Korylan - súhrnné informácie

Korylan

325 mg/28,73 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 325 mg paracetamolu a 28,73 mg hemihydrát kodeíniumfosfátu (= 21,17 mg kodeínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Takmer biele okrúhle ploché tablety so skosenými hranami, na jednej strane s deliacou ryhou.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Korylan je indikovaný na tlmenie stredne silnej až silnej bolesti (pooperačných alebo nádorových bolestí, bolesti vertebrogénneho pôvodu, bolesti zubov, hlavy, neuralgia, bolesti svalov alebo kĺbov nezápalovej etiológie, menštruačné bolesti), horúčky, najmä pri akútnych bakteriálnych a vírusových infekciách sprevádzaných neproduktívnym kašľom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dospelí

U dospelých sa podávajú 1–2 tablety podľa potreby niekoľkokrát denne (v najmenej 4-hodinových intervaloch). Najvyššia denná dávka je 10 tabliet (zodpovedá dávke 3,25 g paracetamolu a 287,3 mg hemihydrát kodeíniumfosfátu).

Pediatrická populácia

Deti vo veku 12 až 18 rokov

Dospievajúcim vo veku 12 až 18 rokov sa podáva 1 tableta v najmenej 6 hodinových intervaloch.

Najvyššia denná dávka je 8 tabliet.

Použitie Korylanu sa neodporúča u dospievajúcich vo veku od 12 do 18 rokov s poškodením respiračných funkcií na symptomatickú liečbu kašľa a/alebo horúčky (pozri časť 4.4).

Deti vo veku do 12 rokov

Korylan je kontraindikovaný u detí mladších ako 12 rokov (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Dávkovanie je rovnaké ako u dospelých, akje to potrebné, dávku je možné znížiť (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Pri poruchách funkcie pečene alebo obličiek je nutné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými dávkami.

Pri poruchách funkcie obličiek možno podať maximálne 1 tabletu s odstupom najmenej 6–8 hodín od predchádzajúcej dávky (pozri časť 4.3 a 4.8).

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú celé, nerozhryznuté a musia sa zapiť dostatočným množstvom vody.

Užitie po jedle môže viesť k oneskorenému nástupu účinku.

Liek nie je určený na dlhodobé podávanie (nad 10 dní).

4.3 Kontraindikácie

Korylan je kontraindikovaný:

• pri precitlivenosti na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
• pri akútnom zlyhaní pečene, pri ťažkej poruche funkcie pečene;
• po operácii žlčových ciest;
• pri respiračnej depresii, bronchiálnej astme v akútnej fáze;
• pri srdcovom zlyhaní v dôsledku chronickej pľúcnej choroby;
• pri poraneniach hlavy, stavoch so zvýšeným vnútrolebečným tlakom;
• pri paralytickom ileu;
• spolu s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) alebo v priebehu 14 dní po ich vysadení (pozri časť 4.5);
• počas dojčenia (pozri časť 4.6);
• u všetkých pediatrických pacientov (od 0 až 18 rokov), ktorí podstúpili tonzilektómiu a/alebo adenoidektómiu kvôli syndrómu obštrukčného spánkového apnoe pre zvýšené riziko vzniku závažných a život ohrozujúcich nepriaznivých reakcií (pozri časť 4.4);
• u pacientov, ktorí majú ultrarýchly CYP2D6 metabolizmus;
• u detí mladších ako 12 rokov vzhľadom na zvýšené riziko vzniku závažných a život ohrozujúcich nežiaducich reakcií.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Táto kombinácia sa nemá používať:

• pri akútnych chorobách pečene;
• pri ťažkých formách renálnej insuficiencie (klírens kreatinínu < 10 ml/min);
• pri alkoholizme a abúze omamných a psychotropných lá­tok;
• pri závislosti od opiátov;
• pri poruchách vedomia;
• súčasne s liekmi ovplyvňujúcimi pečeň.

