Kaftrio – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 37,5 mg ivakaftoru (ivacaftor), 25 mg tezakaftoru (tezacaftor) a 50 mg elexakaftoru (elexacaftor).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg ivakaftoru (ivacaftor), 50 mg tezakaftoru (tezacaftor) a 100 mg elexakaftoru (elexacaftor).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

Svetlo oranžové tablety v tvare kapsuly, s potlačou „T50” na jednej strane a bez potlače na druhej strane (s rozmermi 6,4 mm × 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmom obalené tablety

Oranžové tablety v tvare kapsuly, s potlačou „T100” na jednej strane a bez potlače na druhej strane (s rozmermi 7,9 mm × 15,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kaftrio tablety sú v kombinovanom režime s ivakaftorom indikované na liečbu cystickej fibrózy (cystic fibrosis, CF) pacientom vo veku 6 rokov a starším, ktorí majú minimálne jednu mutáciu na géne pre transmembránový regulátor vodivosti pri CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), ktorá nie je triedy I (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Kaftrio majú predpisovať len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak je genotyp pacienta neznámy, má byť vykonaná genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti minimálne jednej mutácie CFTR s odpoveďou na liečbu na základe klinických a/alebo in vitro údajov (použitím genotypového testu) (pozri časť 5.1). Kaftrio sa má používať iba u pacientov s diagnózou CF. Diagnóza CF sa má stanoviť na základe diagnostických usmernení a klinického posúdenia.

Počet pacientov, ktorí sú nosičmi mutácií, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 5 a môžu odpovedať na Kaftrio, je obmedzený. V takýchto prípadoch možno uvažovať o Kaftriu, ak sa lekár domnieva, že potenciálne prínosy prevažujú nad možnými rizikami, a to pod dôkladným lekárskym dohľadom. Tým sú vyradení pacienti s dvoma mutáciami triedy I (nulovými mutáciami, o ktorých je známe, že nevytvárajú proteín CFTR), keďže sa neočakáva, že budú odpovedať na liečbu modulátormi (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1).

U všetkých pacientov sa odporúča sledovanie hladín transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a potom každý rok. U pacientov s anamnézou ochorenia pečene alebo pri zvýšení hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie (pozri časť 4.4.)

Dávkovanie

Dávkovanie u dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov je uvedené v tabuľke 1.

Ranná a večerná dávka sa majú užívať približne v intervale 12 hodín, s jedlom obsahujúcim tuky (pozri Spôsob podávania).

Vynechaná dávka

Ak uplynulo 6 hodín alebo menej od vynechanej rannej alebo večernej dávky, má pacient vynechanú dávku užiť čo najskôr a pokračovať v pôvodnej schéme podávania.

Ak uplynulo viac ako 6 hodín od:

• vynechanej rannej dávky, pacient má vynechanú dávku užiť čo najskôr a nemá užiť večernú dávku. Ďalšiu plánovanú rannú dávku má užiť v rovnakom čase.

ALEBO

• vynechanej večernej dávky, pacient nemá vynechanú dávku užiť. Ďalšiu plánovanú rannú dávku má užiť v rovnakom čase.

Ranná a večerná dávka sa nemajú užiť v rovnakom čase.

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A

Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. flukonazol, erytromycín, verapamil) alebo so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromycínom a klaritromycínom) sa má dávka znížiť, ako je uvedené v tabuľke 2 (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

V populácii starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Liečba pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) sa neodporúča.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má o použití Kaftria uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká. V takom prípade sa má používať s opatrnosťou, v zníženej dávke (pozri tabuľku 3).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa štúdie nevykonávali, ale predpokladá sa, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa Kaftrio nemá používať.

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) sa úprava dávky neodporúča (pozri tabuľku 3) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú žiadne skúsenosti s používaním u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kaftria v kombinácii s ivakaftorom (IVA) u detí mladších ako 2 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Pacientom sa má odporúčať, aby tablety prehĺtali vcelku. Tablety sa pred prehltnutím nemajú žuvať, drviť ani lámať, keďže momentálne nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje na podporu iných spôsobov podávania; žuvanie alebo drvenie tabliet sa neodporúča.

Kaftrio sa má užívať s jedlom obsahujúcim tuky. Príkladmi jedál alebo malých občerstvení obsahujúcich tuky sú tie, ktoré sa pripravujú na masle alebo oleji alebo tie, ktoré obsahujú vajíčka, syry, orechy, plnotučné mlieko alebo mäso (pozri časť 5.2).

Počas liečby Kaftriom je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvýšené hladiny transamináz a poškodenie pečene

U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene aj bez neho boli v priebehu prvých 6 mesiacov liečby hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedlo k transplantácii pečene. U pacientov s CF je zvýšenie hladín transamináz časté. V klinických štúdiách sa zvýšené hladiny transamináz častejšie pozorovali u pacientov liečených s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom. U pacientov, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, boli tieto zvýšenia niekedy spojené so súčasným zvýšením hladiny celkového bilirubínu. U všetkých pacientov sa odporúča stanovenie hladín transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roku liečby a potom raz ročne (pozri časť 4.2).

U pacientov s anamnézou poškodenia pečene alebo zvýšených hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie.

Ak sa u pacienta objavia klinické prejavy alebo príznaky poškodenia pečene, liečbu prerušte a okamžite stanovte hladinu transamináz a celkového bilirubínu v sére. V prípade ALT alebo AST > 5-násobok hornej hranice normy (the upper limit of normal, ULN) alebo ALT alebo AST > 3-násobok ULN s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN liečbu prerušte. Dôsledne monitorujte výsledky laboratórnych testov až do úpravy na normálne hodnoty. Po úprave zvážte prínosy a riziká obnovenia liečby. Pacientov, ktorí po prerušení liečby pokračujú v liečbe, je potrebné starostlivo sledovať.

U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene sa IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA má používať s opatrnosťou a len vtedy, ak sa očakáva, že prínosy prevážia riziká (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Liečba pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má o použití IVA/TEZ/ELX uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká. V takých prípadoch sa má používať s opatrnosťou, v zníženej dávke (pozri tabuľku 3).

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa nemajú s IVA/TEZ/ELX liečiť (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Depresia

U pacientov liečených IVA/TEZ/ELX boli hlásené prípady depresie (vrátanie suicidálnych predstáv a suicidálnych pokusov), ktoré sa zvyčajne vyskytli do troch mesiacov po začatí liečby a u pacientov s psychiatrickými poruchami v anamnéze (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bolo hlásené zmiernenie príznakov po znížení dávky alebo ukončení liečby. Pacienti (a opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu depresívnej nálady, suicidálnych myšlienok, nezvyčajných zmien v správaní, úzkosti alebo insomnie a majú vyhľadať lekársku pomoc okamžite po spozorovaní týchto príznakov.

Pediatrická populácia

U malých detí (vo veku 2 – 5 rokov) liečených IVA/TEZ/ELX boli hlásené zmeny v správaní, ktoré sa obvykle vyskytli v priebehu prvých dvoch mesiacov od začatia liečby. V niektorých prípadoch bolo po ukončení liečby hlásené zlepšenie príznakov.

Porucha funkcie obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek/renálnym ochorením v terminálnom štádiu; u tejto populácie sa preto odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Mutácie s nepravdepodobnou odpoveďou na liečbu modulátormi

U pacientov s genotypom pozostávajúcim z dvoch mutácií CFTR, o ktorých je známe, že neprodukujú proteín CFTR (t. j. dve mutácie triedy I), sa neočakáva, že budú odpovedať na liečbu Kaftriom.

Klinické štúdie porovnávajúce IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA alebo IVA

Nebola vykonaná žiadna klinická štúdia, ktorá by priamo porovnávala IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA alebo IVA u pacientov, ktorí nie sú nosičmi variantov F508del.

Pacienti po transplantácii orgánov

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov, neskúmal. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pre informácie o interakciách s bežne používanými imunosupresívami pozri časť 4.5.

Prípady vyrážky

Prípady vyrážky sa zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná a v zriedkavých prípadoch bola vyrážka sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako je horúčka alebo opuch tváre. Vo väčšine prípadov podávanie IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustúpila bez liečby. U detí je miera incidencie vyššia v porovnaní s dospelými. Incidencia prípadov vyrážky bola tiež vyššia u žien v porovnaní s mužmi, hlavne u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu (pozri časť 4.8). Pri výskyte vyrážky sa nedá vylúčiť vplyv hormonálnej antikoncepcie. U pacientov užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, u ktorých sa vyvinie vyrážka, je potrebné zvážiť prerušenie liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA a hormonálnej antikoncepcie. Po ústupe vyrážky sa má zvážiť či je vhodné obnovenie liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA bez hormonálnej antikoncepcie. Ak sa vyrážka nevráti, je možné zvážiť obnovenie užívania hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

Klinické štúdie s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA nezahŕňali dostatočné množstvo pacientov vo veku 65 rokov alebo starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov. Odporúčania dávky sú založené na farmakokinetickom profile a poznatkoch zo štúdií s tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) v kombinácii s IVA a s IVA v monoterapii (pozri časti 4.2 a 5.2).

Interakcie s liekmi

Induktory CYP3A

Pri súbežnom použití induktorov CYP3A sa expozícia IVA významne znížila a očakáva sa zníženie expozície ELX a TEZ, čo môže prípadne vyústiť do zníženej účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A

Pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A sa expozície ELX, TEZ a IVA zvyšujú. Dávka IVA/TEZ/ELX a IVA sa má pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A upraviť (pozri časť 4.5 a tabuľku 2 v časti 4.2).

Katarakta

U detských pacientov liečených režimami s obsahom IVA boli hlásené prípady získaných opacít šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako sú používanie kortikosteroidov, expozícia žiareniu), nedá sa vylúčiť prípadné riziko v súvislosti s liečbou IVA. Preto sa u detských pacientov, u ktorých sa začína liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, odporúča oftalmologické vyšetrenie pri začatí a počas liečby (pozri časť 5.3).

Pomocné látky so známym účinkom

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku ELX, TEZ a/alebo IVA

Induktory CYP3A

ELX, TEZ a IVA sú substráty CYP3A (IVA je citlivý substrát CYP3A). Súbežné použitie silných induktorov CYP3A môže vyústiť do zníženej expozície a tak zníženej účinnosti IVA/TEZ/ELX. Súbežné podanie IVA s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, významne znížilo oblasť pod krivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP3A sa tiež očakáva zníženie expozícií ELX a TEZ, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.4).

Medzi silné induktory CYP3A patria napríklad:

• rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Inhibítory CYP3A

Súbežné použitie s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8-násobne, AUC TEZ 4,0- až 4,5-násobne. Pri súbežnom použití s itrakonazolom a ketokonazolom, sa AUC IVA zvýšila 15,6-násobne a 8,5-násobne, v uvedenom poradí. Dávka IVA/TEZ/ELX a IVA sa má pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4).

Medzi silné inhibítory CYP3A patria napríklad:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
• telitromycín a klaritromycín

Simulácia naznačila, že súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A ako flukonazol, erytromycin, verapamil, môže zvýšiť AUC ELX a TEZ približne 1,9- až 2,3-násobne. Súbežné podávanie flukonazolu zvýšilo AUC IVA 2,9-násobne. Dávky IVA/TEZ/ELX a IVA sa majú v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4).

Medzi stredne silné inhibítory CYP3A patria napríklad:

• flukonazol
• erytromycín

Súbežné podávanie s grapefruitovým džúsom obsahujúcim jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu ELX, TEZ a IVA. Počas liečby IVA/TEZ/ELX a IVA je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.2).

Ciprofloxacín

Kombinácia ELX/TEZ/IVA nebola hodnotená pri súbežnom podávaní s ciprofloxacínom. Ciprofloxacín však nemal klinicky významný účinok na expozíciu TEZ ani IVA a neočakáva sa, že bude mať klinicky významný účinok na expozíciu ELX. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky počas súbežného podávania IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacínom.

Potenciál interakcie s transportérmi

V in vitro štúdiách sa preukázalo, že ELX je substrát pre efluxné transportéry P-gp a proteín zodpovedný za rezistenciu pri karcinóme prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ale nie je substrát pre OATP1B1 alebo OATP1B3. Nepredpokladá sa, že súbežné použitie inhibítorov P-gp a BCRP významne ovplyvní expozíciu ELX, vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že sa bude vylučovať nezmenený.

Štúdie in vitro preukázali, že TEZ je substrátom pre transportér absorpcie OATP1B1 a efluxných transportérov P-gp a BCRP. TEZ nie je substrátom OATP1B3. Nepredpokladá sa, že expozícia TEZ je významne ovplyvnená súbežnými inhibítormi OATP1B1, P-gp alebo BCRP, vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave. Expozícia M2-TEZ (metabolitu TEZ) sa však môže zvýšiť inhibítormi P-gp. Preto je pri použití inhibítorov P-gp (napr. cyklosporínu) s IVA/TEZ/ELX potrebná opatrnosť.

Štúdie in vitro preukázali, že IVA nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity sú substrátmi BCRP in vitro. Vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave sa neočakáva, že by súbežné podávanie inhibítorov BCRP menilo expozíciu IVA a M1-IVA a taktiež sa neočakáva, že by boli potenciálne zmeny v expozícii M6-IVA klinicky relevantné.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené ELX, TEZ a/alebo IVA

Substráty CYP2C9

Keďže IVA môže inhibovať CYP2C9, počas súbežného podávania warfarínu s IVA/TEZ/ELX a IVA sa odporúča sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru INR (International Normalized Ratio, INR). Ďalej sa môže zvýšiť expozícia glimepiridu a glipizidu; tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou.

