Karbis 4 mg tablety - súhrnné informácie

Karbis 4 mg tablety

Karbis 8 mg tablety

Karbis 16 mg tablety

Karbis 32 mg tablety

2 . KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 4 mg kandesartanci­lexetilu.

Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartanci­lexetilu.

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartanci­lexetilu.

Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartanci­lexetilu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3 . LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

• 4 mg tablety: biele okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

• 8 mg tablety: svetloružové okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

• 16 mg tablety: svetloružové okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

• 32 mg tablety: svetloružové okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karbis je indikovaný na:

• – liečbu esenciálnej hypertenzie u dospelých.

• – liečbu hypertenzie u detí a dospievajúcich vo veku 6 až < 18 rokov.

• – liečbu dospelých pacientov so srdcovým zlyhávaním a zhoršenou systolickou funkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory < 40 %), ak neznášajú liečbu inhibítormi ACE, alebo ako prídavná liečba k inhibítorom ACE u pacientov so symptomatickým zlyhávaním srdca aj napriek optimálnej liečbe, ak neznášajú liečbu antagonistami mineralokorti­koidových receptorov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1)

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie pri hypertenzii

Odporúčaná začiatočná a zvyčajná udržiavacia dávka Karbisu je 8 mg raz denne. Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne v priebehu 4 týždňov. U niektorých pacientov, u ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný sa dávka môže zvýšiť na 16 mg jedenkrát denne a maximálne 32 mg jedenkrát denne. Liečba sa má upraviť podľa odpovede krvného tlaku.

Karbis sa môže podávať aj v kombinácii s inými antihypertenzívami (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Pri rôznych dávkach Karbisu sa zistilo, že pridaním hydrochlorotiazidu sa dosiahne aditívny antihypertenzný účinok.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.

Pacienti s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, ako napr. u pacientov s možnou objemovou depléciou, sa odporúča zvážiť iniciálnu dávku 4 mg (pozri tiež časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacientom s poruchou funkcie obličiek, vrátane hemodialyzovaných pacientov, sa podáva iniciálna dávka 4 mg. Dávka sa má upraviť v závislosti od odpovede pacienta na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s veľmi ťažkou poruchou funkcie obličiek, alebo s konečným štádiom poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min) sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernoum alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 4 mg raz za deň. Dávka sa môže upraviť podľa odpovede na liečbu. Karbis je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a/alebo cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2).

Pacienti čiernej pleti

Antihypertenzný účinok kandesartanu je u pacientov čiernej pleti v porovnaní s ostatnými rasami nižší. Preto dosiahnutie kontroly krvného tlaku u tejto skupiny pacientov môže častejšie ako u iných vyžadovať zvýšenie dávok Karbisu a súbežnú terapiu (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku od 6 až <18 rokov:

Odporúčaná začiatočná dávka je 4 mg jedenkrát denne.

• – U pacientov s telesnou hmotnosťou < 50 kg: U pacientov, u ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, možno dávku zvýšiť na maximálne 8 mg raz denne.

• – U pacientov s hmotnosťou > 50 kg: U pacientov, u ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, môže byť dávka zvýšená na 8 mg jedenkrát denne, a v prípade potreby až na 16 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Dávky nad 32 mg sa neskúmali u pediatrických pacientov.

Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne v priebehu 4 týždňov.

U detí s možnou depléciou intravaskulárneho objemu (napr. u pacientov liečených diuretikami a zvlášť u tých, ktorí majú poruchu funkcie obličiek, sa má liečba Karbisom začať pod prísnym lekárskym dohľadom a má sa zvážiť nižšia začiatočná dávka, ako je zvyčajná začiatočná dávka uvedená vyššie (pozri časť 4.4).

Karbis sa neskúmal u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie menšou ako 30 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti čiernej pleti

Antihypertenzný účinok kandesartanu je u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej pleti menej výrazný (pozri časť 5.1).

Deti vo veku menej ako 1 rok až <6 rokov

• – Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku 1 až < 6 rokov nebola stanovená.

• – V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť žiadne odporúčania pre dávkovanie.

• – Karbis je kontraindikovaný u detí mladších ako 1 rok (pozri časť 4.3).