Zníženie dávky alebo predĺženie intervalu medzi jednotlivými dávkami je nutné pri:

• poruchách pečeňových funkcií (napr. pri chronickom ochorení pečene, dlhodobej konzumácii alkoholu). U pacientov s Gilbertovým syndrómom môže za určitých okolností dochádzať k zníženému metabolizmu paracetamolu. V takom prípade je potrebné znížiť dávku.
• poruchách funkcie obličiek a u dialyzovaných pacientov.

Zvýšená opatrnosť pri užívaní je potrebná:

• u pacientov s hemolytickou anémiou;
• pri deficite enzýmu glukózo-6-fosfátdehydro­genázy;
• pri hypovolemických stavoch;
• pri srdcových arytmiách;
• pri myasténii gravis;
• pri akútnom bruchu;
• pri žlčových kameňoch a chronickej zápche;
• u pacientov, u ktorých sa stav môže zhoršiť vplyvom opioidov, najmä starším ľuďom, ktorí môžu byť citliví na ich centrálne alebo gastrointestinálne účinky;
• u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky utlmujúce činnosť CNS;
• u pacientov s hypertrofiou prostaty;
• u pacientov so zápalovou alebo obštrukčnou chorobou čriev.

Na základe postmarketingových skúseností s užívaním paracetamolu je známe, že sa môže vyskytnúť hepatotoxicita, dokonca i pri terapeutických dávkach, pri maximálnej terapeutickej dávke (4 g/deň) alebo pri krátkodobej liečbe u pacientov bez predchádzajúcej dysfunkcie pečene.

Poškodenie pečene sa môže vyvinúť pri nižších dávkach, ak spolupôsobí alkohol alebo sú súčasne podávané induktory pečeňových enzýmov alebo iné hepatotoxické lieky (pozri časť 4.5).

Opatrnosť sa odporúča u pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú a/alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID).

Dlhodobá konzumácia alkoholu významne zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu, najvyššie riziko nastáva u chronických alkoholikov, ktorí krátkodobo abstinujú (12 h). Počas liečby Korylanom sa nesmie konzumovať alkohol.

U pacientov so zmenami pečeňových funkcií a u pacientov dlhodobo (nad 10 dní) užívajúcich vyššie dávky paracetamolu sa odporúča pravidelná kontrola pečeňových testov.

Pacientov treba upozorniť, aby súčasne neužívali iné lieky obsahujúce paracetamol a kodeín.

V pokusoch na zvieratách vysoké dávky paracetamolu spôsobovali testikulárnu atrofiu a inhibíciu spermatogenézy. Preto je potrebné u mužov liečených na zníženú plodnosť zvážiť vhodnosť liečby Korylanom.

Pri dlhšom užívaní vysokých dávok paracetamolu, ktoré nezodpovedá odporučeniam, sa môžu vyskytnúť bolesti hlavy, ktoré sa nesmú liečiť zvýšenými dávkami lieku. V týchto prípadoch sa analgetikum bez konzultácie s lekárom nesmie ďalej užívať.

Počas terapie perorálnymi antikoagulanciami a pri súčasnom dlhodobom podávaní vyšších dávok paracetamolu, najmä v kombinácii s dextropropo­xyfénom či kodeínom, je nutná kontrola protrombínového času (pozri časť 4.5).

CYP2D6 metabolizmus

Kodeín je pečeňovým enzýmom CYP2D6 metabolizovaný na morfín, jeho aktívny metabolit. Ak má pacient nedostatok tohto enzýmu alebo ho nemá vôbec, požadovaný analgetický účinok sa nedosiahne. Odhady naznačujú, že tento nedostatok CYP2D6 má až 7 % populácie kaukazskej rasy. Ak však má pacient nadmerný či ultrarýchly CYP2D6 metabolizmus, má tiež zvýšené riziko rozvoja nežiaducich účinkov opiátovej toxicity aj pri bežne predpisovaných dávkach. U týchto pacientov dochádza k rýchlej premene kodeínu na morfín, čo vedie k vyšším než očakávaným hladinám morfínu v sére.

