšak vo viacerých systémoch sa zdá, že mení aktivitu azatioprinu v porovnaní s 6-MP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické hladiny azatioprinu a 6-merkaptopurínu nekorelujú dobre s terapeutickým účinkom alebo toxicitou azatioprinu.

Distribúcia

Distribučný objem v ustálenom stave (Vdss) azatioprinu nie je známy. Priemerný (± SD) zdanlivý Vdss pre 6-MP je 0,9 (± 0,8) l/kg, aj keď toto môže byť podhodnotený odhad, pretože 6-MP sa vylučuje v celom tele (a nie iba v pečeni).

Koncentrácie 6-MP v mozgovomiechovom moku (CSF) sú nízke alebo zanedbateľné po i.v. alebo perorálnom podaní 6-MP.

Biotransformácia

Azatioprin sa in vivo rýchle štiepi prostredníctvom glutatión-S-transferázy na 6-MP a metylnitroimi­dazolovú zložku. 6-MP rýchlo prechádza bunkovými membránami a v značnej miere sa metabolizuje mnohými viackrokovými cestami na aktívne a neaktívne metabolity, pričom neprevláda žiadny jeden enzým. Z dôvodu komplexného metabolizmu nevysvetľuje inhibícia jedného enzýmu všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo zvýšenej myelosupresie. Prevládajúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6-MP alebo jeho následné metabolity sú: polymorfná enzýmová tiopurínová S-metyltransferáza (TPMT) (pozri časť 4.4 Aminosali­cyláty), xantínová oxidáza (pozri časť 4.5Alopurinol/o­xipurinol/tio­purinol), inozínmonofosfátová dehydrogenáza (IMPDH) (pozri časť4.5 Ribavirín) a hypoxantínguanínová fosforibozyltran­sferáza (HPRT). Ďalšie enzýmy zúčastňujúce sa tvorby aktívnych a neaktívnych metabolitov sú: guanozínmonofos­fátová syntetáza (GMPS, ktorá tvorí TGN) a inozíntrifosfátová pyrofosfatáza (ITPáza).

Samotný azatioprin sa tiež metabolizuje pomocou aldehydovej oxidázy, kedy sa tvorí 8-hydroxyazatioprin, ktorý môže byť aktívny.

Ďalšími cestami sa tvoria aj viaceré neaktívne metabolity.

Existuje dôkaz, že polymorfizmus v génoch kódujúcich rôzne enzýmové systémy zúčastňujúce sa na metabolizme azatioprinu, môže predpovedať nežiaduce liekové reakcie na liečbu azatioprinom.

Tiopurínová S-metyltransferáza (TPMT)

Aktivita TPMT inverzne súvisí s koncentráciou erytrocytových tioguanínových nukleotidov derivovaných z 6-MP, pričom vyššie koncentrácie tioguanínových nukleotidov spôsobujú väčší pokles počtov bielych krviniek a neutrofilov. U osôb s deficitom TPMT sa môžu rozvinúť veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov.

Genotypové testovanie môže určiť alelický vzor pacienta. Aktuálne 3 alely – TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – zodpovedajú približne 95 % osôb so zníženými úrovňami aktivity TPMT.

Približne 0,3 % (1:300) pacientov má dve nefunkčné (homozygótne deficitné) alely génu TPMT a má malú alebo nemá žiadnu detekovateľnú enzýmovú aktivitu. Približne 10 % pacientov má jednu nefunkčnú (homozygótnu) alelu TPMT, čo vedie k nízkej alebo strednej aktivite TPMT, a 90 % osôb má normálnu aktivitu TPMT s dvomi funkčnými alelami. Existovať môže tiež skupina tvoriaca približne 2 % osôb, ktoré majú veľmi vysokú aktivitu TPMT. Fenotypové testovanie určuje úroveň tiopurínových nukleotidov alebo aktivitu TPMT v červených krvinkách a môže byť tiež informatívne (pozri časť 4.4).

Eliminácia

Po perorálnom podaní 100 mg ³⁵S-azatioprinu sa 50 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 12 % v stolici po uplynutí 24 hodín. Hlavnou zlúčeninou v moči bol neaktívny oxidovaný metabolit kyselina tiomočová. Menej ako 2 % sa vylúčilo v moči ako azatioprin alebo 6-MP. Azatioprin má vysoký extrakčný pomer s celkovým klírensom väčším ako 3 l/min u bežných dobrovoľníkov. Neexistujú žiadne údaje o renálnom klírense ani polčase azatioprinu. Renálny klírens 6-MP je 191 ml/min/m² a polčas 6-MP je 0,9 hod.

Osobitné populácie pacientov

Starší ľudia

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u starších pacientov (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Štúdie s azatioprinom preukázali, že nie je žiadny rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach 6-MP u uremických pacientov v porovnaní s pacientmi po transplantácii obličiek. Keďže sa vie iba málo o aktívnych metabolitoch azatioprinu pri poruchách funkcie obličiek, u pacientov so zhoršenou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť podávanie nižších dávok (pozri časť 4.2).

Azatioprin a/alebo jeho metabolity sa vylučujú hemodialýzou, pričom približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa vylúči počas dialýzy trvajúcej 8 hodín.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Štúdia s azatioprinom sa uskutočnila v troch skupinách pacientov po transplantácii obličiek: pacienti bez ochorenia pečene, pacienti s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a pacienti s poruchou funkcie pečene a cirhózou. Táto štúdia preukázala, že expozícia 6-merkaptopurínom bola 1,6-krát vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a 6-krát vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene a cirhózou v porovnaní s pacientmi bez ochorenia pečene. Preto sa má zvážiť podávanie znížených dávok pacientom so zhoršenou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogenita

Štúdie na gravidných potkanoch, myšiach a králikoch, u ktorých sa použil azatioprin v dávkach od 5 do 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň počas obdobia organogenézy, ukázali rozličné stupne fetálnych abnormalít.

Teratogenita bola evidentná na králikoch pri dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Manitol

Kukuričný škrob

Povidón K25

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumstearyl­fumarát

Obal tablety:

Hypromelóza

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/ hliníkové blistrové balenie

50 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S imunosupresívnymi látkami sa má zaobchádzať v prísnom súlade s lokálnymi pokynmi. Deliaca ryha sa preto nemá používať.

Nepoužité lieky, ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené v zreteľne označených nádobách. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0155/06-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. mája 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. júna 2010