Isotretinoin Actavis 10 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Isotretinoin Actavis 10 mg

Isotretinoin Actavis 20 mg

mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Isotretinoin Actavis 10 mg:

Každá mäkká kapsula obsahuje 10 mg izotretinoínu.

Isotretinoin Actavis 20 mg:

Každá mäkká kapsula obsahuje 20 mg izotretinoínu.

Pomocné látky so známym účinkom

Isotretinoin Actavis 10 mg:

Sójový olej; červeň košenilová A (E 124); 5,3 mg sorbitolu (hmotnosť sušiny).

Isotretinoin Actavis 20 mg:

Sójový olej, červeň košenilová A (E 124); 17,0 mg sorbitolu (hmotnosť sušiny).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Isotretinoin Actavis 10 mg:

Svetlofialové, oválne mäkké želatínové kapsuly obsahujúce žltooranžovú, nepriehľadnú, viskóznu tekutinu; veľkosť kapsuly je 10 mm x 7 mm.

Isotretinoin Actavis 20 mg:

Gaštanovohnedé, oválne mäkké želatínové kapsuly obsahujúce žltooranžovú, nepriehľadnú, viskóznu tekutinu; veľkosť kapsuly je 13 mm x 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Závažné formy akné (ako nodulárne akné alebo acne conglobata alebo akné s rizikom tvorby trvalých jaziev) rezistentné voči primeranej štandardnej systémovej antibakteriálnej a topickej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Izotretinoín majú predpisovať iba lekári alebo sa má predpisovať iba pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s používaním systémových retinoidov na liečbu závažného akné, a ktorí úplne porozumeli rizikám liečby izotretinoínom a potrebe sledovania pacientov.

Dospelí vrátane dospievajúcich a starších osôb

Liečba izotretinoínom sa má začať dennou dávkou 0,5 mg/kg. Terapeutická odpoveď na izotretinoín a niektoré nežiaduce účinky závisia od dávky a líšia sa u jednotlivých pacientov. Preto sa počas liečby vyžaduje individuálna úprava dávkovania. U väčšiny pacientov sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,5 – 1,0 mg/kg.

Miera dlhodobej remisie a relapsu ochorenia sa viac vzťahuje na celkovú dávku ako na trvanie liečby alebo dennú dávku. Preukázalo sa, že pri dávkach vyšších ako kumulatívna liečebná dávka 120 – 50 mg/kg sa už nedá očakávať ďalší podstatný prínos liečby. Trvanie liečby bude závisieť od individuálnej dennej dávky. Na dosiahnutie remisie zvyčajne postačuje liečebný cyklus trvajúci 16 – 24 týždňov.

U väčšiny pacientov sa úplné vymiznutie akné dosiahne jedným liečebným cyklom. V prípade definitívneho relapsu možno zvážiť ďalší liečebný cyklus izotretinoínom s použitím rovnakej dennej dávky. Zlepšenie akné môže pokračovať ešte aj 8 týždňov po ukončení liečby, preto sa má ďalší liečebný cyklus zvážiť až po uplynutí tohto obdobia.

Pacienti zo závažnou renálnou insuficienciou

U pacientov zo závažnou renálnou insuficiencou sa má liečba začať nižšou dávkou (napr. 10 mg/deň). Dávka sa má neskôr zvýšiť až na 1 mg/kg/deň alebo až maximálnu dávku tolerovanú pacientom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Izotretinoín nie je indikovaný na liečbu akné u detí v predpubertálnom veku a neodporúča sa u pacientov mladších ako 12 rokov.

Pacienti s intoleranciou

U pacientov, u ktorých sa prejaví závažná intolerancia odporúčanej dávky, môže liečba pokračovať nižšou dávklu, v dôsledku čoho sa predĺži trvanie liečby a zvýši sa riziko relapsu. Na dosiahnutie maximálneho možného účinku u týchto pacientov má liečba spravidla pokračovať najvyššou tolerovanou dávkou.

Spôsob podávania

Kapsuly sa majú užívať s jedlom, jedenkrát alebo dvakrát denne.

4.3 Kontraindikácie

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien, ktoré sú gravidné alebo dojčia (pozri časť 4.6).