Medzi zvyčajné príznaky opiátovej toxicity patria zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, malé zreničky, nauzea, vracanie, zápcha a nechutenstvo. V závažných prípadoch tu môžu patriť príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu byť život ohrozujúce a veľmi zriedkavo aj smrteľné. Odhady prevalencie ultrarýchleho metabolizmu v rôznych populáciách sú zhrnuté nižšie:

Pooperačné použitie u detí

V publikovanej literatúre existujú informácie o tom, že podanie kodeínu deťom po tonzilektómii a/alebo adenoidektómii z dôvodu obštrukčného spánkového apnoe viedlo k zriedkavým avšak život ohrozujúcim nežiaducim príhodám vrátane úmrtia (pozri tiež časť 4.3). Všetkým deťom boli podané dávky kodeínu, ktoré boli v rámci správneho dávkovacieho rozmedzia; existujú však dôkazy o tom, že tieto deti metabolizovali kodeín na morfín buď ultrarýchlo alebo nadmerne.

Deti s poruchou funkcie dýchania

Použitie kodeínu sa neodporúča u detí, u ktorých môže byť porucha funkcie dýchania, vrátane neurosvalových ochorení, závažných ochorení srdca či dýchacieho systému, infekcií horných dýchacích ciest či pľúc, mnohopočetných poranení alebo rozsiahlych chirurgických zákrokoch. Tieto faktory môžu zhoršiť príznaky morfínovej toxicity.

Pri náhlom vysadení vysokých dávok analgetík užívaných dlhodobo, ktoré nebolo v súlade s odporúčaním, sa môžu vyskytnúť bolesti hlavy a únava, bolesti svalov, nervozita a vegetatívne príznaky. Tieto príznaky odznejú v priebehu niekoľkých dní po vysadení liečby. Dovtedy sa analgetiká nesmú znova užívať a liek sa nesmie opätovne užívať bez konzultácie s lekárom.

Závažné kožné nežiaduce účinky

Pri užívaní liekov s obsahom paracetamolu boli hlásené život ohrozujúce kožné reakcie Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Pacienti musia byť informovaní o znakoch a príznakoch a musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyskytujú kožné reakcie. Ak sa objavia znaky alebo príznaky SJS a TEN (napr. progresívna kožná vyrážka, často s pľuzgiermi nebo slizničnými léziami), pacienti musia okamžite prestať užívať Korylan a vyhľadať lekársku pomoc.

4.5 Liekové a iné interakcie

Paracetamol

Riziko toxicity paracetamolu môže byť zvýšené u pacientov liečených ďalšími potenciálne hepatotoxickými liekmi alebo liekmi, ktoré spôsobujú indukciu pečeňových mikrozomálnych enzýmov ako sú niektoré antiepileptiká (okrem iných fenobarbital, fenytoín, karbamazepín, topiramát), rifampicín a alkohol. Rovnako pri súbežnom užívaní s hypnotikami, barbiturátmi, inhibítormi MAO, tricyklickými antidepresívami, ľubovníkom bodkovaným môžu inak neškodné dávky paracetamolu spôsobiť poruchy funkcie pečene.

Pôsobenie kolestyramínu môže viesť k spomaleniu absorpcie paracetamolu, pokým metoklopramid a domperidon môžu absorpciu paracetamolu urýchľovať.

Pri kombinácii s chloramfenikolom môže dôjsť k zreteľnému spomaleniu jeho vylučovania spojenému so zvýšením toxicity.

Paracetamol môže zvýšiť riziko krvácania u pacientov užívajúcich warfarín a iné antagonisty vitamínu K. U pacientov užívajúcich paracetamol a antagonisty vitamínu K je potrebné monitorovať príslušnú koaguláciu (protrombínový čas) a komplikácie zo zvýšenej krvácavosti.

Pri súčasnom užívaní liekov alebo látok, ktoré vedú k spomalenému vyprázdňovaniu žalúdka, napr. propantelínu, môže dôjsť k spomaleniu resorpcie a oneskorenému nástupu účinku paracetamolu.

Pri súčasnom podávaní paracetamolu a lamotrigínu bolo hlásené zníženie účinnosti lamotrigínu pri zvýšení jeho pečeňového klírensu.

Súbežné podávanie flukloxacilínu s paracetamolom môže viesť k metabolickej acidóze, najmä u pacientov s prítomnosťou rizikových faktorov vyčerpania glutatiónu, ako je sepsa, podvýživa alebo chronický alkoholizmus.

