Klisyri 10 mg/g masť – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Klisyri 10 mg/g masť

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden gram masti obsahuje 10 mg tirbanibulínu.

Jedno vrecko obsahuje 2,5 mg tirbanibulínu v 250 mg masti.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jeden gram masti obsahuje 890 mg propylénglykolu (E1520).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Masť

Biela až takmer biela masť.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klisyri je indikovaný dospelým na lokálnu liečbu nehyperkeratonickej, nehypertrofickej aktinickej keratózy (1. stupeň na Olsenovej škále) tváre alebo pokožky hlavy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tirbanibulínová masť sa používa na postihnuté plochy tváre alebo pokožky hlavy jedenkrát denne v rámci jedného liečebného cyklu, ktorý tvorí 5 po sebe nasledujúcich dní. Tenká vrstva masti sa má použiť tak, aby bola pokrytá ošetrovaná oblasť až do 25 cm².

Ak došlo k vynechaniu dávky, pacient si má masť naniesť hneď, ako si spomenie, a potom pokračovať v plánovanom režime. Masť sa však nemá nanášať viac ako jedenkrát denne.

Tirbanibulínová masť sa nemá používať až kým sa pokožka nezahojí po predchádzajúcej liečbe akýmkoľvek iným liekom, po zákroku či chirurgickom ošetrení a nesmie sa používať na otvorené rany ani porušenú pokožku (pozri časť 4.4).

Liečebný účinok je možné vyhodnotiť približne 8 týždňov po začiatku liečby. Ak ošetrovaná oblasť pri kontrolnom vyšetrení približne 8 týždňov po začatí liečebného cyklu alebo neskôr nevykazuje úplne vyčistenie, liečbu je potrebné prehodnotiť a znova zvážiť.

Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o liečbe trvajúcej dlhšie ako 1 liečebný cyklus trvajúci 5 po sebe nasledujúcich dní (pozri časť 4.4). Ak dôjde k recidíve alebo sa v ošetrovanej oblasti objavia nové lézie, je potrebné zvážiť ďalšie možnosti liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Tirbanibulín sa u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek neskúmal. Na základe klinickej farmakológie a štúdií in vitro, nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Staršia populácia

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Používanie Klisyri u pediatrickej populácie na indikáciu aktinickej keratózy nie je relevantné.

Spôsob podávania

Tirbanibulínová masť je určená iba na vonkajšie použitie. Je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami, perami, vnútrom nosovej dutiny a vnútornou časťou uší.

Každé vrecko je iba na jednorazové použitie a po použití sa má zlikvidovať (pozri časť 6.6).

Liečbu má začať a monitorovať lekár.

Pred nanesením tirbanibulínu si pacienti majú liečenú plochu umyť jemným mydlom a vodou a usušiť ju. Na špičku prsta sa z vrecka na jedno použitie vytlačí malé množstvo masti a na celú liečenú plochu alebo maximálnu ošetrovanú oblasť 25 cm² sa rovnomerne nanesie tenká vrstva.

Masť je potrebné použiť každý deň približne v rovnakom čase. Ošetrovaná oblasť sa nemá žiadnym spôsobom obväzovať ani inak prekrývať. Po nanesení tirbanibulínu je potrebné približne na 8 hodín zamedziť oplachovaniu a dotýkaniu sa ošetrovanej oblasti. Po uplynutí tohto času možno ošetrovanú oblasť umyť jemným mydlom a vodou.

Pred a hneď po nanesení masti je potrebné umyť si ruky mydlom a vodou.

Tirbanibulínová masť slúži na nanesenie na tvár alebo pokožku hlavy. Pre informácie o nesprávnom spôsobe podávania pozri časť 4.4.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nesprávne spôsoby podávania

Je potrebné zamedziť kontaktu s očami. Tirbanibulínová masť môže spôsobiť podráždenie očí. V prípade náhodného kontaktu s očami je potrebné ich okamžite vypláchnuť veľkým množstvom vody a pacient má bezodkladne vyhľadať lekársku pomoc.

Tirbanibulínová masť sa nesmie užívať ústami. Ak dôjde k náhodnému užitiu, pacient má vypiť veľké množstvo vody a vyhľadať lekársku pomoc.

Tirbanibulínová masť sa nemôže nanášať do vnútra nosovej dutiny, do vnútornej časti uší, ani na pery.

Použitie tirbanibulínovej masti sa neodporúča až kým sa pokožka nezahojí po predchádzajúcej liečbe akýmkoľvek iným liekom, po zákroku či chirurgickom ošetrení a nesmie sa používať na otvorené rany ani porušenú pokožku, keď je narušená kožná bariéra (pozri časť 4.2).