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity (pozri časť 4.4).

Izotretinoín je tiež kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1).

Isotretinoin Actavis obsahuje sójový olej a čiastočne hydrogenovaný sójový olej. Preto je Isotretinoin Actavis kontraindikovaný u pacientov alergických na arašidy alebo sóju.

Izotretinoín je tiež kontraindikovaný u pacientov:

• – s hepatálnou insuficienciou,

• – s nadmerne zvýšenými hladinami lipidov v krvi,

• – s hypervitaminózou A,

• – súbežne liečených tetracyklínmi (pozri časť 4.5).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Program prevencie gravidity

Tento liek je TERATOGÉNNY.

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledujúce podmienky programu prevencie gravidity:

• – Pacientka má závažnú formu akné (ako nodulárne akné alebo acne conglobata alebo akné s rizikom vzniku trvalých jaziev) rezistentnú voči primeranej štandardnej systémovej antibakteriálnej a topickej liečbe (pozri časť 4.1).

• – Pacientka porozumela teratogénnemu riziku v prípade gravidity.

• – Pacientka chápe nutnosť lekárskych kontrol v presne stanovených mesačných intervaloch.

• – Pacientka chápe a akceptuje nutnosť nepretržitého používania účinnej antikoncepcie jeden mesiac pred začiatkom liečby, počas liečby a jeden mesiac po ukončení liečby. Má sa použiť aspoň jedna, najlepšie však dve doplňujúce sa antikoncepčné metódy vrátane bariérovej metódy, napr. kondóm alebo pesar.

• – Dokonca aj keď má pacientka amenoreu, musí dodržiavať všetky pokyny týkajúce sa účinnej antikoncepcie.

• – Pacientka musí byť schopná správne používať účinnú antikoncepciu.

• – Pacientka je informovaná a chápe potenciálne následky gravidity, ako aj nutnosť okamžitej konzultácie s lekárom v prípade rizika gravidity.

• – Pacientka chápe a akceptuje nutnosť vykonania tehotenského testu pred liečbou, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby.

• – Pacientka potvrdila, že porozumela rizikám a nevyhnutným opatreniam spojených s užívaním izotretinoínu.

• – Pacientka spĺňa podmienky prevencie gravidity, ako je uvedené vyššie vrátane potvrdenia, že rozumie daným skutočnostiam.

• – Pacientka akceptovala vyššie uvedené podmienky.

• – Pacientka používala aspoň jednu, najlepšie však dve účinné antikoncepčné metódy vrátane bariérovej metódy najmenej jeden mesiac pred začiatkom liečby, a pokračuje v používaní účinnej antikoncepcie počas liečebného obdobia a jeden mesiac po ukončení liečby.

• – Pred liečbou, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby boli výsledky tehotenských testov negatívne. Dátumy a výsledky testov sa musia zaznamenať.

Antikoncepcia

Pacientkam sa musia poskytnúť komplexné informácie o prevencii gravidity, a pokiaľ ešte žiadnu účinnú antikoncepciu nepoužívajú, je nevyhnutné ich poradiť pri výbere antikoncepcie.

Minimálnou požiadavkou u pacientok s potenciálnym rizikom gravidity musí byť používanie minimálne jednej metódy účinnej antikoncepcie. Najlepšie však je, ak pacientka používa dve navzájom sa doplňujúce formy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy. Pacientky musia antikoncepciu používať minimálne ešte jeden mesiac po ukončení liečby izotretinoínom, dokonca aj pacientky s amenoreou.

Tehotenský test

Odporúča sa vykonávať tehotenské testy pod lekárskym dohľadom podľa miestnej praxe, v prvých troch dňoch menštruačného cyklu s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml, a to nasledujúcim spôsobom.

• - Pred začatím liečby

Aby sa vylúčila možnosť gravidity pred začatím používania antikoncepcie, odporúča sa pod lekárskym dohľadom vykonať úvodný tehotenský test a jeho dátum a výsledok zaznamenať.

