KLACID I.V. - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

KLACID I.V.

500 mg prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 50 mg klaritromycínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg klaritromycínu.

Tento liek sa dodáva spolu s vodou na injekciu.

Pomocná látka so známym účinkom: sodík

1 injekčná liekovka obsahuje 2,3 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

prášok na infúzny roztok

Biely až takmer biely lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

KLACID I.V. je indikovaný na parenterálnu liečbu infekcií vyvolaných mikroorganizmami citlivými na toto liečivo. K týmto infekciám patria:

• – infekcie dolných dýchacích ciest (napr. bronchitída, pneumónia),

• – infekcie horných dýchacích ciest (napr. faryngitída, sínusitída),

• – infekcie kože a mäkkých tkanív (napr. folikulitída, celulitída, eryzipel),

• – diseminované alebo lokalizované infekcie vyvolané Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracellulare;

• – lokalizované infekcie vyvolané Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum alebo Mycobacterium kansasii.

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne odporúčania pre správne používanie antibakteriálnych liečiv.

KLACID I.V. je indikovaný na liečbu dospelých pacientov od 18 rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Odporúčaná dávka intravenózneho klaritromycínu u dospelých je 1 000 mg denne, rozdelená na dve rovnaké dávky. Každá dávka sa musí zriediť príslušným rozpúšťadlom na intravenózne podávanie a podať v infúzii počas 60 minút.

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje podporujúce použitie intravenózneho klaritromycínu u detí. Klaritromycín sa nesmie podávať ako bolusová alebo intramuskulárna injekcia.

Dávkovanie u pacientov s mykobakteriálnymi infekciami

Hoci v súčasnosti nie sú dostupné údaje o použití intravenózneho klaritromycínu u imunokompro­mitovaných pacientov, sú k dispozícii údaje o podávaní perorálneho klaritromycínu u pacientov infikovaných HIV. Na liečbu diseminovanej alebo lokalizovanej infekcie (Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii) sa u dospelých odporúča dávka 1 000 mg/deň, rozdelená na dve dávky.

Intravenózne podanie je určené vážne chorým pacientom. Dĺžka liečby nemá presiahnuť 2 až 5 dní a čo najskôr sa má prejsť na perorálnu liečbu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 0,5 ml/s) je potrebné dávku klaritromycínu znížiť na polovicu.

Pediatrická populácia

Dostatočné údaje na stanovenie dávkovacej schémy intravenóznej formy klaritromycínu u pacientov mladších ako12 rokov nie sú k dispozícii. Liek nie je vhodný pre deti a dospievajúcich do 18 rokov.

Príprava roztoku

Pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na klaritromycín, iné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie klaritromycínu a ktoréhokoľvek z nasledujúcich liečiv je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadín, pretože môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s tikagrelorom alebo ranolazínom je kontraindikované.

Súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom je kontraindikované, pretože môže viesť k ergotamínovej toxicite (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie klaritromycínu a perorálnej formy midazolamu je kontraindikované (pozri časť

• 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekár nemá predpisovať klaritromycín gravidným ženám bez starostlivého zváženia pomeru prínosu a rizika, najmä počas prvých troch mesiacov gravidity (pozri časť 4.6).

U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.2).

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Pacientom s poruchou funkcie pečene sa musí venovať pri podávaní tohto antibiotika zvýšená pozornosť. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Počas užívania klaritromycínu boli hlásené prípady poruchy funkcie pečene, vrátane zvýšenia hodnôt hepatálnych enzýmov a hepatocelulárnej a/alebo cholestatickej hepatitídy so žltačkou alebo bez nej. Táto hepatálna dysfunkcia môže byť závažná a je zvyčajne reverzibilná.

Zaznamenali sa prípady fatálneho zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Je možné, že niektorí z týchto pacientov mali už predtým existujúce ochorenie pečene alebo užívali iné hepatotoxické lieky. Pacientov treba upozorniť, aby ukončili liečbu a vyhľadali svojho lekára, ak sa u nich objavia prejavy a príznaky ochorenia pečene ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo citlivosť brucha na dotyk.

Pseudomembranózna kolitída bola zaznamenaná takmer u všetkých antibakteriálnych látok, vrátane makrolidov, jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka, ktorej pôvodcom je Clostridium difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych látok, vrátane klaritromycínu, jej závažnosť sa môže pohybovať v rozmedzí od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. Liečba antibakteriálnymi látkami mení fyziologickú mikroflóru hrubého čreva, čo môže viesť k premnoženiu C. difficile. CDAD treba zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa po podávaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt CDAD bol hlásený aj viac ako dva mesiace po ukončení užívania antibakteriálnych látok. Z tohto dôvodu je potrebné zvážiť ukončenie liečby klaritromycínom bez ohľadu na jeho indikáciu. Je potrebné vykonať mikrobiologické testy a začať vhodnú liečbu. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu liekov inhibujúcich peristaltiku.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a kolchicínu sa po uvedení lieku na trh zaznamenali hlásenia toxicity kolchicínu a to najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s renálnou insuficienciou. U viacerých z týchto pacientov boli hlásené aj prípady úmrtí (pozri časť

• 4.5). Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzo­diazepínov, ako je triazolam a intravenózne podávaný midazolam, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).Súbežné podávanie klaritromycínu a perorálnej formy midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a iných ototoxických liečiv, predovšetkým aminoglykozidov, je potrebná opatrnosť. Počas liečby a po jej ukončení sa má sledovať funkcia sluchu a vestibulárneho aparátu.