Potenciál interakcie s transportérmi

Pri súbežnom podávaní IVA alebo TEZ/IVA s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, sa AUC digoxínu zvýšila 1,3-násobne, čo je v súlade so slabou inhibíciou P-pg IVA. Podávanie IVA/TEZ/ELX a IVA zvyšuje systémovú expozíciu liekov, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom použití s digoxínom alebo inými substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako sú cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus, je potrebná opatrnosť a primerané sledovanie.

In vitro ELX a M23-ELX inhibujú vychytávanie OATP1B1 a OATP1B3. TEZ/IVA zvýšil AUC pitavastatínu, substrátu OATP1B1, 1,2-násobne. Súbežné podanie s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA môže zvýšiť expozície liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, ako statíny, glyburid, nateglinid a repaglinid. Pri súbežnom použití so substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 sa má dodržať opatrnosť a primerané sledovanie. Bilirubín je substrátom OATP1B1 a OATP1B3. V štúdii 445-102 sa pozorovalo mierne zvýšenie priemerného celkového bilirubínu (zmeny do 4,0 µmol/l od východiskovej hodnoty). Tento nález je v súlade s inhibíciou transportérov bilirubínu OATP1B1 a OATP1B3pomocou ELX a M23-ELX v podmienkach in vitro.

ELX a IVA sú inhibítory BCRP. Súbežné podanie IVA/TEZ/ELX a IVA môže zvýšiť expozície liekov, ktoré sú substrátmi BCRP, ako rosuvastatín. Pri súbežnom použití so substrátmi BCRP sa má dodržať primerané sledovanie.

Hormonálna antikoncepcia

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa skúmal s etinylestradiolom/levonorgestrelom a zistilo sa, že nemá žiaden klinicky významný účinok na expozíciu perorálnej antikoncepcie. Nepredpokladá sa, že IVA/TEZ/ELX a IVA ovplyvňujú účinnosť perorálnej antikoncepcie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu ELX, TEZ alebo IVA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu IVA/TEZ/ELX počas gravidity.

Dojčenie

Z obmedzených údajov vyplýva, že sa ELX, TEZ a IVA vylučujú do ľudského mlieka a boli stanovené v plazme dojčených novorodencov/dojčiat liečených žien. Nie sú dostatočné informácie

o účinkoch IVA/TEZ/ELX u novorodencov/dojčiat. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu IVA/TEZ/ELX sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ELX, TEZ alebo IVA na fertilitu u ľudí. TEZ nemal žiaden účinok na fertilitu a indexy reprodukčnej schopnosti u samcov a samíc potkanov v klinicky významných expozíciách. ELX a IVA mali vplyv na fertilitu potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ako aj pri monoterapii IVA, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8). Pacientov, u ktorých sa vyskytnú závraty, je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým príznaky neustúpia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, boli bolesť hlavy (17,3 %), hnačka (12,9 %), infekcie horných dýchacích ciest (11,9 %) a zvýšenie hladiny aminotransferázy (10,9 %).

Vyrážka bola hlásená ako závažná nežiaduca reakcia u 1,5 % pacientov vo veku od 12 rokov, liečených IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (pozri časť 4.4.).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, TEZ/IVA v kombinácii s IVA a pri monoterapii IVA. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa klasifikácie frekvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Údaje o bezpečnosti z nasledovných štúdií boli v súlade s údajmi o bezpečnosti, ktoré sa pozorovali v štúdii 445-102.

• 4-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, u 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (štúdia 445-103).
• 192-týždňová, otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti (štúdia 445-105) u 506 pacientov, ktorí boli preradení zo štúdií 445-102 a 445-103.
• 8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, s 258 pacientmi vo veku 12 rokov a starších (štúdia 445-104).

• 24-týždňová, otvorená štúdia (štúdia 445-106) u 66 pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako

  12 rokov.

• 24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 445-116) u 121 pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov.

• 192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti

  (štúdia 445-107) u pacientov vo veku od 6 rokov, ktorí prešli zo štúdie 445-106, s analýzou časti A (96 týždňov) vykonanou na 64 pacientoch.

• 24-týždňová, otvorená štúdia (štúdia 445-111) u 75 pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako

  6 rokov.

• 24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 445-124)

  u 307 pacientov vo veku od 6 rokov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie hladín transamináz

V štúdii 445-102 bol výskyt maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 alebo > 3-násobok ULN 1,5 %, 2,5 % a 7,9 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, a 5,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Incidencia nežiaducich reakcií zvýšenia transamináz bola 10,9 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientov užívajúcich placebo.

Počas otvorených štúdií niektorí pacienti ukončili liečbu z dôvodu zvýšených hladín transamináz. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady ukončenia liečby kvôli zvýšeným hladinám aminotransferáz (pozri časť 4.4).

Prípady vyrážky

Štúdie u pacientov vo veku od 12 rokov liečených IVA/TEZ/ELX preukázali incidenciu prípadov vyrážky (napr. vyrážka, vyrážka s pruritom) 10,9 % (štúdia 445-102) v porovnaní so 6,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Pediatrická populácia vykazovala vyššiu mieru incidencie (podrobné informácie sú uvedené v časti Pediatrická populácia). Incidencia prípadov vyrážky podľa pohlavia bola 5,8 % u mužov a 16,3 % u žien u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužov a 8,3 % u žien u pacientov užívajúcich placebo. U pacientov liečených IVA/TEZ/ELX bola incidencia prípadov vyrážky u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu 20,5 % a u žien, ktoré neužívali hormonálnu antikoncepciu 13,6 % (pozri časť 4.4).

Celkovo sa prípady vyrážky zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná a v zriedkavých prípadoch bola vyrážka sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako je horúčka alebo opuch tváre. Vo väčšine prípadov podávanie IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustúpila bez liečby.

Zvýšenie kreatínfosfokinázy

V štúdii 445-102 bola incidencia najvyššej hodnoty kreatínfosfokinázy > 5-násobok ULN 10,4 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientov užívajúcich placebo. Pozorované zvýšenia kreatínfosfokinázy boli vo všeobecnosti prechodné a asymptomatické a mnohé boli zistené pri vyšetrení.

Zvýšený krvný tlak

V štúdii 445-102 bol najvyšší vzostup systolického a diastolického krvného tlaku od východiskovej hodnoty 3,5 mmHg a 1,9 mmHg, v uvedenom poradí, u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX (východisková hodnota: 113 mmHg systola a 69 mmHg diastola) a 0,9 mmHg a 0,5 mmHg, v uvedenom poradí, u pacientov užívajúcich placebo (východisková hodnota: 114 mmHg systola a 70 mmHg diastola).

Podiel pacientov so systolickým krvným tlakom > 140 mmHg alebo diastolickým krvným tlakom > 90 mmHg aspoň pri dvoch meraniach bol 5,0 % a 3,0 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX, v uvedenom poradí, v porovnaní s 3,5 % a 3,5 % u pacientov užívajúcich placebo, v uvedenom poradí.

Pediatrická populácia

Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v štúdiách 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 sa hodnotili u 272 pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov. Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti zhodný medzi pediatrickými a dospelými pacientmi.

Počas štúdie 445-106 u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3-násobok ULN 0,0 %, 1,5 % a 10,6 %, v danom poradí. U žiadneho pacienta liečeného IVA/TEZ/ELX nebolo zvýšenie hladiny transaminázy > 3-násobok ULN spojené so zvýšeným celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Počas štúdie 445-111 u pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3-násobok ULN 1,3 %, 2,7 % a 8,0 %, v danom poradí. U žiadneho pacienta liečeného IVA/TEZ/ELX nebolo zvýšenie hladiny transaminázy > 3-násobok ULN spojené so zvýšeným celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Vyrážka

Zatiaľ čo štúdie u pacientov vo veku od 12 rokov preukázali mieru incidencie 10,9 % (štúdia 445-102), u pacientov vo veku od 6 do 11 rokov bola miera incidencie 24,2 % (štúdia 445-106). Počas štúdie 445-111 sa u pacientov vo veku 2 roky až menej ako 6 rokov u 15 (20 %) osôb, 4 dievčat (9,8 %) a 11 chlapcov (32,4 %), vyskytla aspoň 1 udalosť s vyrážkou.

Opacita šošovky

U jedného pacienta sa vyskytla nežiaduca udalosť opacity šošovky.

Zmeny v správaní

Väčšina prípadov zmien v správaní sa hlásila u mladších detí vo veku 2 – 5 rokov.

Iné osobitné populácie

S výnimkou rozdielu výskytu vyrážky medzi pohlaviami bol bezpečnostný profil IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA vo všeobecnosti podobný vo všetkých podskupinách pacientov, vrátane analýzy podľa veku, východiskovej hodnoty úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty FEV₁ (percent predicted FEV₁, ppFEV₁) a geografických oblastí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania IVA/TEZ/ELX neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX32

Mechanizmus účinku

ELX a TEZ sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu CFTR, čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne. IVA potencuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) proteínu CFTR na povrchu bunky.

Kombinovaným účinkom ELX, TEZ a IVA je zvýšené množstvo a funkcia CFTR na povrchu bunky, čo vedie k zvýšeniu aktivity CFTR meranej transportom chloridov mediovaným CFTR.

Test transportu chloridov CFTR v bunkách štítnej žľazy potkanov kmeňa Fischer (FRT) exprimujúcich mutantný CFTR

Odpoveď mutantného proteínu CFTR na IVA/TEZ/ELX prostredníctvom transportu chloridov sa stanovila pomocou elektrofyziologických štúdií v Ussingovej komore s použitím panela bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. IVA/TEZ/ELX zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR.

Prahová hodnota odpovede CFTR podľa transportu chloridov in vitro sa stanovila ako čistý nárast najmenej o 10 % normálnej úrovne oproti východiskovej hodnote, pretože predikuje alebo sa odôvodnene očakáva, že predikuje klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách rozsah čistej zmeny oproti východiskovej hodnote pri transporte chloridov sprostredkovanom CFTR in vitro nekoreluje s rozsahom klinickej odpovede.

Pri CF prítomnosť jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi.

Tabuľka 5 uvádza mutácie CFTR, ktoré sú zahrnuté do indikácie na liečbu Kaftriom. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nesmie používať namiesto diagnózy cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpisovania liekov.

Farmakodynamické účinky

Účinky na chloridy v pote

V štúdii 445-102 (pacienti s mutáciou F508del na jednej alele a s mutáciou na druhej alele, predikujúcou buď žiadnu tvorba proteínu CFTR alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý netransportuje chloridy a nebude odpovedať na iné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) sa v 4. týždni pozorovalo zníženie chloridov v pote od východiskovej hodnoty a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Rozdiel v liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 24. týždeň bol -41,8 mmol/l (95 % IS: - 44,4; - 39,3; P < 0,0001).

V štúdii 445-103 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol liečebný rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 4. týždni pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA -45,1 mmol/l (95 % IS: -50,1; -40,1, P < 0,0001).

V štúdii 445-104 (heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR), bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 8. týždňa v skupine IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA -22,3 mmol/l (95 % IS: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s kontrolnou skupinou (skupina s IVA alebo skupina s TEZ/IVA v kombinácii IVA) bol -23,1 mmol/l (95 % IS: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

V štúdii 445-106 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni (n = 60) oproti východiskovej hodnote (n = 62) -60,9 mmol/l (95 % IS: -63,7; -58,2)^*. Priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 12. týždni (n = 59) bola -58,6 mmol/l (95 % IS: -61,1; -56,1) oproti východiskovej hodnote. ^* Nie všetci účastníci, ktorí boli zahrnutí do analýzy, mali k dispozícii údaje pre všetky následné návštevy, najmä od 16. týždňa ďalej. Možnosť zberu údajov v 24. týždni bola narušená pandémiou COVID-19. Údaje z 12. týždňa boli ovplyvnené pandémiou v menšej miere.

V štúdii 445-116 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou), mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom za následok zníženie hodnoty chloridov v pote v 24. týždni. Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote pre skupinu IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom bol -51,2 mmol/l (95 % IS: -55,3; -47,1; nominálna hodnota P < 0,0001).

V štúdii 445-124 (pacienti vo veku od 6 rokov so zaraďujúcou mutáciou CFTR nesúvisiacou s F508del, ktorá odpovedá na IVA/TEZ/ELX [pozri tabuľku 6]) bola priemerná absolútna zmena v koncentrácii chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom -28,3 mmol/l (95 % IS: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskulárne účinky

Účinok na QT interval

QT/QTc interval u zdravých osôb pri dávkach najviac 2-násobku najvyššej odporúčanej dávky ELX a najviac 3-násobku najvyššej odporúčanej dávky TEZ a IVA nebol predĺžený v žiadnom klinicky významnom rozsahu.

Srdcová frekvencia

V štúdii 445-102 sa u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX pozoroval priemerný pokles srdcovej frekvencie od východiskovej hodnoty(76 bpm) od 3,7 do 5,8 úderov za minútu (beat per minute, bpm).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA u pacientov s CF sa preukázala v šiestich štúdiách fázy 3. Pacienti zaradení do týchto štúdií boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou (MF), poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR na druhej alele. Do štúdie 445-124 boli zaradení pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del, ktorá odpovedala na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6).