Dávkovanie pri srdcovom zlyhávaní

Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka Karbisu je 4 mg raz denne. Postupné zvyšovanie na cieľovú dávku 32 mg raz denne (maximálna dávka) alebo na najvyššiu tolerovanú dávku sa vykonáva zdvojnásobovaním dávok v najmenej 2-týždňových intervaloch (pozri časť 4.4). Vyšetrenie pacientov so srdcovým zlyhávaním má vždy zahŕňať hodnotenie funkcie obličiek vrátane monitorovania kreatinínu a draslíka v sére. Karbis sa môže podávať s inou liečbou srdcového zlyhávania, vrátane inhibítorov ACE, betablokátorov, diuretík a digitálisu, alebo s kombináciou týchto liekov. Karbis sa môže podávať súbežne s inhibítorom ACE u pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhávaním napriek optimálnej štandardnej liečbe srdcového zlyhávania, ak neznášajú liečbu antagonistami mineralokorti­koidových receptorov. Kombinácia inhibítora ACE, diuretika šetriaceho draslík a Karbisu sa neodporúča a má sa zvažovať iba po starostlivom vyhodnotení možných prínosov a rizík (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Špeciálne skupiny pacientov

Nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky u starších pacientov alebo u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu alebo s poruchou funkcie obličiek alebo ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Karbisu v liečbe srdcového zlyhávania u detí od narodenia do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Karbis sa užíva raz denne nezávisle od jedla.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Ťažká porucha funkcie pečene a/alebo cholestáza.

Deti vo veku menej ako 1 rok (pozri časť 5.3).

Súbežné používanie Karbisu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek

Tak ako pri podávaní iných liekov inhibujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón, aj u vnímavých pacientov, liečených Karbisom sa dajú očakávať zmeny vo funkcii obličiek.

U hypertonikov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva Karbis, sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových koncentrácií draslíka a kreatinínu. Skúseností s podávaním pacientom s veľmi ťažkou poruchou funkcie obličiek a s konečným štádiom poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min) sú obmedzené. U týchto pacientov sa má dávka Karbisu titrovať opatrne, pri dôkladnom monitorovaní krvného tlaku.

Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať periodické hodnotenie renálnych funkcií, predovšetkým u pacientov vo veku 75 rokov a starších a u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Počas titrácie dávky Karbisu sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali pacientov so sérovým kreatinínom >265 ^mol/l (>3 mg/dl).

Použitie u pediatrických pacientov, vrátane pacientov s poruchou funkcie obličiek

Karbis sa neskúmal u detí s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie menej ako 30 ml/min/1,73m2 (pozri časť 4.2).

Súbežná liečba inhibítorom ACE pri srdcovom zlyhávaní

Riziko nežiaducich reakcií, najmä hypotenzie, hyperkaliémie a zníženej funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), sa môže zvýšiť pri použití Karbisu v kombinácii s inhibítorom ACE. Trojkombinácia inhibítora ACE, antagonistu mineralokorti­koidových receptorov a kandesartanu sa tiež neodporúča. Tieto kombinácie sa majú použiť pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu AT1-receptora, v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie systému renín-angiotenzín-aldosterón. U dialyzovaných pacientov sa preto má dávka Karbisu titrovať opatrne, pri dôkladnom monitorovaní krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA), môžu zvyšovať hladinu urey a kreatinínu v sére pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie, alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku.

Transplantácia obličiek

S podávaním Karbisu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličiek nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia

Počas liečby Karbisom sa u pacientov so zlyhaním srdca môže vyskytnúť hypotenzia. Hypotenzia sa tiež môže vyskytnúť u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako napr. u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby je preto potrebná zvýšená opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

U detí s možnou depléciou intravaskulárneho objemu (napr. u pacientov liečených diuretikami a zvlášť u tých, ktorí majú poruchu funkcie obličiek, má byť liečba Karbisom začatá pod prísnym lekárskym dohľadom a má sa zvážiť nižšia začiatočná dávka (pozri časť 4.2).

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami receptorov pre angiotenzín-II sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Tak ako pri liečbe inými vazodilatanciami, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne, alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná zvýšená opatrnosť.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom vo všeobecnosti neodpovedajú na podávanie antihypertenzív pôsobiacich prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón, a preto sa u týchto pacientov podávanie Karbisu neodporúča.

Hyperkaliémia

Súbežné podávanie Karbisu s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami obsahujúcimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík, alebo s inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére u hypertenzných pacientov.

V prípade potreby sa má hladina draslíka monitorovať.

