Kventiax 150 mg - súhrnné informácie

Kventiax 25 mg

Kventiax 100 mg

Kventiax 150 mg

Kventiax 200 mg

Kventiax 300 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg alebo 300 mg kvetiapínu (vo forme kvetiapín hemifumarátu).

Pomocná látka so známym účinkom

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Kventiax 25 mg sú okrúhle, bledo červené filmom obalené tablety so skosenými hranami.

Kventiax 100 mg sú okrúhle, žlto-hnedé filmom obalené tablety.

Kventiax 150 mg sú okrúhle, biele filmom obalené tablety so skosenými hranami.

Kventiax 200 mg sú okrúhle, biele filmom obalené tablety.

Kventiax 300 mg sú biele filmom obalené tablety v tvare kapsúl.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kventiax je indikovaný:

• na liečbu schizofrénie.
• na liečbu bipolárnych porúch:

o pri stredne ťažkých až ťažkých formách manických epizód v rámci bipolárnej poruchy;

o pri veľkých depresívnych epizódach v rámci bipolárnej poruchy;

o na prevenciu recidívy manických alebo depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou poruchou u pacientov, ktorí už predtým reagovali na liečbu kvetiapínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pre každú indikáciu sú k dispozícii odlišné dávkovacie schémy. Preto je potrebné zabezpečiť, aby pacienti dostali jasné informácie o vhodnom dávkovaní v súvislosti s ich diagnózou.

Na liečbu schizofrénie sa má podávať Kventiax dvakrát denne. Celková denná dávka na prvé štyri dni liečby je 50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň). Od štvrtého dňa by mala byť dávka upravená, až je dosiahnuté zvyčajnej účinnej dávky v rozmedzí 300 mg až 450 mg/deň. Dávku je možné u jednotlivých pacientov upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti v rozmedzí 150 až 750 mg/deň.

Liečba stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód v rámci bipolárnej poruchy Pri liečbe manických epizód spojených s bipolárnou poruchou sa má Kventiax podávať dvakrát denne. Celková denná dávka na prvé štyri dni liečby je 100 mg (1. deň), 200 mg (2. deň), 300 mg (3. deň) a 400 mg (4. deň). Pri ďalšej úprave dávkovania sa dávka postupne zvyšuje od 6. dňa liečby o nie viac ako 200 mg/deň až na maximálnu dávku 800 mg denne.

Dávku je možné u jednotlivých pacientov upraviť v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti v rozmedzí 200 – 800 mg/deň. Zvyčajná účinná dávka sa pohybuje v rozmedzí 400 – 800 mg/deň.

Kventiax sa má podávať jedenkrát denne pred spaním. Celková denná dávka na prvé štyri dni liečby je 50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň). Odporúčaná denná dávka je 300 mg. V klinických skúšaniach sa nepozoroval ďalší úžitok liečby v skupine užívajúcej 600 mg v porovnaní so skupinou užívajúcou 300 mg (pozri časť 5.1). Jednotliví pacienti môžu mať úžitok z dávky 600 mg. Liečbu dávkami vyššími ako 300 mg majú začať lekári so skúsenosťou liečby bipolárnej poruchy. Klinické skúšania potvrdili, žeje možné u jednotlivých pacientov, vzhľadom na toleranciu liečby, zvážiť redukciu dávky na 200 mg.

Na prevenciu rekurencie manických, zmiešaných alebo depresívnych epizód v rámci bipolárnej poruchy, majú pacienti, ktorí reagovali na akútnu liečbu bipolárnej poruchy, pokračovať v liečbe rovnakými dávkami lieku. Dávka lieku sa môže individuálne upraviť v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti v rozmedzí 300 – 800 mg/denne podávané dvakrát denne.

Je dôležité, aby sa na udržiavaciu liečbu používala najnižšia účinná dávka.

Kventiax, tak ako iné antipsychotiká, sa má u starších pacientov používať s opatrnosťou, najmä v úvodnej fáze dávkovania.

V závislosti na klinickej odpovedi a znášanlivosti u jednotlivých pacientov môže byť potrebné predĺžiť titrovanie a denná dávka môže byť nižšia ako u mladších pacientov. Stredná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu je u starších pacientov o 30 – 50 % nižšia v porovnaní s mladšími pacientmi.

Účinnosť a bezpečnosť sa neskúmala u pacientov starších ako 65 rokov s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy.

Kventiax sa neodporúča na použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, nakoľko nie je dostatok údajov podporujúcich použitie v tejto vekovej skupine. Dostupné údaje z klinických placebom kontrolovaných skúšaní sú uvedené v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Dávku nie je potrebné upravovať u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Kvetiapín je v značnom rozsahu metabolizovaný v pečeni, preto sa má Kvientiax podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom so známou poruchou funkcie pečene, predovšetkým pri úvodnom stanovovaní dávky. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú začínať s dávkou 25 mg/deň. Dávka sa má zvyšovať o ďalších 25 – 50 mg/deň až do dosiahnutia účinnej dávky v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti pacienta.

Spôsob podávania

Kventiax sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie inhibítorov cytochrómu P450 3A4, ako sú inhibítory HIV-proteázy, azolové antimykotiká, erytromycín, klaritromycín a nefazodón je kontraindikované (pozri tiež časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže má Kventiax niekoľko indikácií, jeho bezpečnostný profil sa má posudzovať individuálne s ohľadom na diagnózu jednotlivého pacienta a na dávku, ktorá sa mu podáva.

Kvetiapín sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov, nakoľko údaje o jeho používaní v tejto vekovej skupine sú nedostatočné. V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa zistilo, že okrem známeho bezpečnostného profilu stanoveného u dospelých (pozri časť 4.8) sa u detí a dospievajúcich určité nežiaduce účinky vyskytovali častejšie ako u dospelých (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie hladín prolaktínu v sére, vracanie, rinitída a synkopa), alebo môžu mať rozdielne dôsledky pre deti a dospievajúcich (extrapyramídové symptómy a podráždenosť) a identifikoval sa jeden nežiaduci účinok, ktorý sa predtým u dospelých nezaznamenal (zvýšenie krvného tlaku). U detí a dospievajúcich sa zaznamenali aj zmeny vo výsledkoch testov funkcie štítnej žľazy.

Okrem toho, dlhodobé dôsledky z hľadiska bezpečnosti liečby kvetiapínom na rast a dospievanie neboli sledované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky na kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich so schizofréniou, bipolárnou mániou a bipolárnou depresiou sa v súvislosti s kvetiapínom zistil zvýšený výskyt extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8).

Depresia je pri bipolárnej poruche spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (príhody súvisiace so samovraždou). Riziko pretrváva pokiaľ nedôjde ku signifikantnej remisii. Ak nedôjde k zlepšeniu počas prvých niekoľkých týždňov alebo počas dlhšej liečby, pacienti sa majú starostlivo monitorovať, kým sa neprejaví zlepšenie. Existuje všeobecná skúsenosť, že riziko samovraždy sa môže zvyšovať vo včasných štádiách liečby.

Okrem toho lekári majú zvážiť potenciálne riziko príznakov súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom vzhľadom na rizikové faktory ochorenia, na ktoré boli liečení.

Iné psychické poruchy, na ktoré sa kvetiapín predpisuje, môžu tiež súvisieť so zvýšeným rizikom pokusov o samovraždu. Okrem toho, takéto stavy môžu predstavovať komorbidity veľkých depresívnych epizód. Preto je potrebné k pacientom liečeným na iné psychické poruchy pristupovať s rovnakou ostražitosťou ako k pacientom liečeným na veľké depresívne epizódy.

Je známe, že pacientom s príhodami súvisiacimi so samovraždou v anamnéze alebo pacientom, u ktorých sa vo významnej miere prejavujú samovražedné myšlienky pred začatím liečby, hrozí vyššie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a počas liečby sa majú starostlivo sledovať. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní s antidepresívami u dospelých pacientov s psychickými poruchami poukázala na vyššie riziko samovražedného správania u pacientov mladších ako 25 rokov liečených antidepresívami ako u pacientov, ktorí dostávali

placebo.

Pacienti, predovšetkým pacienti so zvýšeným rizikom, si vyžadujú starostlivý dohľad, najmä v začiatočných štádiách liečby a po zmene dávkovania. Pacienti (a osoby starajúce sa o pacientov) majú byť poučení o potrebe sledovania akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok na samovraždu alebo neobvyklých zmien správania a o tom, aby v prípade takýchto príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, pacienti s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo zvýšené riziko príznakov súvisiacich so samovraždou u mladých pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení kvetiapínom v porovnaní s placebom (3,0 % vs. 0 %).

Vzhľadom na riziko zhoršenia metabolického profilu, vrátane zmien telesnej hmotnosti, koncentrácie glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, sa majú u pacienta na začiatku liečby vyšetriť metabolické parametre a akékoľvek zmeny týchto parametrov sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať. Zhoršenie týchto parametrov sa má primerane liečiť (pozri tiež časť 4.8).

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u dospelých pacientov liečených kvetiapínom pre veľké depresívne epizódy v rámci bipolárnej poruchy a pre veľkú depresívnu poruchu bola incidencia EPS vyššia v skupine s kvetiapínom než v skupine s placebom (pozri časti 4.8 a 5.1).

Použitie kvetiapínu bolo spojené s rozvojom akatízie, charakterizovaným subjektívne nepríjemným alebo rušivým nepokojom a potrebou často sa pohybovať spojenou s neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Toto sa najpravdepodob­nejšie môže vyskytnúť počas niekoľkých prvých týždňov liečby. U pacientov s týmito príznakmi môže mať zvyšovanie dávky negatívny dopad.

Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo ukončenie liečby kvetiapínom. Príznaky tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo dokonca objaviť po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a podobnými príznakmi ako je sedácia (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou začiatok účinku prejavil počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti so skúsenosťou somnolencie ťažkej intenzity môžu častejšie vyžadovať kontakt minimálne počas 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa príznaky nezlepšia a pokiaľ je potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Liečba kvetiapínom súvisí s ortostatickou hypotenziou a s ňou spojeným závratom (pozri časť 4.8), čo sa rovnako ako somnolencia prejavuje v začiatočnom štádiu liečby s titráciou dávky. Týmto sa môže zvyšovať výskyt náhodných zranení (pádov), najmä u starších pacientov. Z tohto dôvodu sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.

Kvetiapín sa má podávať s opatrnosťou pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym ochorením alebo s inými stavmi, ktoré predisponujú k vzniku hypotenzie. Ak sa vyskytne ortostatická hypotenzia, predovšetkým u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením, je potrebné zvážiť redukciu dávok alebo pomalšiu titráciu dávok.

U pacientov užívajúcich kvetiapín sa zaznamenal syndróm spánkového apnoe. U pacientov súbežne užívajúcich lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém a u pacientov, ktorí sú vystavení riziku spánkového apnoe alebo ho majú v anamnéze, ako sú pacienti s nadváhou/obézni pacienti alebo pacienti mužského pohlavia, sa má kvetiapín používať s opatrnosťou.

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa nezistil rozdiel v incidencii záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom alebo placebom. Nie sú dostupné údaje o incidencii záchvatov u pacientov so záchvatovou poruchou v anamnéze. Tak ako u iných antipsychotík, odporúča sa venovať pozornosť pacientom so záchvatmi v anamnéze (pozri časť 4.8).

Neuroleptický malígny syndróm sa spája s antipsychotickou liečbou, vrátane kvetiapínu (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenený mentálny stav, svalovú rigiditu, autonómnu nestabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V takýchto prípadoch sa má liečba kvetiapínom prerušiť a má sa podať vhodná liečba.

V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol hlásený výskyt ťažkej neutropénie (<0,5 × 109/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých dvoch mesiacov od začiatku liečby kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Po uvedení lieku na trh boli niektoré prípady fatálne.

Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: preexistujúci nízky počet bielych krviniek (white blood cell-WBC) a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze. Niektoré prípady sa však vyskytli u pacientov bez preexistujúcich rizikových faktorov. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov <1,0 × 109/l. U týchto pacientov je treba sledovať príznaky infekcie a pravidelne kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 × 109/l) (pozri časť 5.1).

Na neutropéniu treba myslieť u pacientov s prebiehajúcou infekciou alebo horúčkou, najmä u tých, u ktorých chýbajú zjavné predisponujúce faktory. Títo pacienti majú byť vhodne klinicky liečení. Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili výskyt prejavov/príznakov, ktoré sa zhodujú s agranulocytózou alebo infekciou (napr. horúčka, slabosť, letargia alebo bolesť v hrdle), kedykoľvek počas liečby Kventiaxom. U týchto pacientov je potrebné rýchlo vyšetriť počet WBC a absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count-ANC), a to najmä v prípade chýbajúcich predisponujúcich faktorov.

Norkvetiapín, aktívny metabolit kvetiapínu, má stredne silnú až silnú afinitu k niekoľkým podtypom muskarínových receptorov. To prispieva k výskytu nežiaducich reakcií odrážajúcich anticholinergné účinky, keď sa kvetiapín používa v odporúčaných dávkach, keď sa používa súbežne s inými liekmi s anticholinergným účinkom a pri predávkovaní. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich lieky s anticholinergnými (muskarínovými) účinkami. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov so súčasnou diagnózou retencie moču alebo s retenciou moču v anamnéze, s klinicky významou hypertrofiou prostaty, intestinálnou obštrukciou alebo so súvisiacimi ochoreniami, so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo s glaukómom s úzkym uhlom (pozri časti 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Pozri tiež časť 4.5.

Pri súbežnom užívaní kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín, sa značne znižuje plazmatická koncentrácia kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť terapie kvetiapínom. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, je možné nasadiť liečbu kvetiapínom iba v tom prípade, ak prínos liečby prevýši možné riziko z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom bola postupná, niekedy je potrebné zameniť induktor za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).

Hmotnosť:

U pacientov, liečených kvetiapínom, bol hlásený nárast telesnej hmotnosti. Preto sa majú sledovať a klinicky vhodne zvládať v súlade s používanými odporúčaniami týkajúcimi sa antipsychotík (pozri časti 4.8 a 5.1).

Zriedkavo bola zaznamenaná hypergykémia a/alebo rozvoj alebo zhoršenie diabetu, občas spojeného s ketoacidózou alebo kómou, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti zaznamenané v predchádzajúcom období, predispozičným faktorom. Odporúča sa primerané klinické sledovanie v súlade so zaužívanými postupmi pre antipsychotickú liečbu. Pacienti liečení akýmkoľvek antipsychotikom, vrátane kvetiapínu, sa majú sledovať kvôli príznakom a prejavom hyperglykémie (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa majú pravidelne monitorovať kvôli možnému zhoršeniu kontroly glukózy. Hmotnosť sa má kontrolovať pravidelne.

V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa pozorovalo zvýšenie hladín triglyceridov, LDL a celkového cholesterolu a zníženie HDL cholesterolu (pozri časť 4.8). Zmeny hladín lipidov sa majú klinicky primerane zvládnuť.

V klinických skúšaniach a použitím v súlade s SPC (Súhrnom charakteristických vlastností lieku) nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútneho QT intervalu. Počas postmarketingového sledovania kvetiapínu sa však predĺženie QT intervalu pozorovalo v terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a pri predávkovaní (pozri časť 4.9). Tak ako pri iných antipsychotikách, pri predpísaní kvetiapínu je potrebná opatrnosť, keď sa predpisuje pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze. Taktiež je potrebná opatrnosť, keď sa kvetiapín užíva spoločne s liekmi, o ktorých je známe, že môžu predĺžiť QT interval alebo pri súbežnom podávaní s neuroleptikami, predovšetkým u starších pacientov, u pacientov s kongenitálnym dlhým QT intervalom, ako aj pri kongestívnom zlyhaní srdca, srdcovej hypertrofii, hypokaliémii alebo hypomagneziémii (pozri časť 4.5).

V klinických skúšaniach a v priebehu sledovania po uvedení lieku na trh bola hlásená kardiomyopatia a myokarditída, kauzálna súvislosť s kvetiapínom však nebola preukázaná. Liečba kvetiapínom sa má prehodnotiť u pacientov s podozrením na kardiomyopatiu alebo myokarditídu.

Po náhlom ukončení liečby kvetiapínom boli popísané akútne príznaky z prerušenia liečby, ako sú insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závrat a podráždenosť. Preto sa odporúča postupné znižovanie dávok lieku, ktoré má trvať najmenej jeden až dva týždne (pozri časť 4.8).

Kvetiapín nie je vhodný na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou.

V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u populácie s demenciou, v súvislosti s atypickými antipsychotikami, pozorovaný približne 3-násobný nárast rizika cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pri iných antipsychotikách alebo iných populáciách pacientov. Kvetiapín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu.

Pri meta-analýzach atypických antipsychotík bolo hlásené, že v porovnaní s placebom je u starších pacientov s psychózami súvisiacimi s demenciou zvýšené riziko úmrtia.

V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách s kvetiapínom v rovnakej populácii pacientov (n=710); priemerný vek: 83 rokov; rozmedzie: 56 – 99 rokov) bola incidencia mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % v porovnaní s 3,2 % v skupine kontrolovanej placebom. Množstvo pacientov, ktorí počas tejto štúdie zomreli z rôzneho dôvodu, zodpovedalo očakávaniam pre túto populáciu.

Dysfágia (pozri časť 4.8) sa hlásila v súvislosti s kvetiapínom. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.

Zápcha predstavuje rizikový faktor pre intestinálnu obštrukciu. Zápcha a intestinálna obštrukcia sa hlásili v súvislosti s kvetiapínom (pozri časť 4.8). Tieto zahŕňali aj fatálne hlásenia u pacientov s vyšším rizikom intestinálnej obštrukcie, vrátane tých, ktorí užívali súbežne viac liekov znižujúcich intestinálnu motilitu a/alebo nemuseli hlásiť príznaky zápchy. Pacienti s intestinálnou obštrukciou/ileom sa majú liečiť so starostlivým sledovaním a na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Prípady venóznej trombembólie (VTE) sa vyskytli po podaní antipsychotických liekov. Nakoľko pacienti liečení antipsychotikami majú často prítomné získané rizikové faktory na VTE, majú byť všetky možné rizikové faktory VTE identifikované pred a počas liečby kvetiapínom a majú sa prijať preventívne opatrenia.

Pankreatitída bola hlásená počas klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh.Veľa pacientov z hlásení po uvedení lieku na trh, pričom nie všetky prípady boli spojené s rizikovým faktorom, malo príznaky, o ktorých je známe, že súvisia s pankreatitídou, ako sú zvýšenie triglyceridov (pozri časť 4.4), žlčové kamene a konzumácia alkoholu.

Dodatočná informácia

Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu akútnych stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8 a 5.1). Údaje poukazujú na aditívny účinok v treťom týždni.

Boli hlásené prípady nesprávneho používania a zneužívania. Pri predpisovaní kvetiapínu pacientom s anamnézou zneužívania alkoholu alebo drog je potrebná opatrnosť.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom k primárnym účinkom kvetiapínu na centrálny nervový systém sa má kvetiapín používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a s alkoholom.

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov užívajúcich iné lieky s anticholinergnými (muskarínovými) účinkami (pozri časť 4.4).

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je enzým, ktorý sa primárne podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450. V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kvetiapín (dávkovanie po 25 mg) súbežne podávaný s ketokonazolom, CYP 3A4 inhibítorom spôsobil 5 – až 8 – násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Na základe toho je súbežné podávanie kvetiapínu a inhibítorov CYP 3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča konzumovať grapefruitovú šťavu počas liečby kvetiapínom.

V klinických skúškach zameraných na sledovanie farmakokinetiky, v ktorých sa podávali opakované dávky kvetiapínu pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežne podaný karbamazepín výrazne zvýšil klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znižuje systémovú expozíciu kvetiapínu (stanovované pomocou AUC) priemerne na 13 % expozície pri podávaní kvetiapínu samostatne, hoci u niektorých pacientov sa pozorovalo ešte väčšie zníženie. V dôsledku tejto interakcie sa môžu objaviť nižšie plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Súbežné podávanie kvetiapínu a fenytoínu (iný induktor mikrozomálnych enzýmov) zapríčinilo enormné zvýšenie klírensu kvetiapínu o približne 450 %. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, sa má začať podávať kvetiapín iba v tom prípade, ak lekár zváži, že prínos liečby kvetiapínom prevýši riziko z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom pečeňových enzýmov bola postupná, a ak je to potrebné, induktory pečeňových enzýmov sa majú vymeniť za neindukujúci liek (napr. valproát sodný) (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podávaní kvetiapínu a antidepresív – imipramínu (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínu (známy inhibítor CYP3A4, CYP2D6), nebola farmakokinetika kvetiapínu významne ovplyvnená.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola významne ovplyvnená súbežným podávaním iných antipsychotík – rizperidónu alebo haloperidolu. Súbežné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobuje zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola ovplyvnená pri súbežnom podávaní cimetidínu.

Farmakokinetika lítia nebola ovplyvnená, keď sa súbežne podával kvetiapín.

V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou sa pozorovala vyššia incidencia extrapyramídových príhod (zvlášť tremor), somnolencie a zvyšovania hmotnosti v skupine s pridaným lítiom v porovnaní so skupinou s pridaným placebom (pozri časť 5.1).

Farmakokinetiky valproátu sodného a kvetiapínu sa pri súbežnom podaní neovplyvnili v klinicky významnej miere. Retrospektívna štúdia u detí a dospievajúcich, ktorí užívali valproát, kvetiapín alebo oboje, ukázala vyššiu incidenciu leukopénie a neutropénie v skupine s kombinovanou liečbou oproti skupine s monoterapiou.

Formálne interakčné štúdie s bežne podávanými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém sa nevykonali.

Pri súbežnom užívaní kvetiapínu a liekov, o ktorých je známe, že môžu narušiť rovnováhu elektrolytov alebo predĺžiť QT interval je potrebná opatrnosť.

U pacientov, ktorí užívali kvetiapín, sa vyskytli v enzýmom značených imunologických testoch na metadón a tricyklické antidepresíva hlásenia o falošnej pozitivite. Odporúča sa potvrdiť otázne výsledky imunologického skríningu vhodnou chromatografickou technikou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Prvý trimester

Priemerné množstvo publikovaných údajov od gravidných žien vystavených účinku lieku (t.j. v rozmedzí 300– 1 000 výsledkov gravidity), vrátane jednotlivých hlásení a niektorých observačných štúdií, nenaznačuje zvýšené riziko malformácií v dôsledku liečby. Avšak, na základe všetkých dostupných údajov, nie je možné vyvodiť definitívny záver. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa má kvetiapín používať počas gravidity len v prípade, že prínosy liečby prevážia potenciálne riziká.

Tretí trimester

U novorodencov, ktorí boli počas tretieho trimestra gravidity vystavení antipsychotikám (vrátane kvetiapínu), hrozí po pôrode výskyt nežiaducich účinkov zahŕňajúcich extrapyramídové symptómy a/alebo príznaky z prerušenia liečby, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a dĺžkou pretrvávania. Hlásené boli agitovanosť, hypertónia, hypotónia, tras, somnolencia, respiračná tieseň alebo poruchy kŕmenia. Novorodenci majú byť preto starostlivo monitorovaní.

Dojčenie

Na základe veľmi obmedzených údajov z publikovaných hlásení o vylučovaní kvetiapínu do ľudského materského mlieka sa zdá, že kvetiapín pri podávaní v terapeutických dávkach nevylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na nedostatok spoľahlivých údajov sa má o ukončení dojčenia či ukončení liečby Kventiaxom rozhodnúť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Účinky kvetiapínu na fertilitu u ľudí sa nehodnotili. Účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu sa pozorovali u potkanov, hoci nie sú priamo relevantné pre človeka (pozri časť 5.3 Predklinické údaje).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na jeho primárne účinky na centrálny nervový systém môže mať kvetiapín vplyv na činnosti, ktoré si vyžadujú mentálnu ostražitosť. Preto sa majú pacienti upozorniť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým nevedia aká je ich individuálna reakcia na liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ADRs) pri liečbe kvetiapínom (>10%) sú somnolencia, závrat, bolesť hlavy, sucho v ústach, príznaky súvisiace s vysadením lieku, zvýšenie hladín sérových triglyceridov, zvýšenie celkového cholesterolu (hlavne LDL-cholesterolu), zníženie hladiny HDL cholesterolu, zvyšovanie hmotnosti, zníženie hemoglobínu a extrapyramídové príznaky. Výskyt nežiaducich reakcií spojených s užívaním kvetiapínu je uvedený v tabuľke (tabuľka 1) vo formáte odporúčanom „Council for International Organizations of Medical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995).

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Pozri časť 4.4.

Zvyčajne sa počas prvých dvoch týždňov liečby môže vyskytnúť ospalosť, ktorá pokračovaním liečby kvetiapínom ustúpi.

U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu (posun od normálnych hodnôt až do >3xULN v ktoromkoľvek čase) sérových transamináz (ALT, AST) alebo gamaglutamyltran­speptidázy. Zvýšené hodnoty sa pri pokračujúcej liečbe obyčajne vrátili k normálu.

Kvetiapín môže, rovnako ako iné antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu alfa-1-adrenergných receptorov, vyvolať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä v období úvodnej titrácie dávky (pozri časť 4.4).

Výpočet frekvencie pre tieto nežiaduce účinky bol robený len zo sledovania po uvedení na trh u kvetiapínu v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním.

Hladina glukózy v krvi nalačno >126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) alebo >200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) po jedle minimálne v jednom prípade.

Zvýšený výskyt dysfágie pri užívaní kvetiapínu v porovnaní s placebom bol pozorovaný len v klinických skúšaniach zameraných na bipolárnu depresiu.

Založené na >7 % zvýšení hmotnosti zo základnej hodnoty. Vyskytuje sa najmä počas prvých týždňov liečby u dospelých.

V krátkodobých, placebom kontrolovaných, monoterapeutických klinických skúšaniach zameraných na zhodnotenie príznakov súvisiacich s vysadením lieku boli zaznamenané nasledovné príznaky: insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracania, závrat a podráždenosť. Incidencia týchto reakcií sa po jednom týždni po vysadení výrazne znížila.

Triglyceridy >200 mg/dl (>2,258 mmol/l) (pacienti >18 rokov) alebo >150 mg/dl (>1,694 mmol/l) (pacienti

• <18 rokov), zaznamenané minimálne raz.

Cholesterol >240 mg/dl (>6,2064 mmol/l) ) (pacienti >18 rokov) alebo >200 mg/dl (>5,172 mmol/l) (pacienti <18 rokov), zaznamenaný minimálne raz. Zvýšený LDL cholesterol >30 mg/dl (>0,769 mmol/l) bol pozorovaný veľmi často. Priemená zmena u pacientov, ktorým sa LDL cholesterol zvýšil bola 41,7 mg/dl (>1,07 mmol/l).

Pozri text nižšie.

Trombocyty <100 × 109/l zaznamenané minimálne raz.

Založené na hlásení nežiaducich účinkov z klinických skúšaní zvýšenia kreatínfosfokinázy v krvi nesúvisiacej s neuroleptickým malígnym syndrómom.

Hladiny prolaktínu (pacienti >18 rokov): >20 jxg/l, (>869,56 pmol/l), muži: >30 yrg/l (>1304,34 pmol/l), ženy: kedykoľvek.

Môže spôsobiť pád.

HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy, kedykoľvek.

Incidencia u pacientov, ktorým sa zmenil QT interval z <450 msec na >450 msec s nárastom >30 msec. V pacebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom bola priemerná incidencia u pacientov, u ktorých bola zmena klinicky významná, rovnaká u kvetiapínu aj placeba.

Posun z >132 mmol/l na <132 mmol/l v najmenej jednom prípade.

Počas liečby kvetiapínom a krátko po jej ukončení boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pozri časť 5.1.

Zníženie hemoglobínu na <13 g/dl (8,07 mmol/l) muži, <12 g/dl (7,45 mmol/l) ženy sa najmenej v jednom prípade vyskytlo u 11% pacientov liečených kvetiapínom zo všetkých skúšaní, vrátane predĺženia po odslepení.

U týchto pacientov bolo priemerné maximálne zníženie hladín hemoglobínu 1,50 g/dl.

Tieto hlásenia sa často objavovali v spojení s tachykardiou, závratom, ortostatickou hypotenziou a/alebo súčasne prebiehajúcim ochorením srdca/dýchacích ci­est.

Založené na zmene z normálnych hodnôt na potenciálne klinicky závažné hodnoty kedykoľvek vo všetkých skúšaniach. Zmena celkového T4, voľného T4, celkového T3 a voľného T3 sú definované ako <0,8xLLN (pmol/l) a zmena TSH je >5 mIU/l kedykoľvek.

Založené na zvýšenom výskyte vracania u starších pacientov (>65 rokov veku).

Posun v počte neutrofilov z východiskovej hodnoty >1,5×109 buniek/l na <0,5×109 buniek/l kedykoľvek počas liečby a na základe pacientov s ťažkou neutropéniou (< 0,5 × 109 buniek/l) a infekciou počas všetkých klinických štúdií s kvetiapínom (pozri časť 4.4).

Založené na zmene z normálnych hodnôt na potenciálne klinicky závažné hodnoty kedykoľvek vo všetkých skúšaniach. Zmeny v počte eozinofilov sú definované ako >1×109 buniek/l kedykoľvek.

Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v počte bielych krviniek (white blood cells WBC) je definovaný ako <3×109 buniek/l kedykoľvek.

Založené na hlásení nežiaducich účinkov metabolického syndrómu zo všetkých klinických skúšaniach s kvetiapínom.

U niektorých pacientov sa v klinických skúšaniach pozorovalo zhoršenie viac ako jedného z metabolických faktorov, ako sú telesná hmotnosť, hladina glukózy a lipidov v krvi (pozri časť 4.4).

Pozri časť 4.6.

Môže sa objaviť na začiatku alebo tesne po začatí liečby a môže byť spojená s hypotenziou a/alebo synkopou.

Frekvencia je stanovená na základe hlásení nežiaduceho účinku bradykardie a súvisiacich udalostí vo všetkých klinických skúšaniach s kvetiapínom.

Pri užívaní neuroleptík boli zaznamenané prípady predĺženia QT intervalu, komorovej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, zastavenia činnosti srdca a „torsades de pointes“. Spomenuté nežiaduce účinky sú pre túto skupinu liečiv (neuroleptiká) spoločné.

Pediatrická populácia

Pri deťoch a dospievajúcich treba rátať s rovnakými nežiaducimi reakciami ako pri dospelých. Nasledujúce údaje zahŕňajú nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú s vyššou frekvenciou vo vekovej kategórii deti a dospievajúci (10 – 17 rokov) v porovnaní s dospelou populáciou alebo sa v dospelej populácii nezistili.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek u detí a dospievajúcich spojené s liečbou kvetiapínom, ktoré sa vyskytovali častejšie v porovnaní s dospelými pacientmi alebo nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa u dospelých nezistili

Výskyt nežiaducich účinkov je členený nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

(1) Hladiny prolaktínu (pacienti vo veku <18 rokov): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) muži; >26 pg/l (>1130,428 pmol/l) ženy, kedykoľvek. Menej ako 1 % pacientov malo zvýšenú hladinu prolaktínu >100 pg/l.

(2) Založené na zmenách nad klinicky významné rozmedzia (prevzaté z kritérií National Institutes of Health) alebo nárast >20 mmHg u systolického alebo >10 mmHg u diastolického krvného tlaku zaznamenané kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3– až 6– týždňových) placebom kontrolovaných skúšaniach u detí a dospievajúcich.

(3) Poznámka: Frekvencia je porovnateľná s frekvenciou zaznamenanou u dospelých, ale podráždenosť môže byť u detí a dospievajúcich spojená s odlišnými klinickými dôsledkami v porovnaní s dospelými.

(4) Pozri časť 5.1

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti boli hlásené tie prejavy a príznaky, ktoré vyplývajú zo zdôrazneného známeho farmakologického účinku lieku, ku ktorým patria ospalosť a útlm, tachykardia, hypotenzia a anticholinergné účinky.

Predávkovanie môže viesť k predĺženiu QT intervalu, záchvatom kŕčov, status epilepticus, rabdomyolýze, respiračnej depresii, retencii moču, zmätenosti, delíriu a/alebo nepokoju, kóme a úmrtiu. U pacientov s preexistujúcim ťažkým kardiovaskulárnym ochorením je zvýšené riziko výskytu príznakov predávkovania (pozri časť 4.4 Ortostatická hypotenzia).

Liečba predávkovania

Kvetiapín nemá špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov, odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej ventilácie, prísunu kyslíka, pravidelného sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému.

V tejto súvislosti publikované hlásenia popisujú, že pacientov s delíriom a agitáciou a anticholinergným syndrómom je možné liečiť intravenóznym podaním fyzostigmínu 1–2 mg (za kontinuálneho monitorovania EKG). Tento postup sa neodporúča ako štandardná liečba vzhľadom na potenciálne negatívne účinky fyzostigmínu na vodivosť srdca. Fyzostigmín sa môže používať v prípade, keď nie sú prítomné EKG aberácie. Nepoužívajte fyzostigmín v prípade dysarytmií, blokády srdca akéhokoľvek stupňa alebo predĺženia QRS intervalu.

Kým prevencia absorpcie pri predávkovaní sa neskúmala, pri ťažkých intoxikáciách sa môže indikovať výplach žalúdka a ak je to možné, má sa vykonať počas jednej hodiny po požití. Je potrebné zvážiť podanie aktívneho uhlia.

V prípade predávkovania kvetiapínom sa má liečiť refraktérna hypotenzia vhodnými opatreniami, ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetiká. Adrenalínu a dopamínu je potrebné sa vyhnúť, pretože beta stimulácia môže prehĺbiť hypotenziu v nastavení kvetiapínom vyvolanej alfa blokády.

Starostlivý lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií musí pokračovať až do úplného vyliečenia pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotiká. Diazepíny, oxazepíny a tiazepíny a oxepíny. ATC kód: N05AH04.

Mechanizmus účinku:

Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny ľudský plazmatický metabolit, norkvetiapín reagujú so širokým radom neurotransmite­rových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín majú afinitu k serotonínovým (5-HT2) a k dopamínovým D1– a D2-receptorom v mozgu. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapínu v porovnaní s typickými antipsychotikami a jeho slabý extrapyramídový účinok (EPS) sa pripisujú práve kombinácii receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT2 oproti D2. Kvetiapín a norkvetiapín nemajú žiadnu zjavnú afinitu k benzodiazepínovým receptorom, majú však vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným ai-receptorom a strednú afinitu k adrenergným a2-receptorom. Kvetiapín má slabú alebo nemá žiadnu afinitu k muskarínovým receptorom, zatiaľ čo norkvetiapín má strednú až vysokú afinitu k niekoľkým muskarínovým receptorom, čo možno vysvetliť anticholinergnými (muskarínovými) účinkami.

Inhibícia NET a parciálne agonistické pôsobenie norkvetiapínu na 5HT1A miestach môže prispievať k terapeutického účinku kvetiapínu ako antidepresíva.

Farmakodynamické účinky:

Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Potláča tiež účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe behaviorálnych ako aj elektrofyziolo­gických meraní a zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D2-receptorov.

V predklinických testoch určených na vyvolania extrapyramídového syndrómu sa kvetiapín nepodobá typickým antipsychotikám, má profil atypického antipsychotika. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká hypersenzitivita dopamínových D2-receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2 receptory dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií (pozri časť 4.8).

Klinická účinnosť:

Schizofrénia

V troch klinických skúšaniach kontrolovaných placebom, v ktorých sa pacientom so schizofréniou podávali rôzne dávky kvetiapínu, sa nezistili rozdiely v incidencii EPS medzi skupinami pacientov, ktorí dostávali kvetiapín a placebo alebo súbežne užívali anticholinergiká. Výsledky placebom kontrolovaných skúšok s fixnými dávkami kvetiapínu v rozmedzí od 75 do 750 mg/deň nepreukázali zvýšenie incidencie EPS alebo spotreby súbežne podávaných anticholinergík. Dlhodobá účinnosť kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním v prevencii schizofrenických relapsov sa v zaslepených klinických skúšaniach neoverovala. V otvorených skúšaniach s pacientmi so schizofréniou bol kvetiapín účinný v pretrvávaní klinického zlepšovania pri pokračujúcej liečbe u pacientov, u ktorých sa zlepšenie prejavilo na začiatku liečby, čo svedčí o dlhodobom terapeutickom účinku kvetiapínu.

Bipolárna porucha

V štyroch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa hodnotil účinok kvetiapínu na liečbu stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód v dávkach až do 800 mg denne (v dvoch štúdiách ako monoterapia a v dvoch ako prídavná terapia k lítiu alebo divalproexu) sa nezistil rozdiel medzi kvetiapínom a skupinami pacientov, ktorí dostávali placebo v incidencii EPS či nutnosti súbežne podávať anticholinergiká.

V dvoch klinických skúšaniach sa ukázalo, že kvetiapín je v monoterapii účinnejší ako placebo v liečbe stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód, čo sa týka znižovania manických príznakov po 3 a 12 týždňoch liečby. Nie sú k dispozícii údaje z dlhodobého sledovania účinnosti kvetiapínu pri predchádzaní ďalším manickým alebo depresívnym epizódam. Údaje o súbežnom užívaní kvetiapínu a divalproexu alebo lítia počas 3– alebo 6-týždňovej liečby pri stredne ťažkých až ťažkých formách manických epizód sú obmedzené; zistilo sa však že kombinovaná liečba sa dobre znášala. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni liečby. Druhé klinické skúšanie nepreukázalo aditívny účinok v 6. týždni liečby.

Priemerná dávka kvetiapínu u pacientov odpovedajúcich na liečbu bola v poslednom týždni liečby 600 mg denne a približne 85 % respondentov dostávalo dávku v rozmedzí 400 – 800 mg denne.

V 4 klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní so skupinou pacientov liečenou placebom v rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre MADRS pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi 300 mg kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním a tými, ktorí boli liečení dávkou 600 mg.

V pokračujúcej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním v dávke 300 alebo 600 mg bola efektívnejšia v porovnaní s liečbou placebom s ohľadom na depresívne príznaky, ale bez ohľadu na manické príznaky.

V dvoch klinických skúšaniach zameraných na prevenciu recidívy sa porovnávala účinnosť kvetiapínu v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami kombinácia s kvetiapínom preukázala lepšiu účinnosť ako monoterapia stabilizátormi nálady čo sa týka predĺženia času do návratu ochorenia ktorejkoľvek z porúch nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Kvetiapín sa podával 2-krát denne v celkovej dávke 400 mg až 800 mg denne v kombinácii s lítiom alebo valproátom.

V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou bol rozdiel v priemernom zlepšení YMRS (young mania rating scale) medzi skupinou s pridaným lítiom a skupinou s pridaným placebom 2,8 bodu a rozdiel v percente pacientov odpovedajúcich na liečbu (definované ako 50 % zlepšenie YMRS z východiskovej hodnoty) bolo 11% (79 % v skupine s pridaným lítiom oproti 68 % v skupine s pridaným placebom).

V jednom dlhodobom klinickom skúšaní (viac ako 2 roky liečby), zameranom na hodnotenie prevencie rekurencie u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami, sa preukázal lepší účinok kvetiapínu, v porovnaní s placebom na predĺženie času do rekurencie ktorejkoľvek z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej) u pacientov s bipolárnou poruchou typu I. Počet pacientov s náladovými epizódami bol 91 (22,5 %) v skupine s kvetiapínom, 208 (51,5 %) v placebom kontrolovanej skupine a 95 (26,1 %) v skupine liečenej lítiom. U pacientov, ktorí odpovedali na kvetiapín, pri porovnaní pokračujúcej liečby kvetiapínom so zmenou na liečbu lítiom, výsledky ukázali, že zmena na liečbu lítiom nesúvisí so zvýšením času do rekurencie náladových epizód.

Klinické skúšania preukázali, že kvetiapín je účinný pri schizofrénii a mánii, keď sa podáva dvakrát denne, hoci je farmakokinetický polčas kvetiapínu približne 7 hodín. Toto podporili aj výsledky skúšok pozitrónovej emisnej tomografie (PET), ktoré ukázali, že účinok kvetiapínu na 5HT2– a D2-receptory pretrváva 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg/deň sa nevyhodnocovali.

Klinická bezpečnosť:

V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach týkajúcich sa schizofrénie a bipolárnej mánie bol združený výskyt extrapyramídových príznakov podobný ako u placeba (schizofrénia: 7,8 % pri kvetiapíne a 8,0 % pri placebe; bipolárna mánia: 11,2 % pri kvetiapíne a 11, 4 % pri placebe). Vyšší výskyt extrapyramídových symptómov sa pozoroval u pacientov liečených kvetiapínom v porovnaní s tými, ktorí sa liečili placebom v krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s veľkou depresívnou poruchou a s bipolárnou depresiou. V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bipolárnej depresie bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 8,9 % pri kvetiapíne a 3,8 % pri placebe. V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s monoterapiou týkajúcich sa veľkej depresívnej poruchy bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 5,4 % pri kvetiapíne s predĺženým uvoľňovaním a 3,2 % pri placebe. V krátkodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s monoterapiou u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 9,0 % pri kvetiapíne s predĺženým uvoľňovaním a 2,3 % pri placebe. V prípade bipolárnej depresie a rovnako v prípade veľkej depresívnej poruchy výskyt jednotlivých nežiaducich účinkov (napr. akatízie, extrapyramídovej poruchy, tremoru, dyskinézie, dystónie, nepokoja, samovoľných svalových kontrakcií a svalovej rigidity) v žiadnej zo skupín liečby nepresahoval 4 %.

V krátkodobom placebom kontrolovanom skúšaní, fixná dávka (50 mg/deň až 800 mg/deň) (v rozpätí od 3 do 8 týždňov), bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti u pacientov liečených kvetiapínom v rozmedzí od 0,8 kg pri 50 mg dennej dávke až 1,4 kg pri 600 mg dennej dávke (s nižším prírastkom pri 800 mg dennej dávke), v porovnaní s 0,2 kg u pacientov užívajúcich placebo. Percento pacientov liečených kvetiapínom, ktorí získali >7 % prírastku telesnej hmotnosti, bol v rozmedzí od 5,3 % pri 50 mg dennej dávke až 15,5 % pri 400 mg dennej dávke (s nižším prírastkom pri 600 a 800 mg dennej dávke) oproti 3,7 % pacientov užívajúcich placebo.

Šesťtýždňová randomizovaná štúdia s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou naznačila, že kombinácia kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s lítiom vedie k častejším nežiaducim účinkom (63 % oproti 48 % v kombinácii kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s placebom). Výsledky hodnotenia bezpečnosti ukázali zvýšenú incidenciu extrapyramidových príznakov hlásených u 16,8 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a 6,6 % v skupine s pridaným placebom, z ktorých väčšina pozostávala z tremoru hláseného u 15,6 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a u 4,9 % v skupine s pridaným placebom. Incidencia somnolencie bola vyššia v skupine s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním s pridaným lítiom (12,7 %) v porovnaní so skupinou s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním s pridaným placebom (5,5 %). Navyše väčšie percento pacientov liečených v skupine s pridaným lítiom (8 %) zaznamenalo zvýšenie hmotnosti (>7 %) na konci liečby v porovnaní s pacientmi v skupine s pridaným placebom (4,7 %).

Dlhodobejšie štúdie prevencie relapsu mali otvorenú liečbu (od 4 do 36 týždňov), počas ktorej boli pacienti liečení kvetiapínom, nasledované randomizovaním ukončeného obdobia, počas ktorého boli pacienti randomizovaní do skupín kvetiapínu alebo placeba. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny kvetiapínu, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,56 kg do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok hmotnosti 3,22 kg v porovnaní so základnou hodnotou v otvorenej liečbe. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny placeba, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,39 kg do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok váhy 0,89 kg v porovnaní so základnou hodnotou v otvorenej liečbe.

V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom u starších pacientov so psychózou súvisiacou s demenciou nebol výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí/100 pacientorokov u pacientov liečených kvetiapínom vyšší ako u pacientov dostávajúcich placebo.

Vo všetkých krátkodobých placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov >1,5×109/l bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <1,5×109/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,9 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo 1,5 %. Incidencia >0,5 – <1,0×109/l bola rovnaká (0,2 %) u pacientov liečených kvetiapínom ako u placebom kontrolovaných pacientov.

Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných) u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov >1,5×109/l,in­cidencia minimálne jedného prípadu posunu počtu neutrofilov na <1,5×109/l bola 2,9 % a na >0,5 – <1,0×109/l bola 0,21 % u pacientov liečených kvetiapínom.

Liečba kvetiapínom bola spojená so znížením hladín hormónov štítnej žľazy súvisiacich s dávkou. Incidencia posunu v TSH bola 3,2 % pre kvetiapín oproti 2,7 % pre placebo. Incidencia recipročných, potenciálne klinicky významných posunov oboch T3 alebo T4 a TSH v týchto štúdiách bola zriedkavá a pozorované zmeny hladín hormónov štítnej žľazy nesúviseli s klinickou symptomatickou hypotyreózou. Redukcia celkového a voľného T4 bola najväčšia počas prvých šiestich týždňov liečby kvetiapínom, v priebehu dlhodobej liečby nedošlo k jeho ďalšej redukcii. V približne 2/3 všetkých prípadov vysadenie liečby kvetiapínom súviselo so zmenou účinkov na celkový a voľný T4, bez ohľadu na dobu trvania liečby.

Katarakta/zaka­lenie šošovky

V klinických skúšaniach, ktoré vyhodnocovali kataraktogénny potenciál kvetiapínu (200 –800 mg/deň) oproti rizperidónu (2–8 mg) u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou, percento pacientov so zvýšeným stupňom zakalenia šošovky nebolo vyššie pri kvetiapíne (4 %) v porovnaní s rizperidónom (10 %), u pacientov s expozíciou trvajúcou 21 mesiacov.

Klinická účinnosť:

Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu bola skúmaná v 3-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach zameraných na liečbu mánie (n = 284 pacientov vo veku 10–17 rokov). Asi 45 % pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD. Okrem toho sa uskutočnilo 6-týždňové placebom kontrolované skúšanie zamerané na liečbu schizofrénie (n = 222 pacientov vo veku 13–17 rokov). Z obidvoch skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu kvetiapínom. Liečba sa začala dávkou 50 mg/deň a 2. deň sa zvýšila na 100 mg/deň; následne sa titrovala na cieľovú dávku (400 –600 mg pri mánii a 400 – 800 mg pri schizofrénii) zvyšovaním o 100 mg/deň a podávala sa denne v dvoch alebo troch rozdelených dávkach.

V skúšaní zameranom na liečbu mánie boli rozdiely v zmenách LS faktoru od východiskového celkového YMRS skóre (aktívne mínus placebo) –5,21 pre kvetiapín v dávke 400 mg/deň a –6,56 pre kvetiapín 600 mg/deň. Podiel respondérov (zlepšenie YMRS >50 %) pre kvetiapín 400 mg/deň bol 64 % a pre kvetiapín 600 mg/deň 58 % a pre skupinu, ktorej bolo podávané placebo 37 %.

V skúšaní zameranom na liečbu schizofrénie boli rozdiely v zmenách LS faktoru od východiskového celkového PANSS skóre (aktívne mínus placebo) –8,16 pre kvetiapín v dávke 400 mg/deň a –9,29 pre kvetiapín 800 mg/deň. Ani nízka (400 mg/deň) a ani vysoká (800 mg/deň) dávka kvetiapínu nepreukazovala lepšie výsledky ako placebo, čo sa týka percentuálneho podielu pacientov u ktorých sa dosiahlo zlepšenie zdravotného stavu, definované >30 % zníženie od východiskového celkového PANSS skóre. Vyššie dávky u mánie aj schizofrénie viedli k numericky nižšiemu pomeru zlepšení.

V tretej krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním v monoterapii v pediatrickej populácii (vo veku 10 až 17 rokov) s bipolárnou depresiou nebola preukázaná účinnosť.

V tejto vekovej skupine nie sú k dispozícii údaje o účinku udržiavacej liečby alebo o prevencii recidívy.

Klinická bezpečnosť :

V krátkodobých pediatrických skúšaniach s kvetiapínom opísaných vyššie bola frekvencia EPS (extrapyramídových symptómov) v aktívnom ramene vs. placebo 12,9 % vs. 5,3 % v skúšaní so schizofréniou, 3,6 % vs. 1,1 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia nárastu hmotnosti > 7 % v porovnaní s východiskovou hodnotou bola v aktívnom ramene vs. placebo 17 % vs. 2,5 % v skúšaniach so schizofréniou a bipolárnou mániou a 13,7 % vs. 6,8 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia príhod súvisiacich so samovraždou bola v aktívnom ramene vs. placebo 1,4 % vs. 1,3 % v skúšaní so schizofréniou, 1,0 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Počas predĺženej poliečebnej sledovacej fázy štúdie s bipolárnou depresiou boli dve dodatočné udalosti u dvoch pacientov; jeden z týchto pacientov bol na kvetiapíne v čase udalosti.

Dlhodobá bezpečnosť

26-týždňová otvorená rozšírená fáza akútnych skúšaní (n = 380 pacientov) s kvetiapínom dávkovaným flexibilne v rozmedzí 400 – 800 mg/deň poskytli ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti. Zvýšenie krvného tlaku sa hlásilo v pediatrickej populácii a zvýšená chuť do jedla, extrapyramídové príznaky a zvýšenie sérových hladín prolaktínu sa hlásili častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých (pozri časti 4.4 a 4.8). Čo sa týka nárastu hmotnosti, po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času, bol vzostup najmenej 0,5 smerodajnej odchýlky od východiskovej hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokladaný za klinicky významnú zmenu; 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom v čase najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kvetiapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a extenzívne sa metabolizuje. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je výrazne ovplyvnená jedlom. Maximálne rovnovážne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu norkvetiapínu predstavujú 35 % koncentrácie kvetiapínu. Kvetiapín a norkvetiapín majú v rámci schváleného dávkovacieho rozpätia lineárnu farmakokinetiku.

Distribúcia

Približne 83 % kvetiapínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Kvetiapín sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Po podaní rádioaktívne značeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme. In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. Norkvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.

Približne 73 % rádioaktívne označeného lieku sa vylúči močom a 21 % stolicou.

Kvetiapín a niektoré jeho metabolity (vrátane norkvetiapínu) sú in vitro slabými inhibítormi ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro CYP inhibícia sa pozoruje pri koncentráciách približne 5 – 50-krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávkovom rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe výsledkov týchto in vitro prác sa zdá nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Zo štúdií na zvieratách sa javí, že kvetiapín môže indukovať enzýmy cytochrómu P450. V špecifickom interakčnom skúšaní so psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

Eliminácia

Polčas rozpadu kvetiapínu je približne 7 hodín a norkvetiapínu je približne 12 hodín.

Priemerná molárna frakcia dávky voľného kvetiapínu a aktívneho metabolitu v ľudskej plazme norkvetiapínu je <5 % vylučovaná močom.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie

Kinetika kvetiapínu nie je rozdielna u mužov a žien.

Starší pacienti

Priemerný klírens kvetiapínu u starších pacientov je o približne 30 až 50 % nižší ako u dospelých vo veku 18 až 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

U osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m2) je stredný plazmatický klírens kvetiapínu asi o 25 % nižší, ale individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt pre zdravých jedincov.

Porucha funkcie pečene

Priemerný plazmatický klírens kvetiapínu sa znižuje o približne 25 % u osôb so známou poruchou funkcie pečene (stabilná alkoholická cirhóza). Keďže sa kvetiapín extenzívne metabolizuje v pečeni, očakávajú sa zvýšené plazmatické hladiny u ľudí s poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov môže byť nevyhnutná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje boli zbierané od 9 detí vo veku od 10 – 12 rokov a 12 dospievajúcich, ktorí boli na udržiavacej liečbe 400 mg kvetiapínu dvakrát denne. V rovnovážnom stave boli dávkovo normalizované plazmatické koncentrácie materskej látky, kvetiapínu, u pediatrických pacientov (vo veku 10 – 17 rokov) vo všeobecnosti podobné ako u dospelých, aj keď Cmax bolo u detí na hornej hranici rozmedzia pozorovaného u dospelých. AUC a Cmax aktívneho metabolitu, norkvetiapínu, bolo vyššie o 62 % (AUC) a o 49 % u detí (10 – 12 rokov) a o 28 % a o 14 % u dospievajúcich (13 –17 rokov) v porovnaní s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V niekoľkých in vitro a in vivo skúškach sa nedokázala genotoxicita. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili.

U potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T3, znížená koncentrácia hemoglobínu, červených a bielych krviniek. U psov sa pozoroval zákal šošovky a katarakta (pre katarakta/zakalenie šošovky pozri časť 5.1).

V štúdii embryofetálnej toxicity u králikov bola zvýšená fetálna incidencia karpálnej/tarzálnej flexúry. Tento efekt sa objavil v prítomnosti zjavných účinkov u matky, ako je zníženie prírastku telesnej hmotnosti. Tieto účinky boli viditeľné pri rovnakých alebo mierne vyšších maternálnych hladinách expozície, ako u človeka pri maximálnej terapeutickej dávke. Význam tohto zistenia pre človeka nie je známy.

V štúdii fertility u potkanov sa pozorovalo marginálne zníženie plodnosti samcov a pseudogravidita, zdĺhavé diestrálne obdobie, predĺžený prekoitálny interval a znížený počet gravidít. Tieto účinky sú spojené so zvýšenými hladinami prolaktínu a nie sú priamo relevantné pre človeka kvôli rozdielom v hormonálnej kontrole reprodukcie u jednotlivých druhov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet:

monohydrát laktózy

dihydrát fosforečnanu vápenatého

mikrokryštalická celulóza

povidón

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

magnéziumstearát

Obaľovacia vrstva:

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

makrogol 4000

žltý oxid železitý (E172) – iba v 25 mg a 100 mg tabletách

červený oxid železitý (E172) – iba v 25 mg tabletách

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

HDPE obal na tablety:

Čas použiteľnosti po prvom otvorení je 3 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/Alu): 6 (iba 25 mg tablety), 10, 20, 30, 30 × 1, 50, 60, 90, 98, 100, 100 × 1, 120 (iba 150 mg a 300 mg tablety), 180 (iba 150 mg and 300 mg tablety) alebo 240 (iba 150 mg a 300 mg tablety) tabliet v škatuľke.

Polyetylénový (HDPE) obal: 250 tabliet (iba 100 mg a 200 mg) v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.,Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Kventiax 25mg – 68/0264/07-S

Kventiax 100mg – 68/0265/07-S

Kventiax 150mg – 68/0266/07-S

Kventiax 200mg – 68/0267/07-S

Kventiax 300mg – 68/0268/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. júla 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. septembra 2013