Štúdia 445-102 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia v trvaní 24 týždňov u pacientov s mutáciou F508del na jednej alele a MF mutáciou na druhej alele. Pacienti s CF, ktorí boli vhodní pre túto štúdiu, museli mať buď mutácie triedy I, ktoré predikovali nulovú tvorbu CFTR proteínu (vrátane nonsense mutácií, kanonických zostrihových mutácií a mutácií s malým ( ≤ 3 nukleotidy) a väčším (> 3 nukleotidy) posunom čítacieho rámca (inzercie/delécie) alebo missense mutácie, ktoré majú za následok tvorbu CFTR proteínu, ktorý je nefunkčný z hľadiska transportu chloridov a neodpovedá na IVA a TEZ/IVA v podmienkach in vitro. Najčastejšie alely s minimálnou funkciou hodnotené v štúdii boli G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3 a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Celkovo bolo randomizovaných 403 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 26,2 rokov), ktorí boli nastavení buď na liečbu placebom alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV₁) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 – 90 %. Priemerný ppFEV₁ na začiatku štúdie bol 61,4 % (rozmedzie: 32,3 %, 97,1 %).

Štúdia 445-103 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, v trvaní 4 týždňov u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del. Celkovo 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 28,4 rokov) bolo liečených v režime TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového otvoreného, úvodného obdobia a potom boli randomizovaní a nastavení buď na podávanie IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového dvojito zaslepeného liečebného obdobia. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV₁) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 – 90 %. Priemerný ppFEV₁ na začiatku štúdie, po úvodnom období bol 60,9 % (rozmedzie: 35,0 %; 89,0 %).

Štúdia 445-104 bola 8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, s pacientmi, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s defektom otvárania kanálu (Gating) alebo s reziduálnou aktivitou CFTR (RF). Celkovo 258 pacientom vo veku od 12 rokov (priemerný vek 37,7 rokov) bol podaný buď IVA (F/Gating) alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA (F/RF) počas 4-týždňového otvoreného úvodného obdobia a pacientom s genotypom F/R117H bol počas úvodného obdobia podávaný IVA. Pacienti boli následne randomizovaní na podávanie buď IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo počas úvodného obdobia pokračovali v terapii modulátormi CFTR. Pacienti mali ppFEV₁ pri screeningu 40 – 90 %. Priemerný východiskový ppFEV₁ po úvodnom období bol 67,6 % (rozmedzie: 29,7 %, 113,5 %).

Štúdia 445-106 bola 24-týždňová, otvorená štúdia u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 66 pacientom vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie 9,3 roka) bola dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti. Pacientom s východiskovou hmotnosťou < 30 kg boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom s východiskovou hmotnosťou ≥ 30 kg boli podané dve tablety

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pacienti mali pri skríningu hodnotu ppFEV₁ ≥ 40 % a telesnú hmotnosť ≥15 kg. Priemerná východisková hodnota ppFEV₁ bola 88,8 % (rozmedzie: 39,0 %; 127,1 %).

Štúdia 445-116 bola 24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie bol 9,2 roka), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 121 pacientov bolo randomizovaných na placebo alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacientom s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ktorí na začiatku štúdie vážili < 30 kg, boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom s telesnou hmotnosťou na začiatku štúdie ≥ 30 kg boli podané dve tablety

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pri skríningu mali pacienti hodnotu ppFEV₁ ≥ 70 % [priemer ppFEV₁ na začiatku štúdie 89,3 % (rozmedzie: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI_2,5 ≥ 7,5 [priemer LCI_2,5 na začiatku štúdie 10,01 (rozmedzie: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg.

Štúdia 445-124 bola 24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s paralelnými skupinami u pacientov vo veku od 6 rokov. Pre túto štúdiu boli vhodní pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6) a neboli nosičmi vyraďujúcej mutácie (tiež s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX).

Celkovo bolo do štúdie zaradených 307 pacientov, ktorí dostávali dávku podľa veku a telesnej hmotnosti. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou < 30 kg (n = 31) sa podávali ELX 100 mg raz denne/TEZ 50 mg raz denne/IVA 75 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku ≥ 12 rokov na začiatku štúdie sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacienti mali pri skríningu ppFEV₁ ≥ 40 % a ≤ 100 % a boli vo veku od 6 rokov. Priemerná hodnota ppFEV₁ na začiatku štúdie bola 67,7 % (rozmedzie: 34,0 %, 108,7 %).

Pacienti v týchto štúdiách pokračovali v liečbe CF (napr. Bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného), ale mali ukončenú akúkoľvek predchádzajúcu liečbu CFTR modulátormi okrem liekov podávaných v štúdii. Pacienti mali potvrdenú diagnózu CF.

Štúdia CFD-016 bola observačná, retrospektívna štúdia hodnotiaca klinické výsledky z reálnej praxe u pacientov vo veku od 6 rokov. Pacienti mali aspoň jednu mutáciu s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX a nemali mutáciu F508del. Celkovo bolo hodnotených 422 pacientov so zastúpením celkovo 82 rôznych mutácií s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX nesúvisiacich s F508del. Priemerná hodnota ppFEV₁ na začiatku štúdie bola 74,15 %.

Zo štúdií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 boli vyradení pacienti s pľúcnou infekciou vyvolanou mikroorganizmami spôsobujúcimi rýchlejší poklesom pľúcnych funkcií vrátane (ale nie výlučne) Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali test funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, ALP alebo GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN). Pacienti v štúdiách 445-102 a 445-103 boli vhodní pre preradenie do 192-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie (štúdie 445-105).

Pacienti v štúdiách 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 boli vhodní pre preradenie do osobitých otvorených predĺžených štúdií.

Štúdia 445-102

V štúdii 445-102 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV₁ o 14,3 percentuálnych bodov (95 % IS: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (pozri tabuľku 7). Priemerné zlepšenie ppFEV₁ bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV₁ sa pozorovalo bez ohľadu na vek, východiskové ppFEV₁, pohlavie a geografickú oblasť.

Celkovo 18 pacientov, ktorí dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, mali na začiatku štúdie ppFEV₁ < 40 percentuálnych bodov. Bezpečnosť a účinnosť v tejto podskupine boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii. Priemerný rozdiel v liečbe pacientov na IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v absolútnej zmene ppFEV₁ v tejto podskupine po 24. týždeň bol 18,4 percentuálnych bodov (95 % IS: 11,5; 25,3).

Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 7.

Štúdia 445-103

V štúdii 445-103 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 4. týždni dvojito zaslepeného obdobia oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s režimom s TEZ/IVA v kombinácii s IVA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV₁ o 10,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (pozri tabuľku 8). Zlepšenie ppFEV₁ sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, ppFEV₁ na začiatku štúdie a geografickú oblasť.

Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov v celkovej populácii v štúdii pozri v tabuľke 8.

V následnej analýze pacientov, ktorí nedávno užívali (N = 66) a neužívali (N = 41) modulátory CFTR bolo pozorované zlepšenie v ppFEV₁ o 7,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 4,8; 10,8) a 13,2 percentuálnych bodov (95 % IS: 8,5; 17,9), v danom poradí.

Štúdia 445-104

V štúdii 445-104 bola primárnym koncovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 8. týždni od východiskovej hodnoty pre IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, v rámci skupiny. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV₁ od východiskovej hodnoty 3,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (pozri v tabuľke 9). Celkové zlepšenia ppFEV₁ sa pozorovali bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskovú hodnotu ppFEV₁, zemepisnú oblasť a genotyp (F/Gating alebo F/RF).

Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov v celkovej populácii štúdie pozri v tabuľke 9.

V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/Gating bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N = 50) v porovnaní s IVA (N = 45) priemernej absolútnej zmeny ppFEV₁ 5,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/RF bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N = 82) v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA (N = 81) priemernej absolútnej zmeny ppFEV₁ 2,0 percentuálne body (95 % IS: 0,5; 3,4). Výsledky zlepšení chloridov v potu a respiračnej domény CFQ-R v podskupinách genotypov F/Gating a F/RF boli konzistentné s celkovými výsledkami.

Štúdia 445-105

Štúdia 445-105 bola otvorená, predĺžená štúdia v trvaní 192 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacienti, ktorí boli preradení zo štúdií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107) dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA.

V štúdii 445-105 vykazovali pacienti z kontrolných ramien v nadradených štúdiách zlepšenia koncových ukazovateľov účinnosti v súlade s tými, ktoré sa pozorovali u osôb, ktorým sa podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v nadradených štúdiách. U pacientov z kontrolných ramien, ako aj u pacientov, ktorým sa v nadradených štúdiách podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, sa preukázalo trvalé zlepšenie. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 10.

Štúdia 445-124

Hodnotili sa bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u 307 pacientov s CF vo veku od 6 rokov, ktorí neboli nosičmi mutácie F508del, ale boli nosičmi zaraďujúcej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (štúdia 445-124).

V štúdii 445-124 bola primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli absolútna zmena chloridov v pote, skóre respiračnej domény CFQ-R, parametre rastu (BMI, hmotnosť) a počet Pex. Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 11.

Štúdia CFD-016

Štúdia CFD-016 zahŕňala 422 homozygotných pacientov s CF bez mutácie F508del, ktorí boli nosičmi aspoň jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov FRT. Po mediáne sledovania 1,31 roka bola priemerná zmena ppFEV₁ 4,53 % (95 % IS: 3,5; 5,56). Takmer všetky podskupiny pacientov podľa mutácie CFTR, ktoré zahŕňali ≥ 5 pacientov, vykázali v priebehu tohto času zlepšenie ppFEV₁ s výnimkou podskupiny s mutáciou R74W.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov až < 12 rokov

Štúdia 445-106

V štúdii 445-106 bol primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti a znášanlivosti hodnotený počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli hodnotenie farmakokinetiky a účinnosť.

Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke 12.

Štúdia 445-107

Štúdia 445-107 je 192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená predĺžená štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX u pacientov, ktorí dokončili štúdiu 445-106. Koncové ukazovatele účinnosti boli uvedené ako sekundárne koncové ukazovatele. Záverečná analýza tejto štúdie sa uskutočnila u 64 pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov. Počas ďalších 192 týždňov liečby sa preukázalo trvalé zlepšenie ppFEV1, SwCl, skóre CFQ-R RD a LCI_2,5, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými v štúdii 445-106.

Štúdia 445-116

V štúdii 445-116 mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov za následok štatisticky významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa (LCI_2,5). Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny LCI_2,5 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote skupiny s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní so skupinou s placebom bol -2,26 (95 % IS: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Štúdia 445-124

V štúdii 445-124 sa hodnotili bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších bez mutácie F508del. U 31 pacientov vo veku 6 – 12 rokov sa vykonala post-hoc analýza účinnosti, pričom 23 z nich sa podávali IVA/TEZ/ELX. Priemerná zmena (SD) oproti východiskovej hodnote bola 10,2 % (16,2) pri ppFEV₁ a -37,7 (18,8) mmol/l pri chloridoch v pote.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je podobná u zdravých dospelých osôb a u pacientov s CF. Po úvodnom dávkovaní ELX a TEZ jedenkrát denne a IVA dvakrát denne dosiahli plazmatické koncentrácie ELX, TEZ a IVA ustálený stav v priebehu približne 7 dní pre ELX, v priebehu 8 dní pre TEZ a v priebehu 3 až 5 dní pre IVA. Po začatí dávkovania IVA/TEZ/ELX v ustálenom stave je akumulačný pomer približne 3,6 pre ELX, 2,8 pre TEZ a 4,7 pre IVA. Kľúčové farmakokinetické parametre ELX, TEZ a IVA v ustálenom stave u pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších sú uvedené v tabuľke 13.

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť ELX pri perorálnom podaní po jedle je približne 80 %. Medián času (rozmedzie) (t_max) absorpcie do maximálnej koncentráciu pre ELX je približne 6 hodín (4 až 12 hodín), zatiaľ čo pre TEZ a IVA je medián času (rozmedzie) (t_max) približne 3 hodiny (2 až 4 hodiny) a 4 hodiny (3 až 6 hodín), v uvedenom poradí. Expozícia ELX (AUC) sa zvyšuje približne 1,9- až 2,5-násobne pri podaní so stredne mastným jedlom, v závislosti od stavu nalačno. Expozícia IVA (AUC) sa zvyšuje približne 2,5- až 4,0-násobne pri podaní s jedlami obsahujúcimi tuk, v závislosti na stave sýtosti, zatiaľ čo jedlo nemalo žiaden účinok na expozície TEZ (pozri časť 4.2).

Keďže expozície ELX boli po podaní granulátu IVA/TEZ/ELX približne o 20 % nižšie v porovnaní s referenčnou tabletou IVA/TEZ/ELX, tieto liekové formy sa nepovažujú za zameniteľné.

Distribúcia

Na plazmatické proteíny sa viaže > 99 % ELX a približne 99 % TEZ, v oboch prípadoch predovšetkým na albumín. Približne 99 % IVA sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín a tiež na alfa-1-kyslý glykoproteín a ľudský gamaglobulín. Po perorálnom podaní IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA bol priemer (±SD) zdanlivého distribučného objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) a 293 l (89,8), v tomto poradí. ELX, TEZ, ani IVA preferenčne nevstupujú do ľudských červených krviniek.

Biotransformácia

ELX sa u ľudí extenzívne metabolizuje hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 200 mg ¹⁴C-ELX zdravým mužom bol M23-ELX jediným hlavným cirkulujúcim metabolitom. M23-ELX mal podobnú účinnosť ako ELX a považuje sa za farmakologicky aktívny.