U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených Karbisom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Počas liečby Karbisom sa u pacientov so srdcovým zlyhaním odporúča pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére. Kombinácia inhibítora ACE, draslík šetriaceho diuretika (napr. spironolaktón) a Karbisu sa neodporúča a má sa starostlivo zvažovať iba po dôkladnom zhodnotení potenciálnych prínosov a rizík.

Gravidita

Antagonisty receptorov pre angiotenzín-II (AIIRA) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

U pacientok po prvej menštruácii má byť pravidelne prehodnocovaná možnosť gravidity. Na prevenciu rizika expozície počas gravidity je potrebné dostatočne informovať pacientku a/alebo prijať príslušné opatrenia (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním, alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou, alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia AIIRA (blokátorov receptora angiotenzínu-II) sa nemôže vylúčiť. Tak ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Antihypertenzný účinok kandesartanu môže byť zosilneý ďalšími liekmi znižujúcimi tlak krvi bez ohľadu na to, či sú predpísané ako antihypertenzíva alebo na liečbu iného ochorenia.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s hydrochloro­tiazidom, warfarínom, s digoxínom, s perorálnymi kontraceptívami (t.j. etinylestradi­ol/levonorges­trel), s glibenklamidom, nifedipínom a enalaprilom. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv (napr. heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Pozorovalo sa reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita po súbežnom podaní lítia a inhibítorov ACE. Podobný účinok sa môže objaviť u AIIRA. Použitie kandesartanu s lítiom sa neodporúča. Akje táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní AIIRA spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID; tj. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Rovnako ako v prípade inhibítorov ACE, súbežné užívanie AIIRA a NSAID môže viesť ku zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov suž predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a treba zvážiť monitoring renálnych funkcií ihneď po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra nie je presvedčivý, malé zvýšenie rizika však nie je možné vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s AIIRA, môžu existovať podobné riziká pre túto skupinu liekov. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie AIIRA indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa sonografická kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá matiek, ktoré užívali AIIRA, sa majú dôkladne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Z dôvodu chýbania informácií týkajúcich sa použitia Karbisu počas dojčenia sa Karbis neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov a predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch kandesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebné vziať do úvahy, že počas liečby Karbisom sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartanci­lexetilu (3,1 %) bol podobný ako pri placebe (3,2 %).

Súhrnnou analýzou údajov z klinických štúdií u pacientov s hypertenziou sa zistilo, že boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky kandesartanci­lexetilu s výskytom minimálne o 1 % vyšším ako pri podávaní placeba. Na základe tejto definície sú najčastejšími nežiaducimi účinkami závrat/vertigo, bolesť hlavy a respiračné infekcie.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Frekvencia nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledovnej konvencie:

• – veľmi časté (>1/10)

• – časté (>1/100 až <1/10)

• – menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – neznáme (frekvenciu nie je možné stanoviť z dostupných údajov)

  Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
  Infekcie a nákazy	časté	respiračné infekcie
  Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
  Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
  Poruchy nervového systému	časté	závraty/vertigo, bolesť hlavy
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	kašeľ
  Poruchy gastrointesti­nálneho traktu	veľmi zriedkavé	nauzea
  Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé	angioedém, vyrážka, žihľavka, pruritus
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
  Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	porucha funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u citlivých pacientov (pozri časť 4.4)

Laboratórne nálezy

Vo všeobecnosti počas terapie kandesartanci­lexetilom sa nezistilo žiadne klinicky významné ovplyvnenie bežných laboratórnych parametrov. Tak ako u iných inhibítorov systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa pozorovalo mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. U pacientov užívajúcich kandesartanci­lexetil nie sú potrebné žiadne rutinné kontroly laboratórnych parametrov, okrem vyšetrení pacientov s poruchou funkcie obličiek, u ktorých sa odporúča pravidelné vykonávanie kontroly koncentrácie draslíka a kreatinínu v sére.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť kandesartanci­lexetilu bola sledovaná u 255 detí a dospievajúcich s hypertenziou vo veku od 6 do < 18 rokov, počas 4 týždňov klinickej štúdie účinnosti a 1-ročnej nezaslepenej štúdie (pozri časť 5.1). Takmer vo všetkých rôznych triedach orgánových systémov, frekvencia nežiaducich účinkov u detí bola v rozsahu časté/ menej časté. Zatiaľ čo povaha a závažnosť nežiaducich účinkov sú podobné ako u dospelých (pozri tabuľku vyššie), frekvencia všetkých nežiaducich účinkov je vyššia u detí a dospievajúcich, ato predovšetkým pri účinkoch:

• – Bolesti hlavy, závrat a infekcia horných dýchacích ciest, sú u detí „veľmi časté" (t.j. >1/10) a u dospelých „časté“ ( >1/100 až <1/10).