Lokálne kožné reakcie

Po topickej aplikácii tirbanibulínovej masti sa môžu v liečenej oblasti vyskytnúť lokálne kožné reakcie, vrátane erytému, odlupovania/šupinatenia, hrubnutia kože, opuchu, erózie/tvorby vredov a tvorby pľuzgierov/pustúl (pozri časť 4.8). Účinok liečby môže byť adekvátne posúdený až po odznení lokálnych kožných reakcií.

Vystavenie slnečnému žiareniu

Vzhľadom na povahu ochorenia je potrebné vyhýbať sa nadmernému vystavovaniu sa slnečnému žiareniu (vrátane infračervených lámp a solárií) alebo ho minimalizovať.

Pacienti s poruchou imunity

Tirbanibulínová masť sa má u pacientov s poruchou imunity používať s opatrnosťou.

Riziko progresie do karcinómu kože

Zmeny vzhľadu aktinickej keratózy môžu nasvedčovať progresii do invazívneho karcinómu dlaždicových buniek. Lézie klinicky atypické pre aktinickú keratózu alebo lézie podozrivé na malignitu sa majú náležite liečiť.

Propylénglykol

Tento liek obsahuje 222,5 mg propylénglykolu v každom vrecku, čo zodpovedá 890 mg/g.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

S ohľadom na spôsob podávania (topická aplikácia), krátke trvanie podávania (5 dní), nízku systémovú expozíciu (subnanomolárne stredné hodnoty C_max) a údaje in vitro, je potenciál interakcie tirbanibulínovej masti pri maximálnej klinickej expozícii nízky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití tirbanibulínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Tirbanibulínová masť sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tirbanibulín, prípadne jeho metabolity vylučujú do materského mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu tirbanibulínovou masťou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o účinkoch tirbanibulínovej masti na fertilitu u ľudí. V predklinickej štúdii fertility a skorého embryonálneho vývinu u potkanov boli pozorované zmeny považované za ukazujúce na toxicitu na plodnosť samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klisyri nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú lokálne kožné reakcie. Lokálne kožné reakcie zahŕňali erytém (91 %), odlupovanie/šupinatenie (82 %), hrubnutie kože (46 %), opuch (39 %), eróziu/tvorbu vredov (12 %) a tvorbu pľuzgierov/pustúl (8 %) na mieste aplikácie. V ošetrovanej oblasti bolo ďalej hlásené svrbenie (9,1 %) a bolesť (9,9 %) na mieste aplikácie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

a.) Bolesť na mieste aplikácie zahŕňa bolesť, citlivosť, pichanie a pocit pálenia na mieste aplikácie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Lokálne kožné reakcie

Väčšina lokálnych kožných reakcií bola prechodná a miernej až strednej závažnosti. Incidencie lokálnych kožných reakcií so závažnosťou vyššou ako východiskovou po aplikácii tirbanibulínovej masti boli erytém (91 %), odlupovanie/šupinatenie (82 %), hrubnutie kože (46 %), opuch (39 %), erózia/tvorba vredov (12 %) a tvorba pľuzgierov/pustúl (8 %). Závažné lokálne kožné reakcie sa vyskytovali s celkovou incidenciou 13 %. Závažné lokálne kožné reakcie, ktoré sa vyskytli s incidenciou > 1 % boli: odlupovanie/šupinatenie (9 %), erytém (6 %) a hrubnutie kože (2 %). Liečbu si nevyžadovala žiadna z lokálnych kožných reakcií.

Lokálne kožné reakcie väčšinou kulminovali na 8. deň od začiatku liečby a zvyčajne ustúpili do 2 až 3 týždňov po skončení liečby tirbanibulínovou masťou.

Svrbenie a bolesť na mieste aplikácie

Príhody svrbenia a bolesti na mieste aplikácie mali miernu až strednú závažnosť, prechodný charakter (zvyčajne sa vyskytli počas prvých 10 dní od začiatku liečby) a väčšina z nich si nevyžadovala liečbu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po topickej aplikácii tirbanibulínovej masti môže spôsobiť zvýšenie incidencie a závažnosti lokálnych kožných reakcií. Po topickej aplikácii tirbanibulínovej masti sa vzhľadom na nízku systémovú absorpciu tirbanibulínu neočakávajú žiadne systémové prejavy predávkovania. Liečba predávkovania má spočívať v liečbe klinických príznakov.