TEZ sa u ľudí extenzívne metabolizuje, hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravým mužom boli M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ, tri hlavné cirkulujúce metabolity TEZ u ľudí. M1-TEZ má podobnú účinnosť ako TEZ a považuje sa za farmakologicky aktívny. M2-TEZ je oveľa menej farmakologicky aktívny ako TEZ alebo M1-TEZ, a M5-TEZ sa nepovažuje za farmakologicky aktívny. Ďalší minoritný cirkulujúci metabolit M3-TEZ sa tvorí priamou glukuronidáciou TEZ.

IVA sa u ľudí tiež metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro a in vivo naznačujú, že IVA sa metabolizuje primárne prostredníctvom CYP3A4/5. M1-IVA a M6-IVA sú dva hlavné metabolity IVA u ľudí. Účinnosť metabolitu M1-IVA zodpovedá približne jednej šestine účinnosti IVA a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6-IVA sa nepovažuje za farmakologicky aktívny.

Účinok heterozygotného genotypu CYP3A4*22 na expozície TEZ, IVA a ELX je konzistentný s účinkom pri súbežnom podaní slabého inhibítora CYP3A4, ktorý nie je klinicky relevantný. Úprava dávok TEZ, IVA alebo ELX sa nepovažuje za nutnú. Predpokladá sa, že účinok u pacientov s homozygotným genotypom CYP3A4*22 bude silnejší. Avšak od takýchto pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Eliminácia

Po opakovanom podaní po jedle bol priemer (±SD) zdanlivých hodnôt klírensu ELX, TEZ a IVA v ustálenom stave 1,18 (0,29) l/hod, 0,79 (0,10) l/h a 10,2 (3,13) l/hod, v tomto poradí. Po podaní kombinovaných tabliet IVA/TEZ/ELX vo fixnej dávke je priemer (SD) terminálnych polčasov ELX, TEZ a IVA približne 24,7 (4,87) hodín, 60,3 (15,7) hodín a 13,1 (2,98) hodín, v tomto poradí. Priemerný (SD) efektívny polčas TEZ po podaní kombinovaných tabliet IVA/TEZ/ELX vo fixnej dávke je 11,9 (3,79) hod.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ELX samostatne sa väčšina dávky ELX (87,3 %) vylúčila stolicou, prevažne ako metabolity.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-TEZ samostatne sa väčšina dávky (72 %) vylúčila stolicou (nezmenená alebo ako M2-TEZ) a okolo 14 % sa vylúčilo v moči (prevažne ako M2-TEZ), čo viedlo v priemernému celkovému vyplaveniu 86 % do 26 dní po podaní dávky.

Po perorálnom podaní ¹⁴C -IVA samostatne sa väčšina IVA (87,8 %) po metabolickej konverzii vylúčila stolicou.

Exkrécia lieku v nezmenenej podobe močom bola pre ELX, TEZ a IVA zanedbateľná.

Porucha funkcie pečene

ELX samostatne alebo v kombinácii s TEZ a IVA sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 - 15). Po opakovanom podaní ELX, TEZ a IVA počas 10 dní mali osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 - 9) o 25 % vyššiu AUC a o 12 % vyššiu C_max ELX, o 73 % vyššiu AUC a o 70 % vyššiu C_max pre M23-ELX, o 20 % vyššiu AUC, ale podobnú C_max TEZ, o 22 % nižšiu AUC a o 20 % nižšiu C_max pre M1-TEZ, a 1,5-násobne vyššiu AUC a o 10 %vyššiu C_max IVA, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali. Vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene na celkovú expozíciu (založenú na celkových hodnotách ELX a jeho metabolitu M23-ELX) bol o 36 % vyššia AUC a o 24 % vyššia C_max v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Tezakaftor a ivakaftor

Po opakovanom podaní TEZ a IVA počas 10 dní osobám so stredne závažnou poruchou funkcie pečene bola AUC vyššia asi o 36 % a C_max vyššia o 10 % pre TEZ a pre IVA bola AUC 1,5-násobne vyššia a C_max podobná, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali.

Ivakaftor

V štúdii s IVA samostatne mali osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene podobnú C_max IVA, ale približne 2,0-násobne vyššiu AUC_0-∞ IVA, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali.

Porucha funkcie obličiek

ELX samostatne alebo v kombinácii s TEZ a IVA sa neštudoval u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) menej ako 30 ml/min.] alebo u pacientov s renálnym ochorením v terminálnom štádiu.

Vo farmakokinetickej štúdii ELX, TEZ a IVA u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ELX, TEZ a IVA močom (iba 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezmenenej podobe] a 6,6 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva, v tomto poradí).

Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) analýzy bola expozícia ELX podobná u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (N = 75, eGFR 60 až menej ako 90 ml/min) vztiahnuté k pacientom s normálnou funkciou obličiek (N = 341, eGFR 90 ml/min alebo viac).

V populačnej PK analýze uskutočnenej u 817 pacientov, ktorí dostávali TEZ samostatne alebo v kombinácii s IVA v klinických štúdiách fázy 2 alebo fázy 3 naznačili, že mierna porucha funkcie obličiek (N = 172; eGFR 60 až menej ako 90 ml/min) a stredne závažná porucha funkcie obličiek (N = 8; eGFR 30 až menej ako 60 ml/min) neovplyvňuje významne klírens TEZ (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pohlavie

Farmakokinetické parametre ELX (244 mužov v porovnaní so 174 ženami), TEZ a IVA sú u mužov a žien podobné.

Rasa

Na základe populačných PK analýz u osôb bielej rasy (N = 373) a inej (N = 45), nemala rasa žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu ELX. Medzi osobami inej rasy bolo 30 černochov alebo afroameričanov, 1 osoba s rasovo zmiešaným pôvodom a 14 osôb s iným etnickým pôvodom (nikto s ázijským pôvodom).

Podľa obmedzených PK (farmakokinetických) údajov sa ukazuje, že expozície TEZ u pacientov bielej (N = 652) a inej (N = 8) rasy sú porovnateľné. Iné rasy pozostávali z 5 černochov alebo afroameričanov a 3 domorodých havaičanov alebo obyvateľov iných pacifických ostrovov.

Na základe populačnej PK analýzy u pacientov bielej (N = 379) a inej rasy (N = 29) nemala rasa klinicky významný účinok na PK IVA. Zástupcovia iných rás (ako bielej) zahŕňali 27 afroameričanov a 2 aziatov.

Staršia populácia

V klinických skúšaniach s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA nebolo zahrnuté dostatočné množstvo pacientov vo veku 65 rokov alebo starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

Expozície ELX, TEZ a IVA, ktoré sa pozorovali v štúdiách fázy 3, určených pomocou PK analýzy, sú uvedené podľa vekových skupín v tabuľke 14. Expozície ELX, TEZ a IVA u pacientov vo veku od 6 rokov až do menej ako 18 rokov sú v rozmedzí pozorovanom u pacientov vo veku 18 rokov a starších.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Elexakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Fertilita a gravidita

Hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No Observed Adverse Effect Level- NOAEL) na fertilitu bola 55 mg/kg/deň (2-násobok maximálnej odporúčanej dennej dávky u človeka (maximum recommended human dose, (MRHD) na základe súhrnných AUC ELX a jeho metabolitov) u samcov potkanov a 25 mg/kg/deň (4 násobok MRHD na základe súhrnných AUC ELX a jeho metabolitov) u samíc potkanov. V dávkach, ktoré prekračovali maximálnu tolerovanú dávku (maximum tolerated dose, MTD), degenerácia a atrofia semenovodných kanálikov u potkanov korelovala s oligospermiou/aspermiou a zvyškami buniek v semenných vačkoch. V semenníkoch psov, ktorí dostávali ELX v dávke 14 mg/kg/deň (15-násobok MRHD založenej na súhrnných AUC ELX a jeho metabolitov), boli u samcov prítomné minimálna alebo mierna obojstranná degenerácia/atrofia semenovodných kanálikov, ktoré sa neupravili počas obdobia na úpravu, avšak bez ďalších následkov. Význam týchto nálezov u ľudí nie je známy.

ELX nebol teratogénny u potkanov pri dávke 40 mg/kg/deň a 125 mg/kg/deň u králikov (približne 9- a 4-násobok MRHD, v tomto poradí, na základe súhrnných AUC ELX a jeho metabolitu [u potkanov] a AUC ELX [u králikov]) s nálezmi zmien vývinu, ktoré boli obmedzené na nižšiu telesnú hmotnosť plodu pri dávke 25 mg/kg/deň.

U gravidných potkanov sa pozoroval placentárny prestup ELX.

Tezakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U gravidných samíc potkanov sa pozoroval placentárny prestup TEZ.

Štúdie juvenilnej toxicity na potkanoch exponovaných počas 7. až 35. postnatálneho dňa (PND 7-35) preukázali úmrtnosť a chorobnosť aj pri nízkych dávkach. Zistenia súviseli s dávkou a vo všeobecnosti boli závažnejšie, keď sa s dávkovaním tezakaftoru začalo skôr v postnatálnom období. Expozícia u potkanov počas PND 21-49 nevykazovala toxicitu pri najvyššej dávke, ktorá bola približne dvojnásobkom zamýšľanej expozície u ľudí. Tezakaftor a jeho metabolit M1-TEZ sú substrátmi pre P-glykoproteín. Nižšie hladiny aktivity P-glykoproteínu v mozgu u mladších potkanov mali za následok vyššie hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozgu. Tieto zistenia pravdepodobne nie sú relevantné pre indikovanú pediatrickú populáciu vo veku od 2 rokov, u ktorej sú hladiny expresie P-glykoproteínu ekvivalentné hladinám pozorovaným u dospelých.

Ivakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Fertilita a gravidita

NOAEL na fertilitu bola 100 mg/kg/deň (5-násobok MRHD na základe súhrnných AUC IVA a jeho metabolitov) u samcov potkanov a 100 mg/kg/deň (3-násobok MRHD na základe súhrnných AUC IVA a jeho metabolitov) u samíc potkanov.

IVA v prenátalnej a postnatálnej štúdii znížil prežitie a indexy laktácie a spôsobil zníženú telesnú hmotnosť mláďat. NOAEL pre životaschopnosť a rast potomstva zodpovedá hladine expozície približne 3-násobku systémovej expozície IVA a jeho metabolitov u dospelých ľudí pri MRHD. U gravidných samíc potkanov a králikov sa pozoroval placentárny prestup IVA.

Štúdie s mláďatami

U mláďat potkanov, ktorým sa podávali od 7. do 35. postnatálneho dňa dávky IVA dosahujúce 0,21-násobok MRHD na základe systémovej expozície IVA a jeho metabolitov, sa pozorovali katarakty. Toto zistenie sa nepozorovalo u plodov pochádzajúcich od potkaních samíc liečených IVA v 7. až

1. 17. deň gestácie, u potkaních mláďat exponovaných IVA požitím mlieka až do 20. postnatálneho dňa, u 7-týždňov starých potkanov ani u 3,5 - 5 mesačných psov liečených IVA. Potenciálny význam týchto zistení pre ľudí nie je známy (pozri časť 4.4).

Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Pri štúdiách toxicity kombinovanej liečby s opakovanými dávkami ELX/TEZ a IVA u potkanov a psov za účelom zhodnotenia potenciálu aditívnej a/alebo synergickej toxicity nevznikli žiadne neočakávané prejavy toxicity alebo interakcií. Potenciál synergickej toxicity na mužskú reprodukciu sa neskúmal.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Hypromelóza (E464)

Acetát-sukcinát hypromelózy

Laurylsíran sodný (E487)

Sodná soľ kroskarmelózy (E468)

Mikrokryštalická celulóza (E460(i))

Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal tablety

Hypromelóza (E464)

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec (E553b)

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

4 roky

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmom obalené tablety

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z PCTFE (polychlorotrifluóretylénovej) vrstvy, pripojenej laminovaním k PVC (polyvinylchloridovej) vrstve a zatavený fóliou na zakrytie blistrov.

Veľkosť balenia s 56 tabletami (4 karty na blister, v každej 14 tabliet).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1468/001

EU/1/20/1468/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. augusta 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulát vo vrecku

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulát vo vrecku

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 60 mg ivakaftoru (ivacaftor), 40 mg tezakaftoru (tezacaftor) a 80 mg elexakaftoru (elexacaftor).

Pomocná látka so známym účinkom

Každé vrecko obsahuje 188,6 mg monohydrátu laktózy.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 75 mg ivakaftoru (ivacaftor), 50 mg tezakaftoru (tezacaftor) a 100 mg elexakaftoru (elexacaftor).

Pomocná látka so známym účinkom

Každé vrecko obsahuje 235,7 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát vo vrecku (granulát)

Biely až takmer biely granulát s priemerom približne 2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kaftrio granulát je v kombinovanom režime s ivakaftorom indikovaný na liečbu cystickej fibrózy (cystic fibrosis, CF) pacientom vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov, ktorí majú minimálne jednu mutáciu na géne pre transmembránový regulátor vodivosti pri CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), ktorá nie je triedy I (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Kaftrio majú predpisovať len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak je genotyp pacienta neznámy, má byť vykonaná genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti minimálne jednej mutácie CFTR s odpoveďou na liečbu na základe klinických a/alebo in vitro údajov (použitím genotypového testu) (pozri časť 5.1). Kaftrio sa má používať iba u pacientov s diagnózou CF. Diagnóza CF sa má stanoviť na základe diagnostických usmernení a klinického posúdenia.