• – Kašeľ je „veľmi častý“ (t.j. >1/10 ) u detí a veľmi zriedkavý ( <1/10 000 ) u dospelých.

• – Vyrážka je „častá“ (t.j. >1/100 až <1/10 ) u detí a veľmi zriedkavá ( <1/10 000 ) u dospelých.

• – Hyperkaliémia, hyponatriémia a abnormálne funkcie pečene sú „menej časté“ ( >1/1 000 až <1/100) u detí a „veľmi zriedkavé“ (<1/10 000 ) u dospelých.

• – Sínusová arytmia, zápal nosohltanu, horúčka sú „časté“ (t.j. >1/100 až <1/10) a orofaryngeálna bolesť je „veľmi častá“ (t.j. >1/10) u detí, u dospelých však neboli hlásené žiadne prípady. Ide však o prechodné detské ochorenia, ktoré sa v detstve čato vyskytujú.

Celkový bezpečnostný profil pre kandesartanci­lexetil u pediatrických pacientov sa významne nelíši od bezpečnostného profilu u dospelých.

Liečba srdcového zlyhania

Profil nežiaducich účinkov kandesartanci­lexetilu u dospelých pacientov so srdcovým zlyhaním bol konzistentný s farmakológiou lieku a zdravotným stavom pacientov. V klinickom programe CHARM, porovnávajúcom kandesartanci­lexetil v dávkach do 32 mg (n=3 803) s placebom (n=3 796), 21 % pacientov užívajúcich kandesartanci­lexetil a 16,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo, prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hyperkaliémia, hypotenzia a porucha funkcie obličiek. Tieto udalosti boli častejšie u pacientov starších ako 70 rokov, u diabetikov alebo u osôb, ktoré dostávali ďalšie lieky, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, najmä inhibítory ACE a/alebo spironolaktón.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie podľa hlásení z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Laboratórne nálezy

Hyperkaliémia a porucha funkcie obličiek sú u pacientov s indikáciou srdcového zlyhávania liečených Karbisom časté. Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového kreatinínu a draslíka (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania môžu pravdepodobne byť hypotenzia a závrat. V jednom prípade predávkovania (672 mg kandesartanci­lexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Liečba

V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacienta je potrebné uložiť do polohy ležmo s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku. Keď sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetic­ké látky.

Kandesartan sa z cirkulácie nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA06

Mechanizmus účinku

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia koncových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované 1. typom receptora (AT1).

Farmakodynamické účinky

Kandesartanci­lexetil je inaktívnym prekurzorom lieku, vhodným na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointes­tinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je antagonista receptorov angiotenzínu II (AIIRA), selektívny voči AT1 receptoru, na ktorý sa viaže pevne, a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P.

V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s inhibítormi ACE, výskyt kašľa bol nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartanci­lexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT1 receptory angiotenzínu II je od dávky závislé zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, hladín angiotenzínu I a II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan od dávky závislé dlhodobé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nepozorujú sa žiadne náznaky závažnej, alebo nadmernej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani tzv. rebound účinok po vysadení liečby.

Antihypertenzný účinok obyčajne nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartanci­lexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v ľubovoľnej dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Výsledky metaanalýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný aditívny účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg raz denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok. Podaním kandesartanci­lexetilu raz denne sa účinné a plynulé zníženie tlaku krvi udržiava počas 24 hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami TK nameranými medzi podaním jednotlivých dávok. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach u 1268 pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolický/di­astolický) bolo 13,1/10,5 mmHg pre kandesartanci­lexetil 32 mg podávaný raz denne a 10/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podávanú raz denne (rozdiel v redukcii krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kombinácia kandesartanci­lexetilu s hydrochloro­tiazidom má aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. Zvýšený antihypertenzný účinok sa pozoruje aj pri súbežnom podávaní kandesartanci­lexetilu s amlodipínom alebo felodipínom.