Informácie o nesprávnom spôsobe podávania uvádza časť 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká a chemoterapeutiká používané v dermatológii, iné chemoterapeutiká na lokálne použitie, ATC kód: D06BX03

Mechanizmus účinku

Tirbanibulín narušuje mikrotubuly priamym naviazaním sa na tubulín, čo indukuje zastavenie bunkového cyklu a apoptickú smrť proliferujúcich buniek a je spojené s narušením signalizácie tyrozínkinázy Src.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť tirbanibulínu aplikovaného na tvár a pokožku hlavy 5 po sebe nasledujúcich dní sa skúmala v 2 pivotných randomizovaných, dvojito zaslepených, vehikulom kontrolovaných štúdiách fázy III (KX01-AK-003 a KX01-AK-004), ktorých sa zúčastnilo 702 dospelých pacientov (353 pacientov liečených tirbanibulínom a 349 pacientov liečených vehikulom).

Pacienti mali 4 až 8 klinicky typických, viditeľných, diskrétnych, nehyperkeratonických, nehypertrofických lézií aktinickej keratózy na súvislej 25 cm² liečenej ploche na tvári alebo pokožke hlavy. Každý plánovaný deň podávania liečby sa aplikovala masť na celú liečenú plochu. V skupine s tirbanibulínom bol priemerný vek 69 rokov (rozsah od 46 do 90 rokov) a 96 % pacientov malo typ pokožky I, II alebo III podľa Fitzpatricka. Účinnosť meraná ako miera úplného (primárny ukazovateľ) a čiastočného vyčistenia sa hodnotila v 57. deň.

V 57. deň mali pacienti liečení tirbanibulínom štatisticky významne vyššie miery úplného i čiastočného vyčistenia, v porovnaní s pacientmi liečenými vehikulom (p < 0,0001) (pozri tabuľku 2). Účinnosť bola nižšia pri léziách na pokožke hlavy v porovnaní s léziami na tvári, hoci stále bola štatisticky významná (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 2: Miera úplného a čiastočného vyčistenia v 57. deň, ITT populácia (združené údaje zo štúdií KX01-AK-003 a KX01-AK-004)

ITT = Intent-to-Treat (úmysel liečiť)

1. a) Miera úplného vyčistenia bola definovaná ako podiel pacientov bez (nula) klinicky viditeľných lézií aktinickej keratózy na liečenej ploche.
2. b) Miera čiastočného vyčistenia bola definovaná ako percento pacientov, u ktorých došlo k odstráneniu 75 % alebo viac z počtu východiskových lézií aktinickej keratózy na liečenej ploche.
3. c) p < 0,0001; v porovnaní s vehikulom podľa testu Cochran-Mantel-Hansel, stratifikácia podľa anatomického miesta a štúdie.

Tabuľka 3: Miera úplného a čiastočného vyčistenia v 57. deň podľa anatomických miest, ITT populácia (združené údaje zo štúdií KX01-AK-003 a KX01-AK-004)

IS = interval spoľahlivosti; ITT = Intent-to-Treat

1. a) p < 0,0001; v porovnaní s vehikulom podľa testu Cochran-Mantel-Hansel, stratifikácia podľa štúdie.

V jednotlivých štúdiách bola miera úplného a čiastočného vyčistenia v 57. deň (primárny a sekundárny koncový ukazovateľ týchto štúdií) štatisticky významne vyššia v skupine liečenej tirbanibulínom v porovnaní so skupinou liečenou vehikulom (p ≤ 0,0003), a to celkovo aj podľa miest liečby (tvár alebo pokožka hlavy).

Dlhodobá účinnosť

Úplné vyčistenie lézií aktinickej keratózy na liečenej ploche v 57. deň dosiahlo celkovo 204 pacientov (174 liečených tirbanibulínom a 30 liečených vehikulom). Títo pacienti splnili podmienky na 1-ročné obdobie ďalšieho sledovania zamerané na monitorovanie bezpečnosti a vyhodnotenie trvalej účinnosti hodnotením lézií aktinickej keratózy na liečenej ploche.

Po jednom roku bola miera opakovaného výskytu u pacientov liečených tirbanibulínom 73 %. V prípade lézií na skalpe bola vyššia miera recidívy v porovnaní s léziami na tvári. Z pacientov, u ktorých došlo k recidíve, malo 86 % buď 1, alebo 2 lézie. Zároveň 48 % pacientov, u ktorých došlo k recidíve, hlásilo aspoň 1 léziu, ktorá nebola identifikovaná v čase úvodnej liečby (t. j. novo sa vyskytujúce lézie započítané ako recidívy).