Počet pacientov, ktorí sú nosičmi mutácií, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 5 a môžu odpovedať na Kaftrio, je obmedzený. V takýchto prípadoch možno uvažovať o Kaftriu, ak sa lekár domnieva, že potenciálne prínosy prevažujú nad možnými rizikami, a to pod dôkladným lekárskym dohľadom. Tým sú vyradení pacienti s dvoma mutáciami triedy I (nulovými mutáciami, o ktorých je známe, že nevytvárajú proteín CFTR), keďže sa neočakáva, že budú odpovedať na liečbu modulátormi (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1).

U všetkých pacientov sa odporúča sledovanie hladín transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a potom každý rok. U pacientov s anamnézou ochorenia pečene alebo pri zvýšení hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie (pozri časť 4.4.)

Dávkovanie

Dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov je uvedené v tabuľke 1.

Ranná a večerná dávka sa majú užívať približne v intervale 12 hodín, s jedlom obsahujúcim tuky (pozri Spôsob podávania).

Vynechaná dávka

Ak uplynulo 6 hodín alebo menej od vynechanej rannej alebo večernej dávky, má pacient vynechanú dávku užiť čo najskôr a pokračovať v pôvodnej schéme podávania.

Ak uplynulo viac ako 6 hodín od:

• vynechanej rannej dávky, pacient má vynechanú dávku užiť čo najskôr a nemá užiť večernú dávku. Ďalšiu plánovanú rannú dávku má užiť v rovnakom čase.

  ALEBO

• vynechanej večernej dávky, pacient nemá vynechanú dávku užiť. Ďalšiu plánovanú rannú dávku má užiť v rovnakom čase.

Ranná a večerná dávka sa nemajú užiť v rovnakom čase.

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A

Pri súbežnom podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. flukonazol, erytromycín, verapamil) alebo

so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromycínom a klaritromycínom) sa má dávka znížiť, ako je uvedené v tabuľke 2 (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Liečba pacientov vo veku 2 roky až menej ako 6 rokov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) sa neodporúča. U pacientov vo veku 2 roky až menej ako 6 rokov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má o použití Kaftria uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká. V takom prípade sa má používať s opatrnosťou, v zníženej dávke (pozri tabuľku 3).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa štúdie nevykonávali, ale predpokladá sa, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa Kaftrio nemá používať.

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) sa úprava dávky neodporúča (pozri tabuľku 3) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú žiadne skúsenosti s používaním u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kaftria v kombinácii s ivakaftorom (IVA) u detí mladších ako 2 roky neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Celý obsah každého vrecka granulátu sa má zmiešať s jednou čajovou lyžičkou (5 ml) kašovitého jedla alebo tekutiny vhodnej pre daný vek a zmes sa má celá skonzumovať. Pokrm alebo tekutina majú mať izbovú alebo nižšiu teplotu. Každé vrecko je určené len na jednorazové použitie. Po zmiešaní sa preukázala stabilita lieku počas jednej hodiny, a preto je potrebné ho počas tohto obdobia skonzumovať. Príkladom kašovitého jedla alebo tekutín je pyré z ovocia alebo zeleniny, jogurt, voda, mlieko alebo džús. Tesne pred alebo po podaní dávky je vhodné skonzumovať pokrm alebo malé občerstvenie obsahujúce tuk.

Kaftrio sa má užívať s jedlom obsahujúcim tuky. Príkladmi jedál alebo malých občerstvení obsahujúcich tuky sú tie, ktoré sa pripravujú na masle alebo oleji alebo tie, ktoré obsahujú vajíčka, syry, orechy, plnotučné mlieko alebo mäso (pozri časť 5.2).

Počas liečby Kaftriom je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvýšené hladiny transamináz a poškodenie pečene

U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene aj bez neho boli v priebehu prvých 6 mesiacov liečby hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedlo k transplantácii pečene. U pacientov s CF je zvýšenie hladín transamináz časté. V klinických štúdiách sa zvýšené hladiny transamináz častejšie pozorovali u pacientov liečených s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom. U pacientov, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, boli tieto zvýšenia niekedy spojené so súčasným zvýšením hladiny celkového bilirubínu. U všetkých pacientov sa odporúča stanovenie hladín transamináz (ALT a AST) a celkového bilirubínu pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roku liečby a potom raz ročne (pozri časť 4.2).

U pacientov s anamnézou poškodenia pečene alebo zvýšených hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie.

Ak sa u pacienta objavia klinické prejavy alebo príznaky poškodenia pečene, liečbu prerušte a okamžite stanovte hladinu transamináz a celkového bilirubínu v sére. V prípade ALT alebo AST > 5-násobok hornej hranice normy (the upper limit of normal, ULN) alebo ALT alebo AST > 3-násobok ULN s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN liečbu prerušte. Dôsledne monitorujte výsledky laboratórnych testov až do úpravy na normálne hodnoty. Po úprave zvážte prínosy a riziká obnovenia liečby. Pacientov, ktorí po prerušení liečby pokračujú v liečbe, je potrebné starostlivo sledovať.

U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene sa IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA má používať s opatrnosťou a len vtedy, ak sa očakáva, že prínosy prevážia riziká (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Liečba pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má o použití IVA/TEZ/ELX uvažovať len vtedy, keď je jasná medicínska potreba a očakáva sa, že prínosy prevážia riziká. V takých prípadoch sa má používať s opatrnosťou, v zníženej dávke (pozri tabuľku 3).

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa nemajú s IVA/TEZ/ELX liečiť (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Depresia

U pacientov liečených IVA/TEZ/ELX boli hlásené prípady depresie (vrátanie suicidálnych predstáv a suicidálnych pokusov), ktoré sa zvyčajne vyskytli do troch mesiacov po začatí liečby a u pacientov s psychiatrickými poruchami v anamnéze (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bolo hlásené zmiernenie príznakov po znížení dávky alebo ukončení liečby. Pacienti (a opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu depresívnej nálady, suicidálnych myšlienok, nezvyčajných zmien v správaní, úzkosti alebo insomnie a majú vyhľadať lekársku pomoc okamžite po spozorovaní týchto príznakov.

Pediatrická populácia

U malých detí (vo veku 2 – 5 rokov) liečených IVA/TEZ/ELX boli hlásené zmeny v správaní, ktoré sa obvykle vyskytli v priebehu prvých dvoch mesiacov od začatia liečby. V niektorých prípadoch bolo po ukončení liečby hlásené zlepšenie príznakov.

Porucha funkcie obličiek

Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek/renálnym ochorením v terminálnom štádiu; u tejto populácie sa preto odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Mutácie s nepravdepodobnou odpoveďou na liečbu modulátormi

U pacientov s genotypom pozostávajúcim z dvoch mutácií CFTR, o ktorých je známe, že neprodukujú proteín CFTR (t. j. dve mutácie triedy I), sa neočakáva, že budú odpovedať na liečbu Kaftriom.

Klinické štúdie porovnávajúce IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA alebo IVA

Nebola vykonaná žiadna klinická štúdia, ktorá by priamo porovnávala IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA alebo IVA u pacientov, ktorí nie sú nosičmi variantov F508del.

Pacienti po transplantácii orgánov

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov, neskúmal. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pre informácie o interakciách s bežne používanými imunosupresívami pozri časť 4.5.

Prípady vyrážky

Prípady vyrážky sa zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná a v zriedkavých prípadoch bola vyrážka sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako je horúčka alebo opuch tváre. Vo väčšine prípadov podávanie IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustúpila bez liečby. U detí je miera incidencie vyššia v porovnaní s dospelými. Incidencia prípadov vyrážky bola tiež vyššia u žien v porovnaní s mužmi, hlavne u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu (pozri časť 4.8). Pri výskyte vyrážky sa nedá vylúčiť vplyv hormonálnej antikoncepcie. U pacientov užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, u ktorých sa vyvinie vyrážka, je potrebné zvážiť prerušenie liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA a hormonálnej antikoncepcie. Po ústupe vyrážky sa má zvážiť či je vhodné obnovenie liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA bez hormonálnej antikoncepcie. Ak sa vyrážka nevráti, je možné zvážiť obnovenie užívania hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

Klinické štúdie s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA nezahŕňali dostatočné množstvo pacientov vo veku 65 rokov alebo starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov. Odporúčania dávky sú založené na farmakokinetickom profile a poznatkoch zo štúdií s tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) v kombinácii s IVA a s IVA v monoterapii (pozri časť 5.2).

Interakcie s liekmi

Induktory CYP3A

Pri súbežnom použití induktorov CYP3A sa expozícia IVA významne znížila a očakáva sa zníženie expozície ELX a TEZ, čo môže prípadne vyústiť do zníženej účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A

Pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A sa expozície ELX, TEZ a IVA zvyšujú. Dávka IVA/TEZ/ELX a IVA sa má pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A upraviť (pozri časť 4.5 a tabuľku 2 v časti 4.2).

Katarakta

U detských pacientov liečených režimami s obsahom IVA boli hlásené prípady získaných opacít šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako sú používanie kortikosteroidov, expozícia žiareniu), nedá sa vylúčiť prípadné riziko v súvislosti s liečbou IVA. Preto sa u detských pacientov, u ktorých sa začína liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, odporúča oftalmologické vyšetrenie pri začatí a počas liečby (pozri časť 5.3).

Pomocné látky so známym účinkom

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku ELX, TEZ a/alebo IVA

Induktory CYP3A

ELX, TEZ a IVA sú substráty CYP3A (IVA je citlivý substrát CYP3A). Súbežné použitie silných induktorov CYP3A môže vyústiť do zníženej expozície a tak zníženej účinnosti IVA/TEZ/ELX. Súbežné podanie IVA s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, významne znížilo oblasť pod krivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP3A sa tiež očakáva zníženie expozícií ELX a TEZ, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.4).

Medzi silné induktory CYP3A patria napríklad:

• rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Inhibítory CYP3A

Súbežné použitie s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8-násobne, AUC TEZ 4,0- až 4,5-násobne. Pri súbežnom použití s itrakonazolom a ketokonazolom, sa AUC IVA zvýšila 15,6-násobne a 8,5-násobne, v uvedenom poradí. Dávka IVA/TEZ/ELX a IVA sa má pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4).

Medzi silné inhibítory CYP3A patria napríklad:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
• telitromycín a klaritromycín

Simulácia naznačila, že súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A ako flukonazol, erytromycín, verapamil, môže zvýšiť AUC ELX a TEZ približne 1,9- až 2,3-násobne. Súbežné podávanie flukonazolu zvýšilo AUC IVA 2,9-násobne. Dávky IVA/TEZ/ELX a IVA sa majú v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A znížiť (pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4).

Medzi stredne silné inhibítory CYP3A patria napríklad:

• flukonazol
• erytromycín

Súbežné podávanie s grapefruitovým džúsom obsahujúcim jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu ELX, TEZ a IVA. Počas liečby IVA/TEZ/ELX a IVA je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.2).

Ciprofloxacín

Kombinácia ELX/TEZ/IVA nebola hodnotená pri súbežnom podávaní s ciprofloxacínom. Ciprofloxacín však nemal klinicky významný účinok na expozíciu TEZ ani IVA a neočakáva sa, že bude mať klinicky významný účinok na expozíciu ELX. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky počas súbežného podávania IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacínom.

Potenciál interakcie s transportérmi

V in vitro štúdiách sa preukázalo, že ELX je substrát pre efluxné transportéry P-gp a proteín zodpovedný za rezistenciu pri karcinóme prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ale nie je substrát pre OATP1B1 alebo OATP1B3. Nepredpokladá sa, že súbežné použitie inhibítorov P-gp a BCRP významne ovplyvní expozíciu ELX, vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že sa bude vylučovať nezmenený.

Štúdie in vitro preukázali, že TEZ je substrátom pre transportér absorpcie OATP1B1 a efluxných transportérov P-gp a BCRP. TEZ nie je substrátom OATP1B3. Nepredpokladá sa, že expozícia TEZ je významne ovplyvnená súbežnými inhibítormi OATP1B1, P-gp alebo BCRP, vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave. Expozícia M2-TEZ (metabolitu TEZ) sa však môže zvýšiť inhibítormi P-gp. Preto je pri použití inhibítorov P-gp (napr. cyklosporínu) s IVA/TEZ/ELX potrebná opatrnosť.

Štúdie in vitro preukázali, že IVA nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity sú substrátmi BCRP in vitro. Vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave sa neočakáva, že by súbežné podávanie inhibítorov BCRP menilo expozíciu IVA a M1-IVA a taktiež sa neočakáva, že by boli potenciálne zmeny v expozícii M6-IVA klinicky relevantné.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené ELX, TEZ a/alebo IVA

Substráty CYP2C9

Keďže IVA môže inhibovať CYP2C9, počas súbežného podávania warfarínu s IVA/TEZ/ELX a IVA sa odporúča sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru INR (International Normalized Ratio, INR). Ďalej sa môže zvýšiť expozícia glimepiridu a glipizidu; tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou.

Potenciál interakcie s transportérmi

Pri súbežnom podávaní IVA alebo TEZ/IVA s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, sa AUC digoxínu zvýšila 1,3-násobne, čo je v súlade so slabou inhibíciou P-pg IVA. Podávanie IVA/TEZ/ELX a IVA zvyšuje systémovú expozíciu liekov, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom použití s digoxínom alebo inými substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako sú cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus, je potrebná opatrnosť a primerané sledovanie.