Lieky blokujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov. Týka sa to aj kandesartanci­lexetilu. V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5 156 pacientov s diastolickou hypertenziou, bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanci­lexetilom signifikantne nižšie u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej pleti (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami; nemení, alebo zvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov s diabetom mellitus 2. typu a s mikroalbuminúriou zredukovala antihypertenzná liečba kandesartanci­lexetilom vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín: priemerne 30 %, 95% CI: 15–42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartanci­lexetilu na progresiu diabetickej nefropatie.

Účinok kandesartanci­lexetilu, podávaného raz denne v dávke 8–16 mg (priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4 937 starších pacientov (vek 70–89 rokov; z toho 21% 80-ročných a starších) s miernou až stredne závažnou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).

Pacienti užívali kandesartanci­lexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartanci­lexetil, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom koncovom ukazovateli, ktorým boli závažné kardiovaskulárne príhody (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod na 1 000 pacientorokov v skupine pacientov liečených kandesartanci­lexetilom, v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Pediatrická populácia – hypertenzia

Antihypertenzný účinok kandesartanu bol hodnotený u detí s hypertenziou vo veku od 1 až <6 rokov a vo veku 6 až <17 rokov v dvoch randomizovaných dvojito zaslepených multicentrických štúdiách s nastavením dávky trvajúcim 4 týždne.

U detí vo veku 1 až < 6 rokov, 93 pacientov, z ktorých 74 % malo ochorenie obličiek, bolo randomizovaných na perorálnu liečbu suspenziou kandesartanci­lexetilu v dávke 0,05; 0,20 alebo 0,40 mg/kg raz denne. Primárnou metódou analýzy bol pokles zmeny systolického tlaku krvi (STK) v závislosti od dávky. STK a diastolický tlak krvi (DTK) sa znížil o 6,0/5,2 až 12,0/11,1 mmHg oproti východiskovým hodnotám po troch dávkach kandesartanci­lexetilu. Keďže tu nebola žiadna placebo skupina, skutočný stupeň účinku na krvný tlak ostáva neurčitý, čo sťažuje konečné posúdenie pomeru prínosu a rizika v tejto vekovej skupine.

U detí vo veku 6 až <17 rokov bolo 240 pacientov randomizovaných na užívanie buď placeba, alebo nízkych, stredných alebo vysokých dávok kandesartanci­lexetilu v pomere 1 : 2 : 2 : 2. U detí s hmotnosťou <50 kg boli dávky kandesartanci­lexetilu 2, 8 alebo 16 mg jedenkrát denne. U detí s hmotnosťou > 50 kg boli dávky kandesartanci­lexetilu 4, 16 alebo 32 mg jedenkrát denne.

Kandesartan v súhrnných dávkach znižoval SiSBP (sitting diastolic blood pressure) o 10,2 mmHg (p <0,0001) a SiDBP (sitting diastolic blood pressure) (p = 0,0029) o 6,6 mmHg z východiskových hodnôt. V skupine s placebom bolo tiež zníženie SiSBP o 3,7 mmHg (p = 0,0074) a SiDBP o 1,80 mmHg (p = 0,0992) z východiskových hodnôt. Napriek značnému účinku placeba, všetky jednotlivé dávky kandesartanu (a všetky dávky súhrnne) boli signifikantne účinnejšie ako placebo. Maximálny účinok pri znižovaní krvného tlaku u detí do a nad 50 kg bol dosiahnutý pri dávkach 8 mg a 16 mg, a ďalej bol už účinok v ustálenom stave „plató“. Zo zaradených pacientov bolo 47 % pacientov čiernej pleti a 29 % bolo žien; priemerný vek +/- SD bol 12,9 +/- 2,6 rokov.

U detí vo veku 6 až < 17 rokov bola tendencia k slabšiemu účinku na krvný tlak u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej pleti.

Srdcové zlyhanie

Ako sa ukázalo v programe CHARM – Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, liečba kandesartanci­lexetilom znižuje mortalitu, redukuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhania a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Tento placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený program klinického skúšania u pacientov s chronickým zlyhaním srdca (CHF) s funkčným stupňom NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative (n=2 028) u pacientov s LVEF<40% neliečených inhibítorom ACE kvôli intolerancii (hlavne kvôli kašľu, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) u pacientov s LVEF<40 % liečených inhibítorom ACE a CHARM-Preserved (n=3 023) u pacientov s LVEF>40 %. Pacienti s optimálnou liečbou srdcového zlyhania boli pri vstupnom vyšetrení randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartanci­lexetil (v dávke titrovanej od 4 mg alebo 8 mg raz denne do 32 mg raz denne alebo v najvyššej tolerovanej dávke, s priemernou dávkou 24 mg) s mediánom sledovania 37,7 mesiacov. Po šiestich mesiacoch liečby 63 % pacientov užívajúcich kandesartanci­lexetil (89 %) bolo na cieľovej dávke 32 mg.