Riziko progresie do karcinómu dlaždicových buniek (squamous cell carcinoma, SCC) Do 57. dňa nebol hlásený žiadny SCC na liečenej ploche u pacientov liečených tirbanibulínom (0 z 353 pacientov) ani vehikulom (0 z 349 pacientov). Jeden izolovaný SCC na liečenej ploche bol hlásený u 1 pacienta po vyhodnotení v 57. deň. Skúšajúci považoval túto udalosť za nesúvisiacu s liečbou tirbanibulínom.

Staršia populácia

Z 353 pacientov liečených tirbanibulínom v dvoch vykonaných randomizovaných, dvojito zaslepených, vehikulom kontrolovaných štúdiách fázy III malo 246 pacientov (70 %) 65 rokov alebo viac. Medzi mladšími a staršími pacientmi neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s masťou Klisyri pre liečbu aktinickej keratózy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Tirbanibulínová masť sa u 18 pacientov s aktinickou keratózou po topickej aplikácii jedenkrát denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní na ploche 25 cm² absorbovala minimálne. Koncentrácie tirbanibulínu v plazme boli v rovnovážnom stave nízke (priemerná maximálna koncentrácia [C_max] 0,258 ng/ml alebo 0,598 nM a AUC_{0 – 24 h} 4,09 ng∙h/ml).

Distribúcia

Na proteíny ľudskej plazmy sa viaže približne 88 % tirbanibulínu.

Biotransformácia

Tirbanibulín sa in vitro metabolizuje najmä enzýmom CYP3A4, a v menšej miere enzýmom CYP2C8. Hlavnými metabolickými dráhami sú N-debenzylácia a hydrolýza. Najvýznamnejšie metabolity boli charakterizované u pacientov s aktinickou keratózou vo farmakokinetickej štúdii maximálneho použitia a vykazovali minimálnu systémovú expozíciu.

In vitro štúdie preukázali, že tirbanibulín neinhibuje ani neindukuje enzýmy cytochrómu P450 a pri maximálnych klinických expozíciách nie je inhibítorom efluxných ani absorpčných transportérov.

Eliminácia

Eliminácia tirbanibulínu nebola u ľudí úplne charakterizovaná.

Porucha funkcie pečene a obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie tirbanibulínovej masti u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Vzhľadom na nízku systémovú expozíciu tirbanibulínu po topickej aplikácii tirbanibulínovej masti jedenkrát denne počas 5 dní je nepravdepodobné, že by zmeny funkcie pečene alebo obličiek mali akýkoľvek vplyv na elimináciu tirbanibulínu. Úprava dávky sa preto nepovažuje za potrebnú (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Tirbanibulín bol stredne silným kontaktným senzibilizátorom u zvierat, ale u ľudí sa to nepotvrdilo.

Tirbanibulín nebol mutagénny, v štúdiách genotoxicity však indukoval chromozómové poškodenie a vznik mikrojadier. Podrobné testovanie naznačovalo, že tirbanibulín je klastogénny/aneugenický a spája sa s prahovou hodnotou, pod ktorou nedochádza k indukcii genotoxických udalostí. In vivo sa genotoxicita objavila pri plazmatických hladinách > 20-krát vyšších ako expozícia u ľudí vo farmakokinetickej štúdii maximálneho použitia.

V štúdiách embryo-fetálneho vývinu na potkanoch a králikoch sa embyonálna a fetálna toxicita, vrátane fetálnych malformácií, vyskytla pri dávkach 22-násobne a 65-násobne vyšších než bola expozícia pri maximálnom použití vo farmakokinetickej štúdii u ľudí. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu na potkanoch bola u potomkov liečených samíc pozorovaná znížená plodnosť a zvýšená embyo-fetálna letalita.

V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývinu sa u potkanov pri dávkach 58-krát vyšších než bola expozícia pri maximálnom použití vo farmakokinetickej štúdii u ľudí vyskytlo zníženie hmotnosti semenníkov, ktoré korelovalo so zníženým počtom spermií, zníženou pohyblivosťou spermií, zvýšeným výskytom abnormálnych spermií a zvýšeným výskytom degenerácie semenotvorného epitelu, čo sa považuje za indikátor toxicity pre mužskú plodnosť. Nezistili sa však žiadne zmeny v indexoch párenia alebo plodnosti samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

propylénglykol (E1520)

glycerol-monostearát 40-55

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecká s vnútornou vrstvou lineárneho polyetylénu nízkej hustoty. Každé vrecko obsahuje 250 mg masti.

Balenie obsahuje 5 vreciek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vrecká je potrebné po prvom použití zlikvidovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1558/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. júla 2021 Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.