Súčasné dlhodobé podávanie paracetamolu a NSAID (predovšetkým kyseliny acetylsalicylovej) vo vyšších dávkach zvyšuje riziko analgetickej nefropatie a ďalších renálnych nežiaducich účinkov.

Perorálne kontraceptíva môžu zvyšovať klírens paracetamolu.

Pri súčasnom užívaní paracetamolu a zidovudínu bol pozorovaný zvýšený sklon k rozvoju neutropénie a hepatotoxicity. Tento liek sa preto má užívať súčasne so zidovudínom len po starostlivom zvážení prínosu a rizika liečby.

Kodeín

Korylan je kontraindikovaný u pacientov súčasne liečených (alebo ešte v priebehu 2 týždňov po ukončení liečby) inhibítormi monoaminooxidázy kvôli riziku hypertenznej krízy (pozri časť 4.3).

Súčasnému užívaniu kodeínu s expektoranciami sa treba vyhýbať, pretože kodeín môže inhibovať reflex kašľa.

Pri súčasnom užívaní s inými liekmi spôsobujúcimi centrálny útlm (napr. sedatívami alebo hypnotikami, čiastočne tiež inými analgetikami, antihistaminikami, neuroleptikami, antidepresívami) a pri súčasnej konzumácii alkoholu môže dôjsť k zosilneniu sedatívneho účinku alebo k útlmu dychových funkcií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť užívania kombinácie paracetamolu a kodeínu v gravidite u ľudí sa nepreukázala. V tejto súvislosti nie sú k dispozícii žiadne údaje zo skúšaní na zvieratách.

V rámci preventívneho opatrenia je potrebné sa vyvarovať použitia Korylanu v priebehu tretieho trimestra gravidity a v priebehu pôrodu.

Paracetamol a kodeín prechádzajú placentárnou bariérou.

Štúdie vykonané na dvojiciach matka – dieťa nezistili žiadne známky prípadnej súvislosti medzi použitím paracetamolu počas prvých 3 až 4 mesiacov gravidity a výskytom vývojových anomálií. Veľký počet údajov u tehotných žien užívajúcich paracetamol naznačuje, že nedochádza k malformačnej, ani plodovej/neona­tálnej toxicite. Paracetamol môže byť používaný počas tehotenstva, ak je klinicky potrebný, avšak má byť použitá najnižšia efektívna dávka počas najkratšej možnej doby a najnižšej možnej frekvencie.

Pri použití u ľudí však bola zistená súvislosť medzi malformáciami dýchacej sústavy a užívaním kodeínu v prvých 3 mesiacoch gravidity.

Kodeín môže vyvolať respiračnú depresiu a abstinenčný syndróm u novorodencov narodených ženám, ktoré v priebehu tretieho trimestra gravidity užívali kodeín.

Dojčenie

Údaje o užívaní kombinácie paracetamolu a kodeínu počas dojčenia nie sú k dispozícii.

Samotný paracetamol možno počas dojčenia užívať v bežne odporúčaných dávkach. Dojčatá dostávajú v mlieku len veľmi nízke dávky. Až doposiaľ je známy len jediný prípad nežiaduceho účinku u dojčaťa – výskyt vyrážky.

Kodeín sa nesmie užívať počas dojčenia.

Pri normálnych terapeutických dávkach môžu byť kodeín a jeho aktívny metabolit prítomné v materskom mlieku vo veľmi nízkych dávkach a je nepravdepodobné, že by nepriaznivo ovplyvnili dojča. Ak však má pacientka ultrarýchly CYP2D6 metabolizmus, môžu byť v materskom mlieku prítomné vyššie hladiny aktívneho metabolitu, morfínu, čo môže u dojčaťa vo veľmi zriedkavých prípadoch viesť k príznakom opiátovej toxicity, ktorá môže byť smrteľná.