In vitro ELX a M23-ELX inhibujú vychytávanie OATP1B1 a OATP1B3. TEZ/IVA zvýšil AUC pitavastatínu, substrátu OATP1B1, 1,2-násobne. Súbežné podanie s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA môže zvýšiť expozície liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, ako statíny, glyburid, nateglinid a repaglinid. Pri súbežnom použití so substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 sa má dodržať opatrnosť a primerané sledovanie. Bilirubín je substrátom OATP1B1 a OATP1B3. V štúdii 445-102 sa pozorovalo mierne zvýšenie priemerného celkového bilirubínu (zmeny do 4,0 µmol/l od východiskovej hodnoty). Tento nález je v súlade s inhibíciou transportérov bilirubínu OATP1B1 a OATP1B3pomocou ELX a M23-ELX v podmienkach in vitro.

ELX a IVA sú inhibítory BCRP. Súbežné podanie IVA/TEZ/ELX a IVA môže zvýšiť expozície liekov, ktoré sú substrátmi BCRP, ako rosuvastatín. Pri súbežnom použití so substrátmi BCRP sa má dodržať primerané sledovanie.

Hormonálna antikoncepcia

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA sa skúmal s etinylestradiolom/levonorgestrelom a zistilo sa, že nemá žiaden klinicky významný účinok na expozíciu perorálnej antikoncepcie. Nepredpokladá sa, že IVA/TEZ/ELX a IVA ovplyvňujú účinnosť perorálnej antikoncepcie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu ELX, TEZ alebo IVA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu IVA/TEZ/ELX počas gravidity.

Dojčenie

Z obmedzených údajov vyplýva, že sa ELX, TEZ a IVA vylučujú do ľudského mlieka a boli stanovené v plazme dojčených novorodencov/dojčiat liečených žien. Nie sú dostatočné informácie

o účinkoch IVA/TEZ/ELX u novorodencov/dojčiat. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu IVA/TEZ/ELX sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ELX, TEZ alebo IVA na fertilitu u ľudí. TEZ nemal žiaden účinok na fertilitu a indexy reprodukčnej schopnosti u samcov a samíc potkanov v klinicky významných expozíciách. ELX a IVA mali vplyv na fertilitu potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ako aj pri monoterapii IVA, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8). Pacientov, u ktorých sa vyskytnú závraty, je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým príznaky neustúpia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí užívali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, boli bolesť hlavy (17,3 %), hnačka (12,9 %), infekcie horných dýchacích ciest (11,9 %) a zvýšenie hladiny aminotransferázy (10,9 %).

Vyrážka bola hlásená ako závažná nežiaduca reakcia u 1,5 % pacientov vo veku od 12 rokov, liečených IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, TEZ/IVA v kombinácii s IVA a pri monoterapii IVA. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa klasifikácie frekvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Údaje o bezpečnosti z nasledovných štúdií boli v súlade s údajmi o bezpečnosti, ktoré sa pozorovali v štúdii 445-102.

• 4-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, u 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (štúdia 445-103).
• 192-týždňová, otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti (štúdia 445-105) u 506 pacientov, ktorí boli preradení zo štúdií 445-102 a 445-103
• 8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, s 258 pacientmi vo veku 12 rokov a starších (štúdia 445-104).

• 24-týždňová, otvorená štúdia (štúdia 445-106) u 66 pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako

  12 rokov.

• 24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 445-116) u 121 pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov.

• 192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená štúdia bezpečnosti a účinnosti

  (štúdia 445-107) u pacientov vo veku od 6 rokov, ktorí prešli zo štúdie 445-106, s analýzou časti A (96 týždňov) vykonanou na 64 pacientoch.

• 24-týždňová, otvorená štúdia (štúdia 445-111) u 75 pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako

  6 rokov.

• 24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 445-124)

  u 307 pacientov vo veku od 6 rokov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie hladín transamináz

V štúdii 445-102 bol výskyt maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 alebo > 3-násobok ULN 1,5 %, 2,5 % a 7,9 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, a 5,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Incidencia nežiaducich reakcií zvýšenia transamináz bola 10,9 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientov užívajúcich placebo.

Počas otvorených štúdií niektorí pacienti ukončili liečbu z dôvodu zvýšených hladín transamináz. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady ukončenia liečby kvôli zvýšeným hladinám aminotransferáz (pozri časť 4.4).

Prípady vyrážky

Štúdie u pacientov vo veku od 12 rokov liečených IVA/TEZ/ELX preukázali incidenciu prípadov vyrážky (napr. vyrážka, vyrážka s pruritom) 10,9 % (štúdia 445-102) v porovnaní so 6,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Pediatrická populácia vykazovala vyššiu mieru incidencie (podrobné informácie sú uvedené v časti Pediatrická populácia). Incidencia prípadov vyrážky podľa pohlavia bola 5,8 % u mužov a 16,3 % u žien u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužov a 8,3 % u žien u pacientov užívajúcich placebo. U pacientov liečených IVA/TEZ/ELX bola incidencia prípadov vyrážky u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu 20,5 % a u žien, ktoré neužívali hormonálnu antikoncepciu 13,6 % (pozri časť 4.4).

Celkovo sa prípady vyrážky zvyčajne vyskytujú počas prvého mesiaca liečby. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná a v zriedkavých prípadoch bola vyrážka sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako je horúčka alebo opuch tváre. Vo väčšine prípadov podávanie IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustúpila bez liečby.

Zvýšenie kreatínfosfokinázy

V štúdii 445-102 bola incidencia najvyššej hodnoty kreatínfosfokinázy > 5-násobok ULN 10,4 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientov užívajúcich placebo. Pozorované zvýšenia kreatínfosfokinázy boli vo všeobecnosti prechodné a asymptomatické a mnohé boli zistené pri vyšetrení.

Zvýšený krvný tlak

V štúdii 445-102 bol najvyšší vzostup systolického a diastolického krvného tlaku od východiskovej hodnoty 3,5 mmHg a 1,9 mmHg, v uvedenom poradí, u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX (východisková hodnota: 113 mmHg systola a 69 mmHg diastola) a 0,9 mmHg a 0,5 mmHg, v uvedenom poradí, u pacientov užívajúcich placebo (východisková hodnota: 114 mmHg systola a 70 mmHg diastola).

Podiel pacientov so systolickým krvným tlakom > 140 mmHg alebo diastolickým krvným tlakom > 90 mmHg aspoň pri dvoch meraniach bol 5,0 % a 3,0 % u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX, v uvedenom poradí, v porovnaní s 3,5 % a 3,5 % u pacientov užívajúcich placebo, v uvedenom poradí.

Pediatrická populácia

Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v štúdiách 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 sa hodnotili u 272 pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov. Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti zhodný medzi pediatrickými a dospelými pacientmi.

Počas štúdie 445-106 u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3-násobok ULN 0 %, 1,5 % a 10,6 %, v danom poradí. U žiadneho pacienta liečeného IVA/TEZ/ELX nebolo zvýšenie hladiny transaminázy > 3-násobok ULN spojené so zvýšeným celkovým bilirubínom >2-násobok ULN ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Počas štúdie 445-111 u pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3-násobok ULN 1,3 %, 2,7 % a 8,0 %, v danom poradí. U žiadneho pacienta liečeného IVA/TEZ/ELX nebolo zvýšenie hladiny transaminázy > 3-násobok ULN spojené so zvýšeným celkovým bilirubínom >2-násobok ULN ani nedošlo k ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín transamináz (pozri časť 4.4).

Vyrážka

Zatiaľ čo štúdie u pacientov vo veku od 12 rokov preukázali mieru incidencie 10,9 % (štúdia 445-102), u pacientov vo veku od 6 do 11 rokov bola miera incidencie 24,2 % (štúdia 445-106). Počas štúdie 445-111 sa u pacientov vo veku 2 roky až menej ako 6 rokov u 15 (20 %) osôb, 4 dievčat (9,8 %) a 11 chlapcov (32,4 %), vyskytla aspoň 1 udalosť s vyrážkou.

Opacita šošovky

U jedného pacienta sa vyskytla nežiaduca udalosť opacity šošovky.

Zmeny v správaní

Väčšina prípadov zmien v správaní sa hlásila u mladších detí vo veku 2 – 5 rokov.

Iné osobitné populácie

S výnimkou rozdielu výskytu vyrážky medzi pohlaviami bol bezpečnostný profil IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA vo všeobecnosti podobný vo všetkých podskupinách pacientov, vrátane analýzy podľa veku, východiskovej hodnoty úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty FEV₁ (percent predicted FEV₁, ppFEV₁) a geografických oblastí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania IVA/TEZ/ELX neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX32

Mechanizmus účinku

ELX a TEZ sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu CFTR, čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne. IVA potencuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) proteínu CFTR na povrchu bunky.

Kombinovaným účinkom ELX, TEZ a IVA je zvýšené množstvo a funkcia CFTR na povrchu bunky, čo vedie k zvýšeniu aktivity CFTR meranej transportom chloridov mediovaným CFTR.

Test transportu chloridov CFTR v bunkách štítnej žľazy potkanov kmeňa Fischer (FRT) exprimujúcich mutantný CFTR

Odpoveď mutantného proteínu CFTR na IVA/TEZ/ELX prostredníctvom transportu chloridov sa stanovila pomocou elektrofyziologických štúdií v Ussingovej komore s použitím panela bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. IVA/TEZ/ELX zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR.

Prahová hodnota odpovede CFTR podľa transportu chloridov in vitro sa stanovila ako čistý nárast najmenej o 10 % normálnej úrovne oproti východiskovej hodnote, pretože predikuje alebo sa odôvodnene očakáva, že predikuje klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách rozsah čistej zmeny oproti východiskovej hodnote pri transporte chloridov sprostredkovanom CFTR in vitro nekoreluje s rozsahom klinickej odpovede.

Pri CF prítomnosť jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi.

Tabuľka 5 uvádza mutácie CFTR, ktoré sú zahrnuté do indikácie na liečbu Kaftriom. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nesmie používať namiesto diagnózy cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpisovania liekov.

Farmakodynamické účinky

Účinky na chloridy v pote

V štúdii 445-102 (pacienti s mutáciou F508del na jednej alele a s mutáciou na druhej alele, predikujúcou buď žiadnu tvorba proteínu CFTR alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý netransportuje chloridy a nebude odpovedať na iné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) sa v 4. týždni pozorovalo zníženie chloridov v pote od východiskovej hodnoty a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Rozdiel v liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 24. týždeň bol -41,8 mmol/l (95 % IS: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

V štúdii 445-103 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol liečebný rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 4. týždni pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA -45,1 mmol/l (95 % IS: -50,1; -40,1, P < 0,0001).

V štúdii 445-104 (heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR), bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 8. týždňa v skupine IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA -22,3 mmol/l (95 % IS: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s kontrolnou skupinou (skupina s IVA alebo skupina s TEZ/IVA v kombinácii IVA) bol -23,1 mmol/l (95 % IS: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

V štúdii 445-106 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni (n = 60) oproti východiskovej hodnote (n = 62) -60,9 mmol/l (95 % IS: -63,7; -58,2)^*. Priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 12. týždni (n = 59) bola -58,6 mmol/l (95 % IS: -61,1; -56,1) oproti východiskovej hodnote. ^* Nie všetci účastníci, ktorí boli zahrnutí do analýzy, mali k dispozícii údaje pre všetky následné návštevy, najmä od 16. týždňa ďalej. Možnosť zberu údajov v 24. týždni bola narušená pandémiou COVID-19. Údaje z 12. týždňa boli ovplyvnené pandémiou v menšej miere.

V štúdii 445-116 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou), mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom za následok zníženie hodnoty chloridov v pote v 24. týždni. Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote pre skupinu IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom bol -51,2 mmol/l (95 % IS: -55,3; -47,1; nominálna hodnota P < 0,0001).

V štúdii 445-111 (pacienti vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote -57,9 mmol/l (95 % IS: -61,3; -54,6).

V štúdii 445-124 (pacienti vo veku od 6 rokov so zaraďujúcou mutáciou CFTR nesúvisiacou s F508del, ktorá odpovedá na IVA/TEZ/ELX [pozri tabuľku 6]) bola priemerná absolútna zmena v koncentrácii chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom -28,3mmol/l (95 % IS: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskulárne účinky

Účinok na QT interval

QT/QTc interval u zdravých osôb pri dávkach najviac 2-násobku najvyššej odporúčanej dávky ELX a najviac 3-násobku najvyššej odporúčanej dávky TEZ a IVA nebol predĺžený v žiadnom klinicky významnom rozsahu.

Srdcová frekvencia

V štúdii 445-102 sa u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX pozoroval priemerný pokles srdcovej frekvencie od východiskovej hodnoty(76 bpm) od 3,7 do 5,8 úderov za minútu (beat per minute, bpm).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA u pacientov s CF sa preukázala v siedmich štúdiách fázy 3. Pacienti zaradení do týchto štúdií boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou (MF), poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR na druhej alele. Do štúdie 445-124 boli zaradení pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del, ktorá odpovedala na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6).