V štúdii CHARM-Alternative bol kombinovaný koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený pri kandesartanci­lexetile v porovnaní s placebom (pomer rizika (hazard ratio- HR) 0,77 (95 % CI 0,67–0,89, p <0,001), čo zodpovedá 23%-nému zníženiu relatívneho rizika. Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 33 % pacientov užívajúcich kandesartan (95% CI: 30,1 až 36,0) a u 40 % pacientov dostávajúcich placebo (95 %CI: 37,0 až 43,1), absolútny rozdiel 7 % (95%CI: 11,2 až 2,8). Na predídenie úmrtiu jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácii kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas trvania štúdie liečiť 14 pacientov. Kombinovaný koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane, HR 0,80 (95 % CI: 0,70–0,92, p=0,001). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 36,6% pacientov užívajúcich kandesartan (95 %CI: 33,7 až 39,7) a u 42,7 % pacientov dostávajúcich placebo (95 %CI: 39,6 až 45,8), absolútny rozdiel 6,0 % (95 %CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu), ako zložky tohto kombinovaného koncového ukazovateľa prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartanci­lexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii NYHA (p=0,008).

V štúdii CHARM-Added bol kombinovaný koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený pri kandesartanci­lexetile v porovnaní s placebom, HR 0,85 (95 % CI: 0,75–0,96, p=0,011), čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 15 %. Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 37,9 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 %CI: 35,2 až 40,6) a u 42,3 % pacientov dostávajúcich placebo (95 %CI: 39,6 až 45,1), absolútny rozdiel 4,4 % (95 %CI: 8,2 až 0,6). Na zabránenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas trvania štúdie liečiť 23 pacientov. Kombinovaný koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol pri kandesartanci­lexetile tiež signifikantne znížený, HR 0,87 (95 % CI: 0,78–0,98, p=0,021). Tento ukazovateľ sa zaznamenal u 42,2 % pacientov užívajúcich kandesartan (95 %CI: 39,5 až 45,0) a u 46,1 % pacientov dostávajúcich placebo (95 %CI: 43,4 až 48,9), absolútny rozdiel 3,9 % (95 %CI:7,8 až 0,1). Mortalita i morbidita ako zložky týchto kombinovaných koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanci­lexetilu. Liečba kandesartanci­lexetilom viedla k zlepšeniu funkčného stavu podľa klasifikácie NYHA (p=0,020).

V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahla štatisticky signifikantná redukcia v kombinovanom koncovom ukazovateli kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu, HR 0,89 (95 % CI: 0,77–1,03, p=0,118).

Pri hodnotení samostatne v každej z troch CHARM štúdií nebola mortalita zo všetkých príčin štatisticky signifikantná. Mortalita zo všetkých príčin sa však posudzovala tiež v súbornej populácii: CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95 % CI: 0,79–0,98, p=0,018) ako aj všetkých troch štúdiách, HR 0,91 (95 % CI: 0,83–1,00, p=0,055).

Priaznivý účinok kandesartanu bol podobný bez ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu. Kandesartan bol účinný aj u pacientov, užívajúcich súbežne beta-blokátory a inhibítory ACE a prínos sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali inhibítory ACE v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými postupmi.

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a zníženou systolickou funkciou ľavej komory (LVEF <40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu a koncentráciu angiotenzínu II a znižuje hladiny aldosterónu.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa uskutočnilo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali žiadny významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po perorálnom podaní sa kandesartanci­lexetil konvertuje na aktívne liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartanci­lexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14 %. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne po 3–4 hodinách po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je signifikantne ovplyvnená potravou.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zdanlivý distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Biotransformácia a eliminácia