Počas dojčenia je Korylan kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

V pokusoch na zvieratách vysoké dávky paracetamolu spôsobovali testikulárnu atrofiu a inhibíciu spermatogenézy. Preto je potrebné u mužov liečených na zníženú plodnosť zvážiť vhodnosť liečby Korylanom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Korylan môže aj pri užívaní podľa odporúčania viesť k takému ovplyvneniu reakčnej schopnosti, že dôjde k nepriaznivému ovplyvneniu schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Platí to vo zvýšenej miere pri súčasnej konzumácii alkoholu alebo súčasnom užívaní liekov s centrálnymi účinkami.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie liekov obsahujúcich kombináciu paracetamolu s kodeínom môže spôsobiť nasledujúce nežiaduce účinky rozdelené do tried orgánových systémov podľa terminológie MedDRA a uvedené v kategóriách podľa frekvencie výskytu: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Pri dlhotrvajúcom užívaní vyšších dávok je možný vznik závislosti.

Upozornenie

Pacienta je potrebné upozorniť, aby pri prvých náznakoch reakcie z precitlivenosti liek vysadil a okamžite kontaktoval lekára.

Nie sú žiadne známky, že by užívanie fixnej kombinácie viedlo pri dodržaní zodpovedajúcich pokynov ku kvantitatívnej alebo kvalitatívnej zmene účinkov oboch zložiek známych pri ich samostatnom užívaní, alebo k rozšíreniu ich spektra.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a liečba predávkovania Korylanom (kombinácia paracetamolu a kodeínu) zodpovedajú príznakom a možnostiam liečby pri intoxikácii jednotlivými zložkami lieku.

Paracetamol

Príznaky intoxikácie

Prejavy intoxikácie po užití nadmerne vysokých dávok paracetamolu sa objavujú s latenciou 24 –48 hodín. Predávkovanie paracetamolom môže vyvolať pečeňovú cytolýzu, ktorá môže viesť k hepatocelulárnej nedostatočnosti, gastrointesti­nálnemu krvácaniu, metabolickej acidóze, encefalopatii, kóme a úmrtiu. Nezávisle od týchto porúch môže taktiež dôjsť k pankreatitíde, akútnemu zlyhaniu obličiek a k pancytopénii.

V 1. fáze – v priebehu prvých 24 hodín po predávkovaní paracetamolom sa zvyčajne objavujú nevoľnosť, vracanie, strata chute do jedla, bledosť, bolesti brucha, potenie, somnolencia a celkový pocit choroby; v 2. fáze – 12 až 24 hodín po akútnom predávkovaní dochádza k zlepšeniu subjektívneho stavu, objavuje sa však zväčšenie pečene, vzostup hladín pečeňových transamináz, laktátdehydrogenázy a bilirubínu spolu s poklesom hladiny protrombínu; v 3. fáze (od 3. dňa) sa objavujú vysoké hodnoty transamináz, ikterus, poruchy koagulácie, hypoglykémia, prechod do pečeňovej kómy.

Liečba intoxikácie

• – Počas prvých šiestich hodín sa odporúča urobiť celkové opatrenia, napr. podanie aktívneho uhlia, výplach žalúdka.

• – Je vhodné opakované stanovenie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a opakované vykonanie pečeňových testov.

• – dialýza môže viesť k zníženiu plazmatickej koncentrácie paracetamolu;

• – Vnútrožilové podanie donátorov SH-skupín, napr. merkaptamínu alebo N-acetylcysteínu, podľa možnosti v prvých 8 hodinách po intoxikácii, môže viazať cytotoxické metabolity.

Ďalšie možnosti terapie intoxikácie paracetamolom sa riadia rozsahom, štádiom a klinickými príznakmi v súlade s bežnými opatreniami intenzívnej starostlivosti.

Kodeín

Príznaky intoxikácie

Typickým príznakom predávkovania kodeínom je extrémny útlm dychových funkcií. Príznaky sú do značnej miery zhodné s príznakmi otravy morfínom a sú charakterizované extrémnou somnolenciou až kómou a väčšinou sú spojené s miózou, často s nevoľnosťou, vracaním, bolesťami hlavy, stratou chuti do jedla, retenciou moču a stolice. Vyskytuje sa cyanóza, hypoxia, chladná pokožka, strata svalového tonusu kostrového svalstva a areflexia, niekedy bradykardia a pokles krvného tlaku; občas cerebrálne kŕče, predovšetkým u detí.