Predĺženie QT intervalu

Pri liečbe inými makrolidmi vrátane klaritromycínu sa pozorovalo predĺženie fázy repolarizácie srdca a QT intervalu, čo predstavuje riziko vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes (pozri časť 4.8). Nakoľko vzniknuté stavy môžu viesť k zvýšenému riziku vzniku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), klaritromycín má používať s opatrnosťou u nasledovných pacientov:

• u pacientov s ischemickou chorobou srdca, závažnou srdcovou nedostatočnosťou, poruchami vodivého systému srdca a klinicky významnou bradykardiou,
• u pacientov s poruchami elektrolytov, ako je napr. hypomagneziémia. Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (pozri časť 4.3)
• alebo u pacientov so súbežným užívaním ďalších liekov, ktoré môžu vyvolať predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.5)
• súbežné podávanie klaritromycínu s astemizolom, cisapridom, pimozidom a terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3)
• klaritromycín nesmú užívať pacienti s vrodeným alebo so zaznamenaným získaným predĺžením QT intervalu alebo s anamnézou ventrikulárnej arytmie (pozri časť 4.3).

Pneumónia

Vzhľadom na vznikajúcu rezistenciu Streptococcus pneumoniae na makrolidy je dôležité, aby sa pri predpisovaní klaritromycínu na liečbu pneumónie získanej v komunite najprv vykonali testy citlivosti. Na liečbu nozokomiálnej pneumónie sa má klaritromycín používať v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Mierne až stredne závažné infekcie kože a mäkkých tkanív

Tieto infekcie najčastejšie spôsobujú Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, ktoré môžu byť rezistentné na makrolidy. Preto je potrebné vykonať testovanie citlivosti. V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámové antibiotiká (napr. pri alergii), môžu byť liekmi prvej voľby iné antibiotiká, ako napr. klindamycín. V súčasnosti sa predpokladá, že makrolidy zohrávajú rolu iba pri liečbe niektorých infekcií kože a mäkkých tkanív, ako sú infekcie spôsobené Corynebacterium minutissimum, akné vulgaris a eryzipel a v prípadoch, keď nie je možné použiť penicilín.

V prípade závažných akútnych hypersenzitívnych reakcií, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom okamžite ukončiť a bezodkladne začať s vhodnou liečbou.

Pacienti, ktorým sa súbežne podávajú lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4, majú klaritromycín užívať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri predpisovaní klaritromycínu s inými statínmi je potrebná opatrnosť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza. Pacienti majú byť sledovaní vzhľadom na prejavy a príznaky myopatie. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín) (pozri časť

• 4.5).

Perorálne antidiabetiká/in­zulín

Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych antidiabetík (ako napr. deriváty sulfonylmočoviny) a/alebo inzulínu môže spôsobiť významnú hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie hladiny glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a významného zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a perorálnych antikoagulancií sa majú pravidelne sledovať hodnoty INR a protrombínové­ho času.

Liečba infekcie spôsobenej H. pylori akýmikoľvek antimikrobiálnymi liečivami, ako je napr. klaritromycín, môže spôsobiť vývin mikroorganizmov rezistentných na liečivo.

Dlhodobé užívanie klaritromycínu môže, rovnako ako u iných antibiotík, viesť ku kolonizácii zvýšeným množstvom rezistentných baktérií a húb. Pri výskyte superinfekcie je potrebné začať s vhodnou liečbou.

Je potrebné venovať pozornosť možnosti skríženej rezistencie medzi klaritromycínom a inými makrolidmi a tiež linkomycínom a klindamycínom.

Tento liek obsahuje 2,3 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke. Má sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. To môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky sa pozorovali u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s pimozidom (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, dôsledkom čoho sú zvýšené hladiny terfenadínu, ktoré boli v ojedinelých prípadoch spájané so vznikom srdcových arytmií ako je predĺženie QT intervalu, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu s terfenadínom k dvoj- až trojnásobnému nárastu sérovej hladiny kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, čo neviedlo k žiadnemu klinicky zistiteľnému účinku. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu s inými makrolidmi.

Ergotamín/dihy­droergotamín

Hlásenia po uvedení lieku na trh naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom súvisí s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Midazolam perorálne

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa po perorálnom podaní midazolu AUC midazolamu zvýšila 7-násobne. Súbežné podávanie midazolamu perorálne a klaritromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože tieto statíny sa v značnej miere metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich plazmatickú koncentráciu, čo zvyšuje riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s týmito statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy. Ak je liečba klaritromycínom nevyhnutná, musí sa počas nej prerušiť liečba lovastatínom alebo simvastatínom.

Pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky myopatie.

Vplyv iných liekov na klaritromycín

Liečivá, ktoré sú induktory CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. To môže viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu a tým k zníženej účinnosti. Navyše môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, ktoré môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A klaritromycínom (pozri tiež Súhrn charakteristických vlastností podávaného inhibítora CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu spôsobilo zvýšenie sérovej hladiny rifabutínu a zníženie sérovej hladiny klaritromycínu a následne zvýšené riziko vzniku uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo sa predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie cirkulujúceho klaritromycínu. Môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450 ako efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín môžu urýchľovať metabolizmus klaritromycínu a tak znižovať plazmatické koncentrácie klaritromycínu, pri súčasnom zvyšovaní koncentrácií 14-hydroxyklaritro­mycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky účinný. Keďže mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14-hydroxyklaritro­mycínu na rôzne baktérie sú odlišné, zamýšľaný terapeutický účinok môže byť počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov oslabený.