Štúdia 445-102 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia v trvaní 24 týždňov u pacientov s mutáciou F508del na jednej alele a MF mutáciou na druhej alele. Pacienti s CF, ktorí boli vhodní pre túto štúdiu, museli mať buď mutácie triedy I, ktoré predikovali nulovú tvorbu CFTR proteínu (vrátane nonsense mutácií, kanonických zostrihových mutácií a mutácií s malým ( ≤ 3 nukleotidy) a väčším (> 3 nukleotidy) posunom čítacieho rámca (inzercie/delécie) alebo missense mutácie, ktoré majú za následok tvorbu CFTR proteínu, ktorý je nefunkčný z hľadiska transportu chloridov a neodpovedá na IVA a TEZ/IVA v podmienkach in vitro. Najčastejšie alely s minimálnou funkciou hodnotené v štúdii boli G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3 a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Celkovo bolo randomizovaných 403 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 26,2 rokov), ktorí boli nastavení buď na liečbu placebom alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV₁) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 - 90 %. Priemerný ppFEV₁ na začiatku štúdie bol 61,4 % (rozmedzie: 32,3 %, 97,1 %).

Štúdia 445-103 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, v trvaní 4 týždňov u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del. Celkovo 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 28,4 rokov) bolo liečených v režime TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového otvoreného, úvodného obdobia a potom boli randomizovaní a nastavení buď na podávanie IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového dvojito zaslepeného liečebného obdobia. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV₁) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 - 90 %. Priemerný ppFEV₁ na začiatku štúdie, po úvodnom období bol 60,9 % (rozmedzie: 35,0 %; 89,0 %).

Štúdia 445-104 bola 8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, s pacientmi, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del mutácie na druhej alele s defektom otvárania kanálu (Gating) alebo s reziduálnou aktivitou CFTR (RF). Celkovo 258 pacientom vo veku od 12 rokov (priemerný vek 37,7 rokov) bol podaný buď IVA (F/Gating) alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA (F/RF) počas 4-týždňového otvoreného úvodného obdobia a pacientom s genotypom F/R117H bol počas úvodného obdobia podávaný IVA. Pacienti boli následne randomizovaní na podávanie buď IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo počas úvodného obdobia pokračovali v terapii modulátormi CFTR. Pacienti mali ppFEV₁ pri screeningu 40 – 90 %. Priemerný východiskový ppFEV₁ po úvodnom období bol 67,6 % (rozmedzie: 29,7 %, 113,5 %).

Štúdia 445-106 bola 24-týždňová, otvorená štúdia u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 66 pacientom vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie 9,3 roka) bola dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti. Pacientom s východiskovou hmotnosťou < 30 kg boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom s východiskovou hmotnosťou ≥ 30 kg boli podané dve tablety

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pacienti mali pri skríningu hodnotu ppFEV₁ ≥ 40 % a telesnú hmotnosť ≥15 kg. Priemerná východisková hodnota ppFEV₁ bola 88,8 % (rozmedzie: 39,0 %; 127,1 %).

Štúdia 445-116 bola 24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie bol 9,2 rokov), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 121 pacientov bolo randomizovaných na placebo alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacientom s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ktorí na začiatku štúdie vážili < 30 kg, boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom s telesnou hmotnosťou na začiatku štúdie ≥ 30 kg boli podané dve tablety

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pri skríningu mali pacienti hodnotu ppFEV₁ ≥ 70 % [priemer ppFEV₁ na začiatku štúdie 89,3 % (rozmedzie: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI_2,5 ≥ 7,5 [priemer LCI_2,5 na začiatku štúdie 10,01 (rozmedzie: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg.

Štúdia 445-111 bola 24-týždňová otvorená štúdia u pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 6 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie 4,1 roka). Celkovo bolo zaradených 75 pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou, a dávkovanie záviselo od telesnej hmotnosti. Pacientom s východiskovou telesnou hmotnosťou 10 kg až < 14 kg sa podával IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg raz denne ráno a IVA 59,5 mg raz denne večer. Pacientom s východiskovou hmotnosťou ≥ 14 kg sa podával IVA 75 mg každých 12 hodín/TEZ 50 mg raz denne/ELX 100 mg raz denne.

Štúdia 445-124 bola 24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s paralelnými skupinami u pacientov vo veku od 6 rokov. Pre túto štúdiu boli vhodní pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6) a neboli nosičmi vyraďujúcej mutácie (tiež s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX).

Celkovo bolo do štúdie zaradených 307 pacientov, ktorí dostávali dávku podľa veku a telesnej hmotnosti. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou < 30 kg (n = 31) sa podávali ELX 100 mg raz denne/TEZ 50 mg raz denne/IVA 75 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku ≥ 12 rokov na začiatku štúdie sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacienti mali pri skríningu ppFEV₁ ≥ 40 % a ≤ 100 % a boli vo veku od 6 rokov. Priemerná hodnota ppFEV₁ na začiatku štúdie bola 67,7 % (rozmedzie: 34,0 %, 108,7 %).

Pacienti v týchto štúdiách pokračovali v liečbe CF (napr. bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného), ale mali ukončenú akúkoľvek predchádzajúcu liečbu CFTR modulátormi okrem liekov podávaných v štúdii. Pacienti mali potvrdenú diagnózu CF.

Štúdia CFD-016 bola observačná, retrospektívna štúdia hodnotiaca klinické výsledky z reálnej praxe u pacientov vo veku od 6 rokov. Pacienti mali aspoň jednu mutáciu s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX a nemali mutáciu F508del. Celkovo bolo hodnotených 422 pacientov so zastúpením celkovo 82 rôznych mutácií s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX nesúvisiacich s F508del. Priemerná hodnota ppFEV₁ na začiatku štúdie bola 74,15 %.

V štúdiách 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 pacienti pokračovali v liečbe CF, ale mali ukončenú akúkoľvek predchádzajúcu liečbu CFTR modulátormi okrem liekov podávaných v štúdii. Zo štúdií boli vyradení pacienti s pľúcnou infekciou vyvolanou mikroorganizmami spôsobujúcimi rýchlejší pokles pľúcnych funkcií vrátane (ale nie výlučne) Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali test funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, ALP alebo GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN). Pacienti, ktorí mali v štúdii 445-111 ALT alebo AST ≥ 2-násobok ULN, boli tiež vyradení.

Pacienti v štúdiách 445-102 a 445-103 boli vhodní pre preradenie do 192-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie (štúdie 445-105). Pacienti v štúdiách 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 a 445-124 boli vhodní pre preradenie do osobitých otvorených predĺžených štúdií.

Štúdia 445-102

V štúdii 445-102 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV₁ o 14,3 percentuálnych bodov (95 % IS: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (pozri tabuľku 7). Priemerné zlepšenie ppFEV₁ bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV₁ sa pozorovalo bez ohľadu na vek, východiskové ppFEV₁, pohlavie a geografickú oblasť.

Celkovo 18 pacientov, ktorí dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, mali na začiatku štúdie ppFEV₁ < 40 percentuálnych bodov. Bezpečnosť a účinnosť v tejto podskupine boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii. Priemerný rozdiel v liečbe pacientov na IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v absolútnej zmene ppFEV₁ v tejto podskupine po 24. týždeň bol 18,4 percentuálnych bodov (95 % IS: 11,5; 25,3).

Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 7.

Štúdia 445-103

V štúdii 445-103 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 4. týždni dvojito zaslepeného obdobia oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s režimom s TEZ/IVA v kombinácii s IVA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV₁ o 10,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (pozri tabuľku 8). Zlepšenie ppFEV₁ sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, ppFEV₁ na začiatku štúdie a geografickú oblasť.

Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov v celkovej populácii v štúdii pozri v tabuľke 8.

V následnej analýze pacientov, ktorí nedávno užívali (N = 66) a neužívali (N = 41) modulátory CFTR bolo pozorované zlepšenie v ppFEV₁ o 7,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 4,8; 10,8) a 13,2 percentuálnych bodov (95 % IS: 8,5; 17,9), v danom poradí.

Śtúdia 445-104

V štúdii 445-104 bola primárnym koncovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 8. týždni od východiskovej hodnoty pre IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, v rámci skupiny. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV₁ od východiskovej hodnoty 3,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (pozri v tabuľke 9). Celkové zlepšenia ppFEV₁ sa pozorovali bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskovú hodnotu ppFEV₁, zemepisnú oblasť a genotyp (F/Gating alebo F/RF).

Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov v celkovej populácii štúdie pozri v tabuľke 9.

V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/Gating bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N = 50) v porovnaní s IVA (N = 45) priemernej absolútnej zmeny ppFEV₁ 5,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/RF bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N =82) v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA (N = 81) priemernej absolútnej zmeny ppFEV₁ 2,0 percentuálne body (95 % IS: 0,5; 3,4). Výsledky zlepšení chloridov v potu a respiračnej domény CFQ-R v podskupinách genotypov F/Gating a F/RF boli konzistentné s celkovými výsledkami.

Štúdia 445-105

Štúdia 445-105 bola otvorená, predĺžená štúdia v trvaní 192 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacienti, ktorí boli preradení zo štúdií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107) dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA.

V štúdii 445-105 vykazovali pacienti z kontrolných ramien v nadradených štúdiách zlepšenia koncových ukazovateľov účinnosti v súlade s tými, ktoré sa pozorovali u osôb, ktorým sa podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v nadradených štúdiách. U pacientov z kontrolných ramien, ako aj u pacientov, ktorým sa v nadradených štúdiách podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, sa preukázalo trvalé zlepšenie. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 10.

Štúdia 445-124

Hodnotili sa bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u 307 pacientov s CF vo veku od 6 rokov, ktorí neboli nosičmi mutácie F508del, ale boli nosičmi zaraďujúcej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (štúdia 445-124).

V štúdii 445-124 bola primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti priemerná absolútna zmena ppFEV₁ v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli absolútna zmena chloridov v pote, skóre respiračnej domény CFQ-R, parametre rastu (BMI, hmotnosť) a počet PEx. Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 11.

Štúdia CFD-016

Štúdia CFD-016 zahŕňala 422 homozygotných pacientov s CF bez mutácie F508del, ktorí boli nosičmi aspoň jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov FRT. Po mediáne sledovania 1,31 roka bola priemerná zmena ppFEV₁ 4,53 % (95 % IS: 3,5; 5,56). Takmer všetky podskupiny pacientov podľa mutácie CFTR, ktoré zahŕňali ≥ 5 pacientov, vykázali v priebehu tohto času zlepšenie ppFEV₁ s výnimkou podskupiny s mutáciou R74W.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 2 roky až < 12 rokov

Štúdia 445-106

V štúdii 445-106 bol primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti a znášanlivosti hodnotený počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli hodnotenie farmakokinetiky a účinnosť.

Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke 12.

Štúdia 445-107

Štúdia 445-107 je 192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená predĺžená štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX u pacientov, ktorí dokončili štúdiu 445-106. Koncové ukazovatele účinnosti boli uvedené ako sekundárne koncové ukazovatele. Záverečná analýza tejto štúdie sa uskutočnila u 64 pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov. Počas ďalších 192 týždňov liečby sa preukázalo trvalé zlepšenie ppFEV1, SwCl, skóre CFQ-R RD a LCI_2,5, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými v štúdii 445-106.

Štúdia 445-116

V štúdii 445-116 mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov za následok štatisticky významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa (LCI_2,5). Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny LCI_2,5 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote skupiny s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní so skupinou s placebom bol -2,26 (95 % IS: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Štúdia 445-111

V štúdii 445-111 sa primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti a znášanlivosti hodnotil počas 24 týždňov. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali hodnotenie farmakokinetiky a koncové ukazovatele účinnosti vrátane absolútnej zmeny chloridu v pote (pozri Farmakodynamické účinky) a LCI_2,5 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 13.

Štúdia 445-124

V štúdii 445-124 sa hodnotili bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších bez mutácie F508del. U 31 pacientov vo veku 6 – 12 rokov sa vykonala post-hoc analýza účinnosti, pričom 23 z nich sa podávali IVA/TEZ/ELX. Priemerná zmena (SD) oproti východiskovej hodnote bola 10,2 % (16,2) pri ppFEV₁ a -37,7 (18,8) mmol/l pri chloridoch v pote.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je podobná u zdravých dospelých osôb a u pacientov s CF. Po úvodnom dávkovaní ELX a TEZ jedenkrát denne a IVA dvakrát denne dosiahli plazmatické koncentrácie ELX, TEZ a IVA ustálený stav v priebehu približne 7 dní pre ELX, v priebehu 8 dní pre TEZ a v priebehu 3 až 5 dní pre IVA. Po začatí dávkovania IVA/TEZ/ELX v ustálenom stave je akumulačný pomer približne 3,6 pre ELX, 2,8 pre TEZ a 4,7 pre IVA. Kľúčové farmakokinetické parametre ELX, TEZ a IVA v ustálenom stave u pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších sú uvedené v tabuľke 14.

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť ELX pri perorálnom podaní po jedle je približne 80 %. Medián času (rozmedzie) (t_max) absorpcie do maximálnej koncentráciu pre ELX je približne 6 hodín (4 až 12 hodín), zatiaľ čo pre TEZ a IVA je medián času (rozmedzie) (t_max) približne 3 hodiny (2 až 4 hodiny) a 4 hodiny (3 až 6 hodín), v uvedenom poradí. Expozícia ELX (AUC) sa zvyšuje približne 1,9- až 2,5-násobne pri podaní so stredne mastným jedlom, v závislosti od stavu nalačno. Expozícia IVA (AUC) sa zvyšuje približne 2,5- až 4,0-násobne pri podaní s jedlami obsahujúcimi tuk, v závislosti na stave sýtosti, zatiaľ čo jedlo nemalo žiaden účinok na expozície TEZ (pozri časť 4.2).