Liečba intoxikácie

Pri dávkach vyšších ako 2 mg kodeínu/kg telesnej hmotnosti a pri rozvoji klinických príznakov sa majú monitorovať dychové funkcie až do odznenia príznakov s pripravenosťou resuscitovať, pri absencii príznakov najmenej počas 5 hodín od požitia.

Zrušenie účinku kodeínu pri manifestnej depresii dýchania je možné dosiahnuť opioidným antagonistom, napr. naloxónom (dávkovanie dospelým: 0,4 – 2 mg intravenózne, v prípade nutnosti opakovanie dávky každé 2 – 3 min). Trvanie účinku kodeínu je dlhšie než trvanie účinku naloxónu. Ak nevedie podanie dávky 10 mg naloxónu k požadovanému účinku, je potrebné zvážiť, čije diagnóza intoxikácie opioidmi správna.

Ak nie je možné použiť naloxón, sú indikované symptomatické opatrenia, predovšetkým uloženie postihnutého do stabilizovanej polohy na boku, umelé dýchanie a liečba šoku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, prírodné opiové alkaloidy, ATC kód: N02AA59

Paracetamol je analgeticky a antipyreticky účinná látka. Mechanizmus účinku nie je jednoznačne objasnený. Bolo preukázané, že paracetamol vedie k výrazne vyššiemu útlmu centrálnej než periférnej syntézy prostaglandínov. Ďalší účinok spočíva v oslabení pôsobenia endogénnych pyrogénov na termoregulačné centrum v hypotalame, čo koreluje s jeho antipyretickým účinkom.

Kodeín je centrálne pôsobiace slabé analgetikum. Kodeín pôsobí prostredníctvom p-opiátových receptorov, avšak má nízku afinitu k týmto receptorom a jeho analgetický účinok je umožnený premenou na morfín. U kodeínu, najmä v kombinácii s inými analgetikami ako je paracetamol, bol preukázaný účinok na akútnu nociceptívnu bolesť.

Kombinácia paracetamolu a kodeínu sa v klinických štúdiách porovnávala s rôznymi analgetikami a placebom. Fixná kombinácia bola vo všetkých prípadoch štatisticky významne účinnejšia ako placebo. Niektoré štúdie naznačujú, že analgetická účinnosť kombinácie je pri zvýšení dávok oboch zložiek vyššia než analgetická účinnosť jednotlivých liečiv v monoterapii, za predpokladu, že nie je prekročená rozumná miera rizika.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol

U ľudí dochádza po perorálnom podaní paracetamolu k jeho rýchlej (maximálne koncentrácie v sére sú dosiahnuté za 0,5 – 1,5 hodiny) a úplnej absorpcii. Absolútna biologická dostupnosť je medzi 65 a 89 %. To poukazuje na 20 až 40 % efekt prvej pasáže. Užívanie nalačno je spojené so zvýšeným vstrebávaním, nemá však žiadny vplyv na biologickú dostupnosť. Pri súčasnom príjme potravy dochádza k zníženému vstrebávaniu paracetamolu a významnému poklesu jeho hladiny v plazme. Väzba na bielkoviny plazmy je nízka, môže sa však zvýšiť pri predávkovaní, úplne výnimočne však na viac než 50 %. Enzymatický metabolizmus prebieha najmä v pečeni, predovšetkým priamou konjugáciou s kyselinou glukurónovou a sírovou (55 %, resp. 35 %). Vzniká malé množstvo p-aminofenolu a N-hydroxy-derivátu, ktoré sa konvertujú na chinón-imíny netoxické pre tkanivá. Tieto sa v závislosti od dávky viažu na glutatión.

Metabolity sa vylučujú obličkami. Menej ako 5 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme. Celkový klírens je približne 350 ml/min. Polčas eliminácie z plazmy je 1,5 – 2,5 hodiny. K úplnému vylúčeniu dôjde v priebehu 24 hodín. Maximum účinku a priemerné trvanie účinku (4 – 6 hodín) približne korelujú s plazmatickou koncentráciou. Paracetamol prechádza placentárnou bariérou a prechádza do materského mlieka. Pri podaní jednej dávky 650 mg bola v mlieku nameraná priemerná koncentrácia 11 pg/ml. U osôb starších ako 65 rokov dochádza k významnému zníženiu plazmatického klírensu kreatinínu.