Etravirín

Etravirín znižuje expozíciu klaritromycínom, avšak koncentrácia účinného metabolitu, 14-hydroxyklaritro­mycínu, sa zvyšuje. Keďže 14-hydroxyklaritro­mycín znižuje účinok proti Mycobacterium avium complex (MAC), celkový účinok proti tomuto patogénu sa môže zmeniť. Pri liečbe MAC je preto potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Flukonazol

Súbežné podávanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemerných minimálnych koncentrácií klaritromycínu v rovnovážnom stave (Cmin) o 33 % a plochy pod krivkou (AUC) o 18 %. Súbežné podávanie flukonazolu výrazne neovplyvnilo rovnovážne koncentrácie účinného metabolitu, 14-hydroxyklaritro­mycínu. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetická štúdia preukázala, že súbežné podávanie 200 mg ritonaviru každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Pri súbežnom podávaní ritonaviru sa Cmax klaritromycínu zvýšila o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Zaznamenala sa takmer úplná inhibícia tvorby 14-hydroxyklaritro­mycínu. Vzhľadom na široký rozsah terapeutických dávok klaritromycínu zníženie dávky u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné. Avšak u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť nasledujúca úprava dávkovania: u pacientov s klírensom kreatinínu 0,5 až 1 ml/s sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 % a u pacientov s klírensom kreatinínu < 0,5 ml/s sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek v prípade, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky s inými inhibítormi HIV proteázy vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť „Obojsmerné liekové interakcie“ uvedenú nižšie).

Vplyv klaritromycínu na iné lieky

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivom metabolizovaným prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácie liečiva, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť liečebné ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín sa môže zvážiť úprava dávkovania a ak je to možné, treba u týchto pacientov sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo sa predpokladá, že sú metabolizované rovnakým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, námeľové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín, pozri časť 4.4), atypické antipsychotiká (napr. kvetiapín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má sledovať EKG kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať sérové koncentrácie chinidínu a dizopyramidu.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a dizopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady hypoglykémie. Preto sa počas súbežného užívania klaritromycínu a dizopyramidu má sledovať hladina glukózy v krvi.

Perorálne antidiabetiká/in­zulín

Pri užívaní niektorých antidiabetík ako nateglinid a repaglinid môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom, čo môže pri ich súbežnom užívaní spôsobiť hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Omeprazol

Zdravým dospelým jedincom bol podávaný klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (Cmax sa zvýšila o 30 %, AUC0–24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Priemerná hodnota pH v žalúdku počas 24 hodín bola 5,2 pri podávaní samotného omeprazolu a 5,7 pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycínom.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa prinajmenšom čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne vedie k zvýšenej expozícii inhibítorom fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p < 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa každé z týchto liečiv podávalo súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín

Tolterodín sa prednostne metabolizuje prostredníctvom izoformy 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). V podskupine populácie, ktorej chýba CYP2D6, sa však zistila metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A. V tejto podskupine populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším koncentráciám tolterodínu v sére. U pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, môže byť v prítomnosti inhibítorov CYP3A, akým je klaritromycín, potrebné zníženie dávky tolterodínu.

Triazolobenzo­diazepíny (napr, alprazolam, midazolam, triazolam)

Pri súbežnom podávaní midazolamu s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa zvýšila hodnota AUC midazolamu 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu. Pri súbežnom intravenóznom podávaní midazolamu s klaritromycínom je potrebné pacienta starostlivo sledovať, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Po absorpcii perorálne podaného midazolamu v sliznici ústnej dutiny sa vyhne pre-systémovej eliminácii liečiva, a preto dôjde s väčšou pravdepodobnosťou k podobným interakciám ako po intravenóznom podaní midazolamu v porovnaní s jeho perorálnym podaním.

Rovnaké opatrenia platia aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS.

Aminoglykozidy

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxný transportér glykoproteín-P (Pgp). Klaritromycín a iné makrolidy sú známe inhibítory CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrát efluxného transportéra, P-glykoproteín (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibuje Pgp. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a digoxínu môže inhibícia Pgp klaritromycínom viesť k zvýšenej expozícii digoxínom. U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a digoxínom boli zvýšené koncentrácie digoxínu v sére hlásené aj v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. U pacientov súbežne liečených digoxínom a klaritromycínom je potrebné starostlivo sledovať koncentrácie digoxínu v sére.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s HIV infekciou môže spôsobiť zníženie koncentrácie zidovudínu v rovnovážnom stave. Keďže klaritromycín zrejme ovplyvňuje absorpciu súčasne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť striedavým rozvrhnutím dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými dávkami dodržal 4-hodinový časový odstup. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov infikovaných HIV, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu súčasne so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná v prípade, keď sa klaritromycín podáva formou intravenóznej infúzie.

Fenytoín a valproát

Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií inhibítorov CYP3A, vrátane klaritromycínu, s liečivami, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie ich sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové koncentrácie.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir

Klaritromycín a atazanavir sú substráty a inhibítory CYP3A a bola dokázaná obojsmerná lieková interakcia. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínom a 70% zníženiu expozície 14-hydroxyklaritro­mycínom s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 0,5 až 1 ml/s) sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 0,5 ml/s sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 % a použiť vhodná lieková forma klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 000 mg denne sa nemajú podávať s inhibítormi proteázy.