U pacientok s nepravidelnou menštruáciou má načasovanie tehotenských testov odrážať ich sexuálnu aktivitu a má sa vykonať približne 3 týždne po poslednom nechránenom pohlavnom styku. Predpisujúci lekár musí pacientku poučiť o antikoncepcii.

Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má vykonať aj počas konzultácie pri predpísaní izotretinoínu alebo do 3 dní pred ňou, a má sa vykonať až vtedy, keď pacientka používa účinnú antikoncepciu najmenej 1 mesiac. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je gravidná, keď začína liečbu izotretinoínom.

• - Kontroly počas liečby

Kontroly počas liečby sa majú naplánovať v 28-dňových intervaloch. Potreba opakovania tehotenských testov pod lekárskym dohľadom v mesačných intervaloch sa má určiť podľa miestnej praxe aj na základe zváženia sexuálnej aktivity pacientky a nedávneho stavu menštruácie (abnormálna menštruácia, vynechanie menštruácie alebo amenorea). Počas liečby sa majú v indikovaných prípadoch vykonávať tehotenské testy v deň predpísania lieku lekárom alebo do 3 dní pred tým.

• - Ukončenie liečby

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacienti nesmú súbežne užívať vitamín A pre riziko vzniku hypervitaminózy A.

Pri súbežnom užívaní izotretinoínu a tetracyklínov boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri). Preto sa izotretinoín nesmie užívať súbežne s tetracyklínmi (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Izotretinoín sa nemá súbežne podávať s topickými keratolytickými alebo exfoliatívnymi prípravkami proti akné, pretože sa tým môže zvýšiť lokálne podráždenie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Gravidita je ABSOLÚTNOU kontraindikáciou pri liečbe izotretinoínom (pozri časť 4.3). Ak sa počas liečby izotretinoínom alebo mesiac po liečbe gravidita vyskytne aj napriek uvedeným opatreniam, vzniká veľké riziko veľmi závažného poškodenia plodu.

K malformáciám plodu spájaným s expozíciou izotretinoínu patria abnormality centrálneho nervového systému (hydrocefalus, malformácie/ab­normality mozočka, mikrocefália), dysmorfia tváre, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (chýbanie vonkajšieho ucha, malé alebo chýbajúce vonkajšie zvukovody), abnormality oka (mikroftalmia), kardiovaskulárne abnormality (malformácie ako Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality týmusu a prištítnej žľazy. Pozoroval sa aj zvýšený výskyt samovoľných potratov.

Ak sa gravidita vyskytne u ženy liečenej izotretinoínom, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má poradiť a dať sa vyšetriť lekárom, ktorý sa špecializuje resp. má skúsenosti v oblasti teratológie.

Dojčenie

Izotretinoín je vysoko lipofilný, preto s veľkou pravdepodobnosťou prechádza do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nežiaduce účinky u dieťaťa, ktoré by vystavené liečivu v materskom mlieku, je užívanie izotretinoínu u dojčiacich matiek kontraindikované.

Fertilita

Izotretinoín v terapeutických dávkach neovplyvňuje počet, pohyblivosť ani morfológiu spermií a neohrozuje vznik a vývoj embrya u partneriek mužov užívajúcich izotretinoín.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby izotretinoínom sa vyskytlo niekoľko prípadov zhoršeného nočného videnia, ktoré v zriedkavých prípadoch pretrvávalo aj po liečbe (pozri časti 4.4 a 4.8). U niektorých pacientov sa toto zhoršenie objavilo náhle, preto je potrebné pacientov o tomto možnom probléme informovať a upozorniť ich, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