Kodeín

Perorálne podaný kodeín sa rýchlo absorbuje. Relatívna biologická dostupnosť po perorálnom podaní (v porovnaní s dávkou podanou intramuskulárne) je na základe výrazného účinku prvej pasáže v pečeni len cca 54 %. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne po 1 hodine. Väzba na bielkoviny plazmy je 25 – 30 %.

Kodeín prestupuje do krvného obehu plodu. V materskom mlieku je po užití vysokých dávok dosiahnutá farmakologicky významná koncentrácia. Metabolizmus prebieha v pečeni (značná interindividuálna variabilita).

Kodeín je metabolizovaný hlavne glukuronidáciou na kodeín-6-glukuronid. Vedľajšie cesty metabolizácie zahŕňajú O-demetyláciu, ktorá vedie k morfínu, N-demetyláciu, ktorá vedie k norkodeinu a O-demetyláciu s N-demetyláciu, čo vedie k normorfínu. Morfín a norkodeín sa ďalej premieňajú na glukurokonjugáty. Polčas eliminácie je 3–5 hodín, pri renálnej insuficiencii sa predlžuje na 9 – 18 hodín, a je tiež pomalší u starších osôb. Nezmenený kodeín (približne 10 % kodeínu ) a jeho metabolity sú vylučované prevažne močom v priebehu 48 hodín (84,4 ± 15,9 %). O-demetylácia kodeínu na morfín je katalyzovaná izoenzýmami 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6), ktorý vykazuje genetický polymorfizmus, čo môže ovplyvniť účinnosť a toxicitu kodeínu. Genetický polymorfizmus CYP2D6 vedie k fenotypom s ultrarýchlym, rýchlym a pomalým metabolizmom.

Osobitné skupiny pacientov

Osoby s pomalým alebo ultrarýchlym metabolizmom súvisiacim s CYP2D6.

Vzhľadom na genetickú variabilitu asi u 7 % belochov nie je enzým CYP2D6 funkčný, uvádza sa, že majú pomalý metabolizmus. Vzhľadom nato, že u týchto jedincov nedochádza k tvorbe morfínu, môže byť účinok nižší. Asi 5,5 % belošskej populácie má ultrarýchlu metabolickú aktivitu. Títo jedinci majú jeden alebo viac duplikátov svojich génov kódujúcich CYP2D6, a preto majú výrazne zvýšenú aktivitu CYP2D6. U nich bude dochádzať k zvýšenej koncentrácii morfínu v plazme, a teda im hrozí vyššie riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s morfínom (pozri časti 4.4 a 4.6). Tento fakt je zvlášť dôležité mať na pamäti vtedy, ak pacient má zároveň zníženú funkciu obličiek, čo môže v konečnom dôsledku viesť k zvýšenej koncentrácii aktívneho metabolitu morfín-6-glukuronidu.

Genetická variabilita so zreteľom na CYP2D6 sa dá určiť genotypovaním.

Paracetamol a kodeín majú porovnateľné rýchlosti vstrebávania a časy dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie, približne rovnaké trvanie účinku, rôzne, vzájomne sa doplňujúce mechanizmy účinku. Kroky ich biologickej transformácie sa navzájom nenarúšajú a nedochádza k žiadnemu vzájomnému obmedzeniu pri vylučovaní obličkami. Na rôznych zvieracích modeloch bol preukázaný aditívny analgetický účinok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Paracetamol a kodeín sú často používané zložky liekov a ich bezpečnostný profil je dobre známy. Výsledky predklinických štúdií neprinášajú z terapeutického hľadiska žiadne nové poznatky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza povidón 30 sodná soľ kroskarmelózy predželatínovaný kukuričný škrob stearín

stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu: PVC/Al blister, škatuľka.

Veľkosť balenia: 10 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0115/84-CS

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. marec 1984

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. november 2006