Blokátory kalciového kanála

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a blokátorov kalciového kanála metabolizovaných CYP3A4 (napr. verapamilu, amlodipínu, diltiazemu) sa z dôvodu rizika hypotenzie odporúča opatrnosť. Plazmatické koncentrácie klaritromycínu, ako aj blokátorov kalciového kanála, sa môžu v dôsledku interakcie zvýšiť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmia a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín a itrakonazol sú substráty a inhibítory CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické koncentrácie itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, treba pozorne sledovať kvôli prejavom alebo príznakom zvýšeného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klaritromycín a sachinavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1 200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty Cmax sachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako hodnoty sachinaviru podávaného samostatne. Hodnoty AUC a Cmax klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako hodnoty klaritromycínu podávaného samostatne. Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne obmedzenú dobu a v dávkach/liekových formách sledovaných v štúdiách, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami sachinaviru nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri použití tvrdých želatínových kapsúl sachinaviru. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri kombinovanej liečbe sachinavir/ri­tonavir. Pri súbežnom podávaní sachinaviru a ritonaviru treba zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas gravidity nebola stanovená. Na základe rôznych výsledkov zo skúšaní na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach nemožno vylúčiť možné nežiaduce účinky na embryofetálny vývoj. Preto sa užívanie klaritromycínu počas gravidity bez starostlivého zváženia pomeru prínosu a rizika neodporúča.

Dojčenie

Bezpečnosť klaritromycínu počas laktácie nebola stanovená. Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje nie sú k dispozícii. Pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

• a. Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie a najbežnejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých a pediatrických pacientov sú bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, vracanie a porucha vnímania chuti. Tieto nežiaduce reakcie sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu bezpečnostnému profilu makrolidových antibiotík (pozri časť 4.8, odsek b).

Počas klinických skúšaní sa medzi pacientmi s existujúcou mykobakteriálnou infekciou a pacientmi bez nej nezistil žiadny významný rozdiel vo výskyte uvedených gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcií.

• b. Prehľadný súhrn nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klaritromycínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu na perorálnu suspenziu, prášku na injekčný roztok a tabliet s riadeným uvoľňovaním, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení na trh.

Reakcie, ktorých výskyt je v súvislosti s klaritromycínom prinajmenšom možný, sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie ich výskytu s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti, ak závažnosť bolo možné zhodnotiť.

• ¹ Nežiaduce reakcie (NR) hlásené iba pre liekovú formu prášok na injekčný roztok

• ² NR hlásené iba pre liekovú formu tablety s riadeným uvoľňovaním

• ³ NR hlásené iba pre liekovú formu granulát na perorálnu suspenziu

• ⁴ NR hlásené iba pre liekovú formu tablety s okamžitým uvoľňovaním

• ^{5, 7, 9, 10} pozri odsek a)

• ^{6, 8, 11}pozri odsek c)

• c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Flebitída v mieste vpichu injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, bolesť v mieste prepichnutia cievy a zápal v mieste podania injekcie sú charakteristické pre intravenóznu liekovú formu klaritromycínu.

V niektorých prípadoch hlásení rabdomyolýzy sa klaritromycín podával súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospalosť a zmätenosť). Odporúča sledovanie pacienta kvôli zvýšeným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Zriedkavo sa hlásili prípady výskytu zvyškov tabliet klaritromycínu s riadeným uvoľňovaním v stolici, z ktorých mnohé sa vyskytli u pacientov s anatomickými (vrátane ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnými poruchami gastrointesti­nálneho traktu so skráteným časom prechodu traktom. V niekoľkých prípadoch sa zvyšky tabliet objavili v stolici v súvislosti s hnačkou. Odporúča sa, aby pacienti, u ktorých sa v stolici objavili zvyšky tabliet a nedošlo k zlepšeniu ich stavu, prešli na liečbu inou liekovou formou klaritromycínu (napr. suspenziu) alebo iným antibiotikom.

Osobitná skupina pacientov: nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odsek e).

• d. Pediatrická populácia

Klinické skúšania sa uskutočnili u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme suspenzie. Preto deti mladšie ako 12 rokov majú užívať klaritromycín vo forme suspenzie. Dostatočné údaje na stanovenie dávkovacej schémy intravenóznej formy klaritromycínu u pacientov mladších ako 18 rokov nie sú k dispozícii.

U detí sa predpokladá rovnaká frekvencia výskytu, druh a závažnosť nežiaducich reakcií ako u dospelých.