Ospalosť, závrat a poruchy videnia boli hlásené veľmi zriedkavo. Pacientov treba upozorniť, že ak sa u nich tieto účinky vyskytnú, nemajú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zúčastňovať žiadnych iných aktivít, pri ktorých by tieto symptómy mohli spôsobiť riziko pre nich samotných alebo pre ostatných.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Niektoré nežiaduce účinky spájané s užívaním izotretinoínu závisia od dávky. Nežiaduce účinky sú zvyčajne reverzibilné po úprave dávky alebo po ukončení liečby, niektoré však môžu pretrvávať aj po ukončení liečby. Nasledujúce symptómy patria k najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom izotretinoínu: suchosť slizníc, napr. pier (cheilitída), suchosť nosovej sliznice (epistaxa), suchosť očí (konjunktivitída), suchosť kože.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V nižšie uvedenej tabuľke je výskyt nežiaducich účinkov vypočítaný z údajov všetkých klinických štúdií zahŕňajúcich 824 pacientov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa MedDRA. Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Izotretinoín je derivát vitamínu A. Hoci akútna toxicita izotretinoínu je nízka, pri náhodnom predávkovaní by sa mohli vyskytnúť príznaky hypervitaminózy A. K symptómom akútnej toxicity vitamínu A patria: silná bolesť hlavy, nauzea alebo vracanie, ospanlivosť, podráždenie a pruritus. Prejavy a symptómy náhodného alebo úmyselného predávkovania izotretinoínom budú pravdepodobne podobné. Očakáva sa, že tieto symptómy budú reverzibilné a ustúpia bez liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti akné na systémové použitie, ATC kód: D10BA01.

Mechanizmus účinku

Izotretinoín je stereoizomérom kyseliny all-trans-retinovej (tretinoín).

Presný mechanizmus účinku izotretinoínu ešte nie je úplne objasnený, avšak je dokázané, že zlepšenie pozorované v klinickom obraze závažného akné je spojené so supresiou aktivity mazových žliaz a s histologicky dokázaným zmenšením veľkosti mazových žliaz. Navyše bol dokázaný protizápalový účinok izotretinoínu na kožu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hyperkornifikácia epiteliálnej výstelky vlasovo-mazovej jednotky vedie k uvoľňovaniu korneocytov do vývodu a k jeho upchatiu keratínom a nadbytočným mazom. Potom nasleduje vytvorenie komedonu a nakoniec zápalových lézií. Izotretinoín inhibuje proliferáciu mazových buniek a zdá sa, že pri akné „napraví” program diferenciácie. Kožný maz je hlavným substrátom pre rast Propionibacterium acnes, takže znížená tvorba mazu inhibuje bakteriálnu kolonizáciu vývodu.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia izotretinoínu z gastrointes­tinálneho traktu je variabilná a vo vzťahu k dávke lineárna v rámci terapeutického rozmedzia. Absolútna biologická dostupnosť izotretinoínu sa nestanovila, pretože táto zlúčenina nie je dostupná vo forme intravenózneho prípravku pre humánne použitie, ale extrapolácia zo štúdií uskutočnených na psoch naznačuje veľmi nízku a variabilnú systémovú biologickú dostupnosť. Keď sa izotretinoín užíva s jedlom, biologická dostupnosť je dvojnásobná v porovnaní s jeho užívaním nalačno.

Distribúcia

Izotretinoín sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na albumín (99,9 %). Distribučný objem izotretinoínu u človeka sa nestanovil, pretože izotretinoín nie je dostupný vo forme intravenózneho prípravku pre humánne použitie. Dostupných je iba málo informácií o distribúcii izotretinoínu do tkaniva u ľudí. Koncentrácie izotretinoínu v pokožke sú len polovičné v porovnaní s jeho koncentráciami v sére. Plazmatické koncentrácie izotretinoínu sú približne 1,7-krát vyššie ako koncentrácie v celej krvi v dôsledku slabej penetrácie izotretinoínu do červených krviniek.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní izotretinoínu boli v plazme identifikované tri hlavné metabolity: 4-oxoizotretinoín, tretinoín (kyselina all-trans-retinová) a 4-oxotretinoín. Tieto metabolity preukázali biologickú aktivitu v niekoľkých testoch in vitro. V klinickej štúdii preukázal 4-oxoizotretinoín signifikantný podiel v aktivite izotretinoínu (zníženie exkrécie kožného mazu napriek žiadnemu vplyvu na plazmatické hladiny izotretinoínu a tretinoínu). K ďalším menej významným metabolitom patria glukuronidové konjugáty. Hlavným metabolitom je 4-oxoizotretinoín, ktorý má v rovnovážnom stave plazmatické koncentrácie 2,5-krát vyššie ako materská zlúčenina.