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov získaných in vitro, by sa nemala očakávať žiadna interakcia in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Celkový plazmatický klírens kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom renálny klírens je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie. Po perorálnom podaní kandesartanci­lexetilu značeného 14C, približne 26 % podanej dávky sa vylúči močom ako kandesartan, 7 % ako inaktívny metabolit; približne 56 % podanej dávky sa vylúči stolicou ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty Cmax a AUC kandesartanu zvýšené približne o 50 % a 80 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími osobami. Odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky kandesartanu mladým a starším pacientom sú však podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredným stupňom poruchy funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty Cmax a AUC kandesartanu o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí, avšak t1/2 v porovnaní s hodnotou pri normálnej funkcii obličiek sa nezmenil. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek boli tieto parametre zvýšené o 50 % a 110 %, v uvedenom poradí; terminálny t1/2 bol približne dvojnásobný. AUC kandesartanu u pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, je podobná ako u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

V dvoch štúdiách u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti kandesartanu boli hodnotené u detí s hypertenziou vo veku 1 až < 6 rokov a 6 až <17 rokov v dvoch farmakokinetických štúdiách s jednorazovou dávkou.

U detí vo veku 1 až <6 rokov, dostalo 10 detí s hmotnosťou 10 až < 25 kg jednorazovú dávku

0,2 mg/kg perorálnej suspenzie. Nebol tu žiadny vzťah medzi Cmax a AUC s vekom alebo hmotnosťou.

Nezozbierali sa ani žiadne údaje o klírense, a preto možná korelácia medzi klírensom a hmotnosťou/vekom v tejto populácii nie je známa.

U detí vo veku 6 až < 17 rokov, dostalo 22 detí jednorazovú dávku 16 mg tablety. Nezistila sa žiadna korelácia medzi Cmax a AUC s vekom. Zdá sa však, že hmotnosť významne koreluje s Cmax (p = 0,012) a AUC (p = 0,011). Nezozbierali sa žiadne údaje o klírense, a preto možný vzťah medzi klírensom a hmotnosťou/vekom v tejto populácii nie je známy.

Deti vo veku >6 rokov mali expozíciu podobnú ako dospelí pri rovnakej dávke.

Farmakokinetika kandesartanci­lexetilu nebola skúmaná u pediatrických pacientov vo veku <1 rok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz abnormálnej systémovej či toxicity týkajúcej sa cieľového orgánu pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červených krviniek u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červených krvných buniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom, môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hy­pertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú dôsledkom farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá sa, že by hyperplázia/hy­pertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola klinicky relevantná pri použití terapeutických dávok kandesartanu.

V predklinických štúdiách u normotenzných neonatálnych a juvenilných potkanov kandesartan spôsobil zníženie telesnej hmotnosti a hmotnosti srdca. Rovnako ako u dospelých zvierat, tieto účinky sú považované za farmakologický účinok kandesartanu. Pri najnižšej dávke 10 mg/kg expozícia kandesartanu bola medzi 12– až 78-násobkom hladín zistených u detí vo veku 1 až <6, ktoré dostali kandesartanci­lexetil v dávke 0,2 mg/kg a 7– až 54-násobkom hladín zistených u detí vo veku 6 až <17, ktoré dostali kandesartanci­lexetil v dávke 16 mg. Keďže v týchto štúdiách nebola identifikovaná žiadna úroveň pozorovaného účinku, bezpečnostné rozmedzie pre účinky na hmotnosť srdca a klinický význam tohto zistenia nie sú známe.

V pokročilých štádiách gravidity sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť 4.6 ).

Na základe in vitro a in vivo testov mutagenity nie je pravdepodobné, že by kandesartan vykazoval mutagénnu či klastogénnu aktivitu pri klinickom použití.

Kancerogenita nebola dokázaná.

Systém renín-angiotenzín-aldosterón hrá kľúčovú úlohu vo vývoji obličiek v maternici. Preukázalo sa, že blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón vedie k abnormálnemu vývoju obličiek u veľmi mladých myší. Podávané liečivá, ktoré pôsobia priamo na systém renín-angiotenzín-aldosterón, môžu ovplyvniť normálny vývoj obličiek. Preto deti vo veku menej ako 1 rok nesmú užívať Karbis (pozri časť 4.3 ).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob makrogol 8000 hyprolóza sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

červený oxid železitý (E172) – (iba 8, 16 a 32 mg tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC/PVDC/Aluminium

Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Karbis 4 mg tablety: 58/0062/10-S

Karbis 8 mg tablety: 58/0063/10-S

Karbis 16 mg tablety: 58/0064/10-S

Karbis 32 mg tablety: 58/0065/10-S