• e. Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS a iných pacientov s oslabeným imunitným systémom dlhodobo liečených vyššími dávkami klaritromycínu kvôli mykobakteriálnym infekciám bolo často náročné rozlíšiť nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od nežiaducich udalostí predstavujúcich príznaky základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1 000 mg a 2 000 mg klaritromycínu boli: nevoľnosť, vracanie, zmeny vnímania chuti, bolesť brucha, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, zvýšenie hladín aspartátamino­transferázy (AST) a alanínaminotran­sferázy (ALT) v sére. Ďalšie reakcie objavujúce sa s nízkou frekvenciou zahŕňali dyspnoe, nespavosť a sucho v ústach. Výskyt u pacientov liečených 1 000 mg a 2 000 mg dávkami bol porovnateľný, avšak bol zvyčajne približne 3– až 4-násobne častejší u pacientov, ktorí dostávali celkové denné dávky klaritromycínu 4 000 mg.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa hodnotili laboratórne výsledky analyzovaním týchto hodnôt mimo hraničného rozpätia abnormálnych hladín (t. j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota) konkrétneho testu. Na základe týchto kritérií asi 2 % až 3 % pacientov, ktorí dostávali 1 000 mg alebo 2 000 mg klaritromycínu denne, mali závažne abnormálne zvýšené hladiny AST a ALT a abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nižšie percento pacientov v týchto dvoch skupinách dávkovania malo tiež zvýšenú koncentráciu močoviny v krvi (BUN). Mierne zvýšený výskyt abnormálnych hladín všetkých ukazovateľov, s výnimkou počtu bielych krviniek, sa zaznamenal u pacientov, ktorí užívali 4 000 mg denne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Na základe hlásení je možné očakávať, že užitie veľkých množstiev klaritromycínu môže spôsobiť gastrointestinálne príznaky. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil 8 g klaritromycínu sa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce reakcie sprevádzajúce predávkovanie sa majú liečiť včasným odstránením nevstrebaného liečiva a podpornými opatreniami. Podobne ako v prípade iných makrolidov nemožno očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výrazne ovplyvnili sérové koncentrácie klaritromycínu.

V prípade predávkovania sa má podávanie intravenóznej formy klaritromycínu (prášok na infúzny roztok) ukončiť a majú sa začať všetky príslušné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, makrolidy ATC kód: J01FA09

Klaritromycín je polosyntetické makrolidové antibiotikum získané substitúciou hydroxylovej skupiny metoxylovou skupinou na pozícii 6 laktónového kruhu erytromycínu. Klaritromycín je vlastne 6-O-metylerytromycín A.

Antibakteriálny účinok klaritromycínu spočíva vo väzbe na ribozomálne 50S podjednotky citlivých baktérií a potlačení ich proteosyntézy.

Spektrum účinku

In vitro vykazuje klaritromycín vysokú účinnosť na štandardné kmene baktérií aj na klinické izoláty. Je vysoko účinný na široké spektrum aeróbnych a anaeróbnych grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) klaritromycínu sú zvyčajne dvojnásobne nižšie ako MIC erytromycínu.

Klaritromycín je in vitro mimoriadne účinný na Legionella pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. Baktericídne účinkuje na Helicobacter pylori; táto účinnosť klaritromycínu je vyššia pri neutrálnom pH ako pri kyslom pH. Údaje získané in vitro a in vivo dokazujú účinok klaritromycínu na klinicky významné kmene mykobaktérií. In vitro nie sú na klaritromycín citlivé enterobaktérie, Pseudomonas sp. a iné gramnegatívne paličky nefermentujúce laktózu.

Klaritromycín je účinný tak in vitro, ako aj na liečbu klinických infekcií vyvolaných väčšinou kmeňov nasledujúcich mikroorganizmov (pozri časti 4.1 a 4.2):

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Listeria monocytogenes

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Iné mikroorganizmy

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mykobaktérie

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium complex (MAC), zložený z: Mycobacterium avium a Mycobacterium intracellulare

Tvorba betalaktamázy nemá vplyv na aktivitu klaritromycínu.

Poznámka: väčšina kmeňov stafylokokov, rezistentných na meticilín a oxacilín, je rezistentná aj na klaritromycín.

Helicobacter pylori

Na kultúrach pripravených pred liečbou sa zo vzoriek odobratých 104 pacientom izoloval H. pylori a stanovili sa hodnoty MIC klaritromycínu. Štyria pacienti mali rezistentné kmene, dvaja stredne citlivé kmene a 98 pacientov malo kmene citlivé na klaritromycín.

Klinický význam nasledujúcich údajov získaných in vitro nie je známy. Účinnosť klaritromycínu in vitro sa preukázala u väčšiny kmeňov nižšie uvedených mikroorganizmov; bezpečnosť a účinnosť klaritromycínu na liečbu infekcií spôsobených týmito mikroorganizmami sa však doposiaľ nepotvrdila v adekvátnych a dobre kontrolovaných klinických skúškach.

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Streptococcus agalactiae

Streptokoky skupiny C, F, G

Viridujúce streptokoky

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Anaeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Clostridium perfringens

Peptococcus niger Propionibacterium acnes

Anaeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Bacteroides melaninogenicus

Spirochéty

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Kampylobakter

Campylobacter jejuni

Hlavný metabolit klaritromycínu u ľudí a primátov je mikrobiologicky účinný 14-hydroxyklaritro­mycín. Tento metabolit je rovnako účinný alebo jeden- až dvakrát menej účinný ako materská molekula na väčšinu mikroorganizmov, s výnimkou H. influenzae, na ktorý je dvojnásobne účinnejší. Klaritromycín a jeho 14-hydroxymetabolit vykazujú in vitro aj in vivo buď aditívny alebo synergický účinok na H. influenzae a to v závislosti od bakteriálnych kmeňov.

Klaritromycín bol v mnohých modelových experimentálnych infekciách u zvierat dva- až desaťkrát účinnejší ako erytromycín. Bol napríklad účinnejší ako erytromycín na systémovú infekciu u myší, subkutánny absces u myší a na infekcie respiračného traktu myší spôsobené S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus a H. influenzae. Tento účinok bol ešte výraznejší u morčiat s infekciou Legionella pneumophila; intraperitoneálna dávka 1,6 mg/kg/deň klaritromycínu bola účinnejšia ako 50 mg/kg/deň erytromycínu.

Testy citlivosti

Kvantitatívne metódy vyžadujúce meranie priemeru inhibičnej zóny dávajú najpresnejší odhad citlivosti baktérie na antimikrobiálne látky. Jedna z odporúčaných metód (Kirbyho-Bauerov difúzny test) využíva disky napustené 15 ^g klaritromycínu; pri interpretácii koreluje priemer zóny inhibície s hodnotami MIC pre klaritromycín. MIC sú určené bujónovou alebo agarovou dilučnou metódou. Ak sa použili vyššie uvedené testy, potom výsledok ”citlivý” znamená pravdepodobnosť odpovede mikroorganizmu na liečbu. Pri označení ”rezistentný” je nepravdepodobné, že mikroorganizmus na liečbu zareaguje. Označenie ”stredne citlivý” znamená, že terapeutický účinok lieku je neistý, alebo že mikroorganizmus môže byť citlivý, ak sa použijú vyššie dávky.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé od rezistentných mikroorganizmov, sú podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) nasledovné:

hraničná hodnota citlivosti Ústavom pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia, biotransformácia a eliminácia

Zdraví jedinci

• V klinickej štúdii sa u dobrovoľníkov sledovala jednorazová intravenózna dávka klaritromycínu. Podalo sa 75 mg, 125 mg, 250 mg alebo 500 mg v objeme 100 ml ako 30-minútová infúzia a 500 mg, 750 mg alebo 1 000 mg v objeme 250 ml ako 60-minútová infúzia. Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) materskej molekuly dosahovala od 5,16 pg/ml po dávke 500 mg do 9,40 pg/ml po dávke 1 000 mg (60-minútová infúzia). Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) 14-hydroxymetabolitu dosahovala od 0,66 pg/ml po dávke 500 mg do 1,06 pg/ml po dávke 1 000 mg (60-minútová infúzia).

• V klinickej štúdii s opakovanými dávkami sa jedincom počas 7 dní podávali infúzie 125 mg a 250 mg klaritromycínu v konečnom objeme 100 ml počas 30 minút alebo 500 mg a 750 mg v konečnom objeme 250 ml počas 60 minút. Dávky sa podávali v 12-hodinových intervaloch.

• V tejto štúdii sa priemerná maximálna koncentrácia klaritromycínu v rovnovážnom stave (Cmax) zvyšovala od 5,5 pg/ml po dávke 500 mg do 8,6 pg/ml po dávke 750 mg. Priemerné zdanlivé terminálne polčasy boli 5,3 hodiny po 60-minútovej infúzii 500 mg dávky a 4,8 hodiny po 60-minútovej infúzii 750 mg dávky.

Priemerná koncentrácia v rovnovážnom stave (Cmax) 14-hydroxymetabolitu stúpala od 1,02 pg/ml po dávke 500 mg až po 1,37 pg/ml po dávke 750 mg. Priemerné polčasy terminálnej fázy tohto metabolitu boli 7,9 hodiny pre dávkovaciu skupinu 500 mg a 5,4 hodiny pre dávkovaciu skupinu 750 mg. Nezistil sa žiadny trend závislý od dávky.

Pri perorálnom podávaní 250 mg dvakrát denne sa maximálne plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave dosiahli za 2 až 3 dni (priemerne 1 pg/ml pre klaritromycín a 0,6 pg/ml pre 14-hydroxyklaritro­mycín). Polčasy eliminácie materskej molekuly boli 3 až 4 hodiny a polčasy eliminácie jej 14-hydroxymetabolitu 5 až 6 hodín). Pri perorálnom podávaní 500 mg dvakrát denne sa hodnoty Cmax klaritromycínu v rovnovážnom stave klaritromycínu a jeho 14-hydroxymetabolitu dosiahli po piatich dávkach. Po piatej a siedmej dávke bola Cmax klaritromycínu v rovnovážnom stave v priemerne 2,7 a 2,9 ^g/ml, a Cmax jeho 14-hydroxymetabolitu v rovnovážnom stave bola v priemere 0,88 a 0,83 ^g/ml. Polčas materskej molekuly pri 500 mg dávke bol 4,5 až 4,8 hodiny, zatiaľ čo pre 14-hydoxyklaritromycín 6,9 až 8,7 hodiny. V rovnovážnom stave sa hladiny 14-hydroxyklaritro­mycínu nezvyšovali priamoúmerne s dávkou klaritromycínu a zdanlivé polčasy klaritromycínu a jeho 14-hydroxymetabolitu mali rastúci trend pri vyšších dávkach. Toto nelineárne farmakokinetické správanie sa klaritromycínu spolu s celkovým poklesom tvorby 14-hydroxylovaných a N-demetylovaných produktov pri vyššom dávkovaní naznačuje, že metabolizmus klaritromycínu je vo vysokých dávkach saturovaný.

Hlavným metabolitom v ľudskej plazme bol 14-hydroxyklaritro­mycín s maximálnou koncentráciou 0,5 ^g/ml po perorálnej dávke 250 mg a 1,2 ^g/ml po perorálnej dávke 1200 mg. U ľudí sa po podaní jednorazovej perorálnej dávky 250 mg alebo 1200 mg klaritromycínu vylúčilo močom 37,9 % pri nižšej a 46 % pri vyššej dávke. Vylučovanie stolicou bolo pri týchto dávkach 40,2 % a 29,1 % (vrátane jedinca s jedinou vzorkou stolice obsahujúcou 14,1 %).

Pacienti

Klaritromycín a jeho 14-hydroxymetabolit sa rýchlo distribuujú v telesných tkanivách a tekutinách. Príklady tkanivových a sérových koncentrácií u ľudí sú uvedené v tabuľke.

Pacienti s mykobakteriálnymi infekciami

Hoci v súčasnosti nie sú dostupné údaje o podávaní klaritromycínu pri mykobakteriálnych infekciách, existujú farmakokinetické údaje o použití klaritromycínu vo forme tabliet u pacientov s týmito infekciami.

Rovnovážne koncentrácie klaritromycínu a 14-hydroxyklaritro­mycínu zaznamenané po podávaní zvyčajných dávok klaritromycínu dospelým pacientom s HIV infekciou boli podobné ako rovnovážne koncentrácie zaznamenané u zdravých jedincov. Avšak pri vyšších dávkach, ktoré môžu byť potrebné na liečbu mykobakteriálnych infekcií, boli koncentrácie klaritromycínu omnoho vyššie ako tie, ktoré sa zisťujú pri zvyčajnom dávkovaní. Polčas eliminácie sa zdal pri týchto vyšších dávkach predĺžený v porovnaní so zvyčajným dávkovaním u zdravých jedincov. Vyššie koncentrácie a dlhšie polčasy eliminácie klaritromycínu pozorované pri týchto dávkach sú dané jeho známou nelineárnou farmakokinetikou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Intravenózna LD50 klaritromycínu u myší, stanovená na základe dvoch separátnych štúdií, bola

184 mg/kg a 227 mg/kg, čo bolo niekoľkokrát vyššie ako LD50 u potkanov (64 mg/kg). Tieto hodnoty boli nižšie ako hodnoty získané po podaní lieku myšiam inými spôsobmi. U oboch druhov boli znaky toxicity znížená aktivita, ataxia, zášklby, tremor, dyspnoe a kŕče.

U myší, ktoré prežili v štúdií, v ktorej sa dosiahla LD50 184 mg/kg, , nepreukázali pitevné a histopatologické vyšetrenia žiadne zmeny spojené s podávaním intravenózneho klaritromycínu.

Avšak v iných štúdiách na myšiach a potkanoch sa u niektorých akútne uhynutých zvierat zistili závažné nálezy naznačujúce pľúcny edém spolu s ostrovčekovým až difúznym tmavočerveným zafarbením pľúcnych lalokov. Hoci liečivo vyvolalo podobné účinky u myší aj potkanov, pre potkany bolo omnoho toxickejšie. Presný mechanizmus toxicity sa nepodarilo určiť. Hoci prejavy akútnej toxicity naznačovali postihnutie centrálneho nervového systému, pitvy preukázali u niektorých myší a potkanov závažné pľúcne zmeny.

Akútna toxicita niektorých metabolitov po intravenóznom podaní sa hodnotila na myšiach a je zhrnutá v nasledujúcej tabuľke:

Prejavy toxicity zahŕňali spomalenie pohybov, respiračnú insuficienciu a klonické kŕče. Je zrejmé, že prejavy toxicity týchto metabolitov sú kvalitou aj stupňom porovnateľné s prejavmi toxicity klaritromycínu.

Akútne podráždenie žilovej steny

Potenciálna možnosť iritácie žilovej steny roztokmi intravenózneho klaritromycínu sa sledovala na marginálnej ušnej žile králikov. Táto štúdia preukázala, že podanie jednorazových dávok aj vo vysokých koncentráciách (7,5 až 30 mg/ml) je len mierne dráždivé.

Subakútna toxicita

Vykonali sa 1-mesačné štúdie subakútnej toxicity pri intravenóznom podaní s dávkami 15, 50 a 160 mg/kg/deň na potkanoch a 5, 15 a 40 mg/kg/deň na opiciach. Najvyššie dávky použité v štúdiách na zistenie rozsahu na potkanoch (rozsah 20 až 640 mg/kg/deň) a na opiciach (rozsah 5 až 80 mg/kg/deň) boli systémovo toxické pre pečeň, biliárny systém a obličky. Sú to rovnaké cieľové orgány ako v štúdiách, kde sa klaritromycín podával perorálne.

Výskyt závažnej iritácie žilovej steny počas jednomesačného podávania 160 mg/kg potkanom a 40 mg/kg opiciam vylúčil použitie dávok dostatočne vysokých na vyvolanie jasne demonštrovateľnej toxicity pre cieľové orgány. Toto sa nepodarilo eliminovať napriek úsiliu o maximalizáciu dávky zvýšením objemu infúzie a znížením rýchlosti infúzie.

Dávky, ktoré v jednomesačných štúdiách subakútnej toxicity nevyvolali žiadny účinok, boli 50 mg/kg/deň u potkanov a 15 mg/kg/deň u opíc, a to kvôli akútnej žilovej iritácii pri vyšších dávkach.

Embryotoxicita u potkanov

Potkanom sa do chvostovej žily podalo 15, 50 a 160 mg/kg/deň klaritromycínu. Signifikantné prejavy toxicity pre matku sa objavili pri dávke 160 mg/kg/deň (zníženie prírastku na hmotnosti a znížený príjem potravy) a pri dávke 50 mg/kg/deň (znížený príjem potravy). Lokálne účinky klaritromycínu zahŕňali opuch, podliatinu, nekrózu a nakoniec stratu časti chvosta u zvierat pri podaní vysokých dávok. Nezaznamenal sa žiadny vplyv na implantačné miesta alebo resorpciu. Nezaznamenali sa žiadne kostrové alebo orgánové abnormality súvisiace s podaním liečiva, okrem výskytu samčích plodov s nezostúpenými semenníkmi úmerné dávke. Takže napriek výraznej toxicite pre matku, manifestujúcej sa žilovou iritáciou, zníženým príjmom potravy a znížením prírastku na hmotnosti sa nepreukázali žiadne prejavy embryotoxicity, embryoletality alebo teratogenity pri akýchkoľvek dávkach.

Embryotoxicita u králikov

Skupinám brezivých králikov sa intravenózne podával klaritromycín v dávkach 3, 10 a 30 mg/kg/deň. Jedna samica, ktorej sa podávala dávka 3 mg/kg/deň, uhynula na 29. deň. Žilová iritácia sa zaznamenala v kontrolnej skupine a vo všetkých skupinách s klaritromycínom. Incidencia a závažnosť podráždenia boli priamoúmerné koncentrácii liečiva v infúzii. Prejavy toxicity pre matku sa vyvolali dávkou 30 mg/kg/deň (zníženie prírastku na hmotnosti a znížený príjem potravy). Incidencia potratov bola v skupine s dávkou 30 mg/kg/deň signifikantne vyššia ako v kontrolnej skupine, ale všetky potratené plody boli makroskopicky normálne. Dávka, ktorá nebola toxická pre matku bola 10 mg/kg/deň a dávka netoxická pre plod bola 30 mg/kg/deň.

Embryotoxicita u opíc

Klaritromycín vyvolával straty embryí u opíc, ak sa počínajúc 20. dňom gestácie podával približne desaťnásobok hornej hranice bežnej perorálnej dávky pre človeka (500 mg dvakrát denne). Tento účinok sa pripisuje toxicite liečiva pre matku pri veľmi vysokých dávkach. V ďalšej štúdii u gravidných opíc pri 2,5 až 5-násobku zvyčajnej maximálnej dávky (500 mg dvakrát denne) sa neobjavilo žiadne zvláštne riziko pre embryo.

Mutagenita

Štúdie na hodnotenie mutagénneho potenciálu klaritromycínu sa vykonali na neaktivovaných a aktivovaných pečeňových mikrozómoch potkanov (Amesov test). Výsledky týchto štúdií nepreukázali žiadny mutagénny potenciál klaritromycínu pri koncentráciách < 25 pg na Petriho misku. Pri koncentrácii 50 ^g na Petriho misku bolo liečivo toxické pre všetky testované kmene.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

kyselina laktobiónová hydroxid sodný

6.2  Inkompatibility

Na prípravu východzieho roztoku použite výlučne sterilnú vodu na injekciu, pretože iné rozpúšťadlá môžu spôsobiť precipitáciu. Nepoužívajte rozpúšťadlá obsahujúce konzervačné látky alebo anorganické soli.

K roztoku klaritromycínu na intravenózne použitie sa nesmie pridať žiadny iný liek ani chemická látka.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pripraveného lieku pred jeho použitím zodpovedá používateľ. Východiskový roztok sa nemá uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia neuskutočnila v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach. Finálny infúzny roztok sa nemá uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4.  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 °C – 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5.  Druh obalu a obsah balenia

1 injekčná liekovka z priehľadného skla s gumenou zátkou s vyklápacím viečkom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava finálneho infúzneho roztoku:

• Východiskový roztok klaritromycínu na intravenózne použitie sa pripraví pridaním 10 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky s práškom na infúzny roztok. Použiť sa musí výhradne voda na injekciu, pretože iné rozpúšťadlá môžu spôsobiť precipitáciu. Nepoužívajte rozpúšťadlá obsahujúce konzervačné látky alebo anorganické soli.

• Ak sa KLACID I.V. nariedi podľa predchádzajúceho návodu, východiskový roztok obsahuje účinnú koncentráciu konzervačných látok a obsah klaritromycínu je 50 mg/ml roztoku.
• Východiskový roztok je stabilný 24 hodín pri teplote 25 °C a 48 hodín pri teplote 5 °C. Vzhľadom na možnú bakteriálnu kontamináciu sa odporúča východiskový roztok použiť okamžite. Ak sa roztok nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8°C, pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
• Tesne pred podaním pridajte východiskový roztok (500 mg v 10 ml vody na injekciu) k 250 ml jedného z nasledujúcich rozpúšťadiel:

5 % glukóza v Ringerovom roztoku s laktátom, 5% glukóza, Ringerov roztok s laktátom, 5% glukóza v 0,3% NaCl, Normosol-M v 5% glukóze, Normosol-R v 5% glukóze, 5% glukóza v 0,45% NaCl, fyziologický roztok.

• K roztoku klaritromycínu na intravenózne použitie sa nesmie pridať žiadny iný liek ani chemická látka.
• Chemická a fyzikálna stabilita finálneho infúzneho roztoku je 6 hodín pri teplote 25 °C a

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BGP Products s.r.o., Karadžičova 10, 82108, Bratislava, Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0010/99-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. mája 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. novembra 2006