Keďže expozície ELX boli po podaní granulátu IVA/TEZ/ELX približne o 20 % nižšie v porovnaní s referenčnou tabletou IVA/TEZ/ELX, tieto liekové formy sa nepovažujú za zameniteľné.

Distribúcia

Na plazmatické proteíny sa viaže > 99 % ELX a približne 99 % TEZ, v oboch prípadoch predovšetkým na albumín. Približne 99 % IVA sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín a tiež na alfa-1-kyslý glykoproteín a ľudský gamaglobulín. Po perorálnom podaní IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA bol priemer (±SD) zdanlivého distribučného objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) a 293 l (89,8), v tomto poradí. ELX, TEZ, ani IVA preferenčne nevstupujú do ľudských červených krviniek.

Biotransformácia

ELX sa u ľudí extenzívne metabolizuje hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 200 mg ¹⁴C-ELX zdravým mužom bol M23-ELX jediným hlavným cirkulujúcim metabolitom. M23-ELX mal podobnú účinnosť ako ELX a považuje sa za farmakologicky aktívny.

TEZ sa u ľudí extenzívne metabolizuje, hlavne pomocou CYP3A4/5. Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravým mužom boli M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ, tri hlavné cirkulujúce metabolity TEZ u ľudí. M1-TEZ má podobnú účinnosť ako TEZ a považuje sa za farmakologicky aktívny. M2-TEZ je oveľa menej farmakologicky aktívny ako TEZ alebo M1-TEZ, a M5-TEZ sa nepovažuje za farmakologicky aktívny. Ďalší minoritný cirkulujúci metabolit M3-TEZ sa tvorí priamou glukuronidáciou TEZ.

IVA sa u ľudí tiež metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro a in vivo naznačujú, že IVA sa metabolizuje primárne prostredníctvom CYP3A4/5. M1-IVA a M6-IVA sú dva hlavné metabolity IVA u ľudí. Účinnosť metabolitu M1-IVA zodpovedá približne jednej šestine účinnosti IVA a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6-IVA sa nepovažuje za farmakologicky aktívny.

Účinok heterozygotného genotypu CYP3A4*22 na expozície TEZ, IVA a ELX je konzistentný s účinkom pri súbežnom podaní slabého inhibítora CYP3A4, ktorý nie je klinicky relevantný. Úprava dávok TEZ, IVA alebo ELX sa nepovažuje za nutnú. Predpokladá sa, že účinok u pacientov s homozygotným genotypom CYP3A4*22 bude silnejší. Avšak od takýchto pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Eliminácia

Po opakovanom podaní po jedle bol priemer (±SD) zdanlivých hodnôt klírensu ELX, TEZ a IVA v ustálenom stave 1,18 (0,29) l/hod, 0,79 (0,10) l/h a 10,2 (3,13) l/hod, v tomto poradí. Po podaní kombinovaných tabliet IVA/TEZ/ELX vo fixnej dávke je priemer (SD) terminálnych polčasov ELX, TEZ a IVA približne 24,7 (4,87) hodín, 60,3 (15,7) hodín a 13,1 (2,98) hodín, v tomto poradí. Priemerný (SD) efektívny polčas TEZ po podaní kombinovaných tabliet IVA/TEZ/ELX vo fixnej dávke je 11,9 (3,79) hod.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ELX samostatne sa väčšina dávky ELX (87,3 %) vylúčila stolicou, prevažne ako metabolity.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-TEZ samostatne sa väčšina dávky (72 %) vylúčila stolicou (nezmenená alebo ako M2-TEZ) a okolo 14 % sa vylúčilo v moči (prevažne ako M2-TEZ), čo viedlo v priemernému celkovému vyplaveniu 86 % do 26 dní po podaní dávky.

Po perorálnom podaní ¹⁴C -IVA samostatne sa väčšina IVA (87,8 %) po metabolickej konverzii vylúčila stolicou.

Exkrécia lieku v nezmenenej podobe močom bola pre ELX, TEZ a IVA zanedbateľná.

Porucha funkcie pečene

ELX samostatne alebo v kombinácii s TEZ a IVA sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 - 15). Po opakovanom podaní ELX, TEZ a IVA počas 10 dní mali osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 - 9) o 25 % vyššiu AUC a o 12 % vyššiu C_max ELX, o 73 % vyššiu AUC a o 70 % vyššiu C_max pre M23-ELX, o 20 % vyššiu AUC, ale podobnú C_max TEZ, o 22 % nižšiu AUC a o 20 % nižšiu C_max pre M1-TEZ, a 1,5-násobne vyššiu AUC a o 10 %vyššiu C_max IVA, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali. Vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene na celkovú expozíciu (založenú na celkových hodnotách ELX a jeho metabolitu M23-ELX) bol o 36 % vyššia AUC a o 24 % vyššia C_max v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Tezakaftor a ivakaftor

Po opakovanom podaní TEZ a IVA počas 10 dní osobám so stredne závažnou poruchou funkcie pečene bola AUC vyššia asi o 36 % a C_max vyššia o 10 % pre TEZ a pre IVA bola AUC 1,5-násobne vyššia a C_max podobná, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali.

Ivakaftor

V štúdii s IVA samostatne mali osoby so stredne závažnou poruchou funkcie pečene podobnú C_max IVA, ale približne 2,0-násobne vyššiu AUC_0-∞ IVA, v porovnaní so zdravými osobami, ktoré sa demograficky zhodovali.

Porucha funkcie obličiek

ELX samostatne alebo v kombinácii s TEZ a IVA sa neštudoval u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) menej ako 30 ml/min.] alebo u pacientov s renálnym ochorením v terminálnom štádiu.

Vo farmakokinetickej štúdii ELX, TEZ a IVA u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ELX, TEZ a IVA močom (iba 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezmenenej podobe] a 6,6 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva, v tomto poradí).

Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) analýzy bola expozícia ELX podobná u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (N = 75, eGFR 60 až menej ako 90 ml/min) vztiahnuté k pacientom s normálnou funkciou obličiek (N = 341, eGFR 90 ml/min alebo viac).

V populačnej PK analýze uskutočnenej u 817 pacientov, ktorí dostávali TEZ samostatne alebo v kombinácii s IVA v klinických štúdiách fázy 2 alebo fázy 3 naznačili, že mierna porucha funkcie obličiek (N = 172; eGFR 60 až menej ako 90 ml/min) a stredne závažná porucha funkcie obličiek (N = 8; eGFR 30 až menej ako 60 ml/min) neovplyvňuje významne klírens TEZ (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pohlavie

Farmakokinetické parametre ELX (244 mužov v porovnaní so 174 ženami), TEZ a IVA sú u mužov a žien podobné.

Rasa

Na základe populačných PK analýz u osôb bielej rasy (N = 373) a inej (N = 45), nemala rasa žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu ELX. Medzi osobami inej rasy bolo 30 černochov alebo afroameričanov, 1 osoba s rasovo zmiešaným pôvodom a 14 osôb s iným etnickým pôvodom (nikto s ázijským pôvodom).

Podľa obmedzených PK (farmakokinetických) údajov sa ukazuje, že expozície TEZ u pacientov bielej (N = 652) a inej (N = 8) rasy sú porovnateľné. Iné rasy pozostávali z 5 černochov alebo afroameričanov a 3 domorodých havaičanov alebo obyvateľov iných pacifických ostrovov.

Na základe populačnej PK analýzy u pacientov bielej (N = 379) a inej rasy (N = 29) nemala rasa klinicky významný účinok na PK IVA. Zástupcovia iných rás (ako bielej) zahŕňali 27 afroameričanov a 2 aziatov.

Staršia populácia

V klinických skúšaniach s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA nebolo zahrnuté dostatočné množstvo pacientov vo veku 65 rokov alebo starších na zhodnotenie, či je odpoveď v tejto skupine pacientov rozdielna od odpovede u mladších dospelých pacientov (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Expozície ELX, TEZ a IVA, ktoré sa pozorovali v štúdiách fázy 3, určených pomocou PK analýzy, sú uvedené podľa vekových skupín v tabuľke 15. Expozície ELX, TEZ a IVA u pacientov vo veku od 6 rokov až do menej ako 18 rokov sú v rozmedzí pozorovanom u pacientov vo veku 18 rokov a starších.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Elexakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Fertilita a gravidita

Hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No Observed Adverse Effect Level- NOAEL) na fertilitu bola 55 mg/kg/deň (2-násobok maximálnej odporúčanej dennej dávky u človeka (maximum recommended human dose, (MRHD) na základe súhrnných AUC ELX a jeho metabolitov) u samcov potkanov a 25 mg/kg/deň (4 násobok MRHD na základe súhrnných AUC ELX a jeho metabolitov) u samíc potkanov. V dávkach, ktoré prekračovali maximálnu tolerovanú dávku (maximum tolerated dose, MTD), degenerácia a atrofia semenovodných kanálikov u potkanov korelovala s oligospermiou/aspermiou a zvyškami buniek v semenných vačkoch. V semenníkoch psov, ktorí dostávali ELX v dávke 14 mg/kg/deň (15-násobok MRHD založenej na súhrnných AUC ELX a jeho metabolitov), boli u samcov prítomné minimálna alebo mierna obojstranná degenerácia/atrofia semenovodných kanálikov, ktoré sa neupravili počas obdobia na úpravu, avšak bez ďalších následkov. Význam týchto nálezov u ľudí nie je známy.

ELX nebol teratogénny u potkanov pri dávke 40 mg/kg/deň a 125 mg/kg/deň u králikov (približne 9- a 4-násobok MRHD, v tomto poradí, na základe súhrnných AUC ELX a jeho metabolitu [u potkanov] a AUC ELX [u králikov]) s nálezmi zmien vývinu, ktoré boli obmedzené na nižšiu telesnú hmotnosť plodu pri dávke 25 mg/kg/deň.

U gravidných potkanov sa pozoroval placentárny prestup ELX.

Tezakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U gravidných samíc potkanov sa pozoroval placentárny prestup TEZ.

Štúdie juvenilnej toxicity na potkanoch exponovaných počas 7. až 35. postnatálneho dňa (PND 7-35) preukázali úmrtnosť a chorobnosť aj pri nízkych dávkach. Zistenia súviseli s dávkou a vo všeobecnosti boli závažnejšie, keď sa s dávkovaním tezakaftoru začalo skôr v postnatálnom období. Expozícia u potkanov počas PND 21-49 nevykazovala toxicitu pri najvyššej dávke, ktorá bola približne dvojnásobkom zamýšľanej expozície u ľudí. Tezakaftor a jeho metabolit M1-TEZ sú substrátmi pre P-glykoproteín. Nižšie hladiny aktivity P-glykoproteínu v mozgu u mladších potkanov mali za následok vyššie hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozgu. Tieto zistenia pravdepodobne nie sú relevantné pre indikovanú pediatrickú populáciu vo veku od 2 rokov, u ktorej sú hladiny expresie P-glykoproteínu ekvivalentné hladinám pozorovaným u dospelých.

Ivakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Fertilita a gravidita

NOAEL na fertilitu bola 100 mg/kg/deň (5-násobok MRHD na základe súhrnných AUC IVA a jeho metabolitov) u samcov potkanov a 100 mg/kg/deň (3-násobok MRHD na základe súhrnných AUC IVA a jeho metabolitov) u samíc potkanov.

IVA v prenátalnej a postnatálnej štúdii znížil prežitie a indexy laktácie a spôsobil zníženú telesnú hmotnosť mláďat. NOAEL pre životaschopnosť a rast potomstva zodpovedá hladine expozície približne 3-násobku systémovej expozície IVA a jeho metabolitov u dospelých ľudí pri MRHD. U gravidných samíc potkanov a králikov sa pozoroval placentárny prestup IVA.

Štúdie s mláďatami

U mláďat potkanov, ktorým sa podávali od 7. do 35. postnatálneho dňa dávky IVA dosahujúce 0,21-násobok MRHD na základe systémovej expozície IVA a jeho metabolitov, sa pozorovali katarakty. Toto zistenie sa nepozorovalo u plodov pochádzajúcich od potkaních samíc liečených IVA v 7. až

1. 17. deň gestácie, u potkaních mláďat exponovaných IVA požitím mlieka až do 20. postnatálneho dňa, u 7-týždňov starých potkanov ani u 3,5 - 5 mesačných psov liečených IVA. Potenciálny význam týchto zistení pre ľudí nie je známy (pozri časť 4.4).

Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Pri štúdiách toxicity kombinovanej liečby s opakovanými dávkami ELX/TEZ a IVA u potkanov a psov za účelom zhodnotenia potenciálu aditívnej a/alebo synergickej toxicity nevznikli žiadne neočakávané prejavy toxicity alebo interakcií. Potenciál synergickej toxicity na mužskú reprodukciu sa neskúmal.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E 551)

Sodná soľ kroskarmelózy (E 468)

Hypromelóza (E 464)

Acetát-sukcinát hypromelózy

Monohydrát laktózy

Stearát horečnatý (E 470b)

Manitol (E 421)

Laurylsíran sodný (E 487)

Sukralóza (E 955)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po zmiešaní sa preukázala stabilita zmesi počas jednej hodiny.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biaxiálne-orientované polyetyléntereftalát/polyetylén/fólia/polyetylén (BOPET/PE/Fólia/PE) laminované vrecko s potlačenou fóliou.

Veľkosť balenia 28 vreciek (4 týždenné puzdrá, v každom 7 vreciek).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665,

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1468/003

EU/1/20/1468/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. augusta 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. mája 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.