Lamotrigin Actavis 25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Lamotrigin Actavis 25 mg

Lamotrigin Actavis 50 mg

Lamotrigin Actavis 100 mg

dispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dispergovateľná tableta Lamotrigin Actavis 25 mg obsahuje 25 mg lamotrigínu.

Jedna dispergovateľná tableta Lamotrigin Actavis 50 mg obsahuje 50 mg lamotrigínu.

Jedna dispergovateľná tableta Lamotrigin Actavis 100 mg obsahuje 100 mg lamotrigínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dispergovateľná tableta.

Lamotrigin Actavis 25 mg: su biele až takmer biele dispergovateľné tablety, okrúhle, ploché, s označením „25“ na jednej strane a s priemerom 5,5 mm.

Lamotrigin Actavis 50 mg: su biele až takmer biele dispergovateľné tablety, okrúhle, ploché, s označením „50“ na jednej strane a s priemerom 7 mm.

Lamotrigin Actavis 50 mg: su biele až takmer biele dispergovateľné tablety, okrúhle, ploché,

s označením „100“ na jednej strane a s priemerom 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epilepsia

Dospelí a dospievajúci vo veku 13 a viac rokov

• - Prídavná liečba alebo monoterapia parciálnych záchvatov a generalizovaných záchvatov zahŕňajúcich tonicko-klonické záchvaty.

• - Záchvaty súvisiace s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom. Lamotrigin Actavis sa podáva ako prídavná liečba, ale môže byť úvodným antiepileptikom (AE), ktorým sa začne liečba pri Lennoxovom-Gastautovom syndróme.

Deti a dospievajúci vo veku od 2 do 12 rokov

• – Prídavná liečba parciálnych záchvatov a generalizovaných záchvatov zahŕňajúcich tonicko-klonické záchvaty a záchvaty súvisiace s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

• – Monoterapia záchvatov typu absencie.

Bipolárna porucha

Dospelí vo veku 18 a viac rokov

– Prevencia depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, u ktorých sa vyskytujú prevažne depresívne epizódy (pozri časť 5.1).

Lamotrigin Actavis nie je indikovaný na akútnu liečbu manických alebo depresívnych epizód.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie kombinácie etinylestradi­olu/levonorges­trelu (30 pg/150 pg) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu. Po titrácii môžu byť potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Počas týždňa inaktívnej liečby (týždňa bez antikoncepčných tabliet) sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie hladín lamotrigínu. Nie je možné vylúčiť nežiaduce účinky súvisiace s dávkou. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Nasadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až dvojnásobne (pozri časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa, aby sa v období od nasadenia hormonálnej antikoncepcie dávka lamotrigínu zvyšovala o 50 až 100 mg/deň raz za týždeň, podľa individuálnej klinickej odpovede. Zvyšovanie dávky sa nemá prekračovať, pokiaľ klinická odpoveď nepodporuje väčšie zvýšenia. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po nasadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu. V prípade potreby sa má dávka upraviť. U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Vo väčšine prípadov bude potrebné znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až o 50 % (pozri časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa postupné znižovanie dennej dávky lamotrigínu o 50–100 mg raz za týždeň (najviac o 25 % celkovej dennej dávky týždenne) počas obdobia 3 týždňov, pokiaľ to klinická odpoveď nevyžaduje inak. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po vysadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu.

U žien, ktoré chcú ukončiť užívanie hormonálnej antikoncepcie, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Vzorky na stanovenie hladín lamotrigínu po trvalom vysadení antikoncepčných tabliet sa nemajú odoberať počas prvého týždňa po vysadení antikoncepčných tabliet.

Nasadenie lamotrigínu u pacientok, ktoré už užívajú hormonálnu antikoncepciu Zvyšovanie dávky sa má riadiť zvyčajným odporúčaným dávkovaním uvedeným v tabuľkách.

Nasadenie a vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a UŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Úprava odporúčanej udržiavacej dávky lamotrigínu nemusí byť potrebná.

Použitie s atazanavirom/ri­tonavirom

Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu, keď sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe atazanavirom/ri­tonavirom.

U pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a neužívajú induktor glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, ak sa atazanavir/ri­tonavir pridajú, alebo znížiť, ak sa atazanavir/ri­tonavir vysadia. Kontrola koncentrácií lamotrigínu v plazme sa má vykonať pred nasadením alebo vysadením atazanaviru/ri­tonaviru, ako aj počas 2 týždňov po ich nasadení alebo vysadení, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu (pozri časť 4.5).

Použitie s lopinavirom/ri­tonavirom

Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu, keď sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe lopinavirom/ri­tonavirom.

U pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a neužívajú induktor glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, ak sa lopinavir/ritonavir pridajú, alebo znížiť, ak sa lopinavir/ritonavir vysadia. Kontrola koncentrácií lamotrigínu v plazme sa má vykonať pred nasadením alebo vysadením lopinaviru/ri­tonaviru, ako aj počas 2 týždňov po ich nasadení alebo vysadení, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky lamotrigínu (pozri časť 4.5).

Starší pacienti (nad 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania mimo odporúčanej schémy. Farmakokinetika lamotrigínu v tejto vekovej skupine sa významne neodlišuje od mladšej dospelej populácie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní Lamotriginu Actavis pacientom s renálnym zlyhaním. U pacientov s konečným štádiom renálneho zlyhania majú začiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne podávaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Začiatočné dávky, zvyšovanie a udržiavanie dávok sa vo všeobecnosti má zredukovať na približne 50 % u pacientov so stredne ťažkou (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) a 75 % u pacientov s ťažkou (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene. Zvyšovanie a udržiavanie dávok sa má upraviť podľa klinickej odpovede (pozri časť 5.2).

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kožná vyrážka

Boli hlásené nežiaduce kožné reakcie, ktoré sa zvyčajne objavili v priebehu prvých ôsmich týždňov po začatí liečby lamotrigínom. Väčšina vyrážok má mierny a krátkodobý priebeh, hlásené boli však taktiež závažné vyrážky, ktoré vyžadovali hospitalizáciu a prerušenie užívania lamotrigínu.

Tieto zahŕňali potenciálne život ohrozujúce vyrážky ako Stevensov-Jonsonov syndrom (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (pozri časť 4.8).

Pacienti by mali byť upozornení na príznaky týchto kožných reakcií a starostlivo sledovaní. Najvyššie riziko vzniku SJS a TEN je v prvých týždňoch liečby.

Pokiaľ sa objavia symptómy alebo príznaky SJS alebo TEN (napr. progresívna kožná vyrážka často s pľuzgiermi alebo slizničnými léziami), liečba lamotrigínom by mala byť prerušená.

Najlepšie výsledky v liečbe SJS a TEN s dosahuje pri včasnej diagnóze a okamžitému vysadeniu akéhokoľvek podozrivého lieku. Včasné vysadenie je spojené s lepšou prognózou.

U dospelých, ktorí sa zúčastnili v štúdiách využívajúcich súčasné odporúčania pre dávkovanie lamotrigínu, je výskyt závažných kožných vyrážok približne 1 na 500 u epileptických pacientov. Približne polovica z týchto prípadov bola hlásená ako Stevensov-Johnsonov syndróm (1 na 1 000).

V klinických štúdiách je výskyt závažnej vyrážky u pacientov s bipolárnou poruchou približne

1 na 1 000.

Riziko závažných kožných vyrážok je u detí vyššie ako u dospelých. Dostupné údaje z niekoľkých štúdií naznačujú, že výskyt vyrážok spojených s hospitalizáciou u detí s epilepsiou je v rozsahu od 1 na 300 do 1 na 100.

U detí sa môže začiatočná prítomnosť vyrážky nesprávne považovať za infekciu, lekári preto majú zvážiť možnosť reakcie na liečbu lamotrigínom u detí, u ktorých sa vyvinú príznaky vyrážky a horúčka počas prvých ôsmich týždňov liečby.

Navyše sa zdá, že všeobecné riziko vyrážky sa výrazne spája s:

• – vysokými úvodnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávok lamotrigínu (pozri časť 4.2)

• – súbežným podávaním valproátu (pozri časti 4.2).

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov s alergiou alebo vyrážkou po užití iných antiepileptík v anamnéze, keďže frekvencia nezávažnej vyrážky po liečbe lamotrigínom bola u týchto pacientov približne trojnásobne vyššia ako u pacientov bez takejto anamnézy.

Je potrebné okamžite vyšetriť všetkých pacientov (dospelých a deti), u ktorých sa vyvinie vyrážka, a ihneď prerušiť podávanie Lamotriginu Actavis, okrem prípadov, kedy vyrážka jednoznačne nesúvisí s liečbou lamotrigínom. Liečbu Lamotriginom Actavis sa neodporúča znovu začať u pacientov, ktorí ju prerušili z dôvodu vyrážky súvisiacej s predošlou liečbou lamotrigínom, pokiaľ potenciálny prínos jasne neprevažuje riziko. Pokiaľ sa u pacienta pri užívaní lamotrigínu vyvinul Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) alebo reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), liečba lamotrigínom sa nesmie u tohto pacienta už nikdy zahájiť.

Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov zahŕňajúcich horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre a abnormality krvi a pečene (pozri časť 4.8). Tento syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie Lamotriginu Actavis, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu.

Zhoršenie klinického stavu a riziko samovraždy

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u lamotrigínu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy samovražedných myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania.

U pacientov s bipolárnou poruchou môže dôjsť k zhoršeniu depresívnych symptómov a/alebo k objaveniu sa suicidality bez ohľadu na to, či užívajú alebo neužívajú lieky na bipolárnu poruchu, vrátane Lamotriginu Actavis. Pacienti užívajúci Lamotrigin Actavis na bipolárnu poruchu sa preto musia starostlivo sledovať kvôli zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a suicidalite, hlavne na začiatku liečby alebo v čase zmien dávky. Niektorí pacienti, ako sú pacienti so samovražedným správaním alebo samovražednými myšlienkami v anamnéze, mladí dospelí a pacienti, u ktorých sa pred začatím liečby prejavuje významná miera samovražedných predstáv, môžu byť vystavení väčšiemu riziku samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto sa musia počas liečby starostlivo sledovať.

U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a/alebo k objaveniu sa samovražedných predstáv/správania, sa má zvážiť zmena režimu liečby, vrátane možnosti vysadiť liek, najmä ak sú tieto príznaky ťažké, vzniknú náhle, alebo ak neboli súčasťou doterajších symptómov pacienta.

Hormonálna antikoncepcia

Vplyv hormonálnej antikoncepcie na účinnosť lamotrigínu

Použitie kombinácie etinylestradi­olu/levonorges­trelu (30 pg/150 pg) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu (pozri časť 4.5). Pokles hladín lamotrigínu bol spojený so stratou kontroly epileptických záchvatov. Po titrácii budú vo väčšine prípadov potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Po vysadení hormonálnej antikoncepcie sa klírens lamotrigínu môže znížiť na polovicu. Zvýšenie koncentrácií lamotrigínu môže byť spojené s nežiaducimi účinkami súvisiacimi s dávkou. Z tohto dôvodu majú byť pacientky sledované.

U žien, ktoré ešte neužívajú induktor glukuronidácie lamotrigínu a užívajú hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (napríklad týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa počas týždňa inaktívnej liečby vyskytnú postupné prechodné vzostupy hladín lamotrigínu (pozri časť 4.2). Zmeny hladín lamotrigínu takéhoto rozsahu môžu byť spojené s nežiaducimi účinkami. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy).

Interakcia medzi inou perorálnou antikoncepciou alebo liekmi hormonálnej substitučnej terapie (HRT) a lamotrigínom nebola skúmaná, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom.

Vplyv lamotrigínu na účinnosť hormonálnej antikoncepcie

Interakčná štúdia u 16 zdravých dobrovoľníčok ukázala, že keď sa lamotrigín a hormonálna antikoncepcia podávajú v kombinácii (kombinácia etinylestradi­olu/levonorges­trelu), dochádza k miernemu vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmenám vo FSH a LH v sére (pozri časť 4.5). Vplyv týchto zmien na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy. Nie je však možné vylúčiť možnosť, že tieto zmeny budú u niektorých pacientok užívajúcich hormonálne lieky s lamotrigínom viesť k zníženej účinnosti antikoncepcie. Pacientky musia byť preto poučené o tom, aby okamžite hlásili zmeny v charaktere menštruačného krvácania, t.j. medzimenštruačné krvácanie.

Dihydrofolátre­duktáza

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto je počas dlhodobej liečby možná interferencia s metabolizmom folátu (pozri časť 4.6). Počas prolongovaného dávkovania u ľudí však lamotrigín nevyvolal významné zmeny v koncentrácii hemoglobínu, v strednom objeme erytrocytu alebo v koncentráciách folátu v sére alebo červených krvinkách až po dobu 1 roku alebo zmeny v koncentráciách folátu v červených krvinkách až po dobu 5 rokov.

Renálne zlyhanie

• V štúdiách jednorazovej dávky u jedincov s konečným štádiom renálneho zlyhania sa plazmatické koncentrácie lamotrigínu významne nezmenili. Je však možné očakávať nahromadenie glukuronidového metabolitu; preto je v liečbe pacientov s renálnym zlyhaním nutná opatrnosť.

Pacienti užívajúci iné lieky obsahujúce lamotrigín

Lamotrigin Actavis sa nemá podávať pacientom, ktorí sú súbežne liečení iným liekom obsahujúcim lamotrigín bez odporúčania lekára.

Vývoj u detí

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve lamotrigínu na rast, pohlavné dozrievanie a kognitívny, emocionálny a behaviorálny vývoj u detí.

Opatrenia týkajúce sa epilepsie

Tak ako u iných antiepileptík, náhle prerušenie podávania Lamotriginu Actavis môže vyprovokovať spontánne epileptické záchvaty. Pokiaľ si znepokojenia ohľadom bezpečnosti (napr. vyrážka) nevyžadujú náhle prerušenie liečby, dávka Lamotriginu Actavis sa má postupne znižovať počas obdobia dvoch týždňov.

• V literatúre sa uvádza, že závažné konvulzívne záchvaty vrátane status epilepticus môžu viesť

k rabdomyolýze, multiorgánovému zlyhaniu a diseminovanej intravaskulárnej koagulácii, niekedy s následkom smrti. Podobné prípady sa vyskytli v súvislosti s použitím lamotrigínu.

Je možné, že namiesto zlepšenia sa spozoruje klinicky významné zhoršenie frekvencie epileptických záchvatov. U pacientov s viac ako jedným typom epileptických záchvatov sa má pozorovaný prínos pre zvládnutie jedného typu epileptických záchvatov zvážiť oproti akémukoľvek pozorovanému zhoršeniu iného typu epileptických záchvatov.