Izotretinoín a tretinoín (kyselina all-trans-retinová) sa metabolizujú reverzibilne (navzájom sa premieňajú), a preto je metabolizmus tretinoínu prepojený s metabolizmom izotretinoínu. Odhaduje sa, že 20 – 30 % dávky izotretinoínu sa metabolizuje izomerizáciou.

Enterohepatálna cirkulácia môže hrať významnú úlohu vo farmakokinetike izotretinoínu u ľudí. Štúdie metabolizmu in vitro preukázali, že niektoré enzýmy CYP sú zapojené do metabolizmu izotretinoínu na 4-oxoizotretinoín a tretinoín. Zdá sa, že ani jedna izoforma nemá prevládajúcu funkciu. Izotretinoín a jeho metabolity neovplyvňujú významne aktivitu CYP.

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádiologicky označeného izotretinoínu sa približne rovnaké frakcie dávky zistili v moči a stolici. Po perorálnom podaní izotretinoínu je terminálny eliminačný polčas nezmeneného liečiva u pacientov s akné v priemere 19 hodín. Terminálny eliminačný polčas 4-oxoizotretinoínu je dlhší, v priemere 29 hodín.

Izotretinoín je fyziologický retinoid a koncentrácie endogénneho retinoidu sa dosiahnu približne do dvoch týždňov po ukončení liečby izotretinoínom.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Izotretinoín je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkciou pečene, preto sú u tejto skupiny pacientov dostupné len obmedzené údaje o kinetike izotretinoínu.

Zlyhávanie obličiek neznižuje významne plazmatický klírens izotretinoínu alebo 4-oxoizotretinoínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Akútna perorálna toxicita izotretinoínu sa stanovila u rôznych živočíšnych druhov. LD50 je približne 2 000 mg/kg u králikov, približne 3 000 mg/kg u myší a vyše 4 000 mg/kg u potkanov.

Chronická toxicita

Dlhodobá štúdia na potkanoch trvajúca dva roky (dávkovanie izotretinoínu 2,8 a 32 mg/kg/deň) preukázala čiastočnú stratu ochlpenia a zvýšené hladiny plazmatických triglyceridov v skupinách s vyšším dávkovaním. Spektrum vedľajších účinkov izotretinoínu na hlodavce sa veľmi podobá vedľajším účinkom vitamínu A, nezahŕňa však masívnu kalcifikáciu tkanív a orgánov pozorovanú pri účinku vitamínu A na potkany.

Všetky pozorované vedľajšie účinky syndrómu hypervitaminózy A boli po vysadení izotretinoínu reverzibilné. Dokonca aj experimentálne zvieratá v celkovo zlom stave sa vo veľkej miere zotavili do 1 – 2 týždňov.

Teratogenita

Tak ako pri iných derivátov vitamínu A, aj v prípade izotretinoínu sa na zvieracích experimentoch preukázala teratogenita a embryotoxicita.

Použitie izotretinoínu u žien vo fertilnom veku je pre teratogénny potenciál obmedzené (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.6).

Mutagenita

Izotretinoín nepreukázal mutagenitu ani karcinogenitu v štúdiách na zvieratách in vitro alebo in vivo (v uvedenom poradí).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rafinovaný sójový olej

all-rac-a-tokofcrol (E 307)

edetan disodný butylhydroxyanizol (BHA E 320) čiastočne hydrogenovaný sójový olej hydrogenovaný rastlinný olej žltý vosk

Obal kapsuly

10 mg kapsuly:

želatína

glycerol

sorbitol

čistená voda

oxid titaničitý (E 171) červeň košenilová A (E 124) čierny oxid železitý (E 172)

20 mg kapsuly:

želatína

glycerol

sorbitol

čistená voda

oxid titaničitý (E 171)

lak indigokarmínu (E 132)

červeň košenilová A (E 124)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blistre s PVC/PVDC-ALU fóliou.

Veľkosti balenia: 10, 20, 30, 60, 90, 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Isotretinoin Actavis 10 mg: 46/0418/13-S

Isotretinoin Actavis 20 mg: 46/0419/13-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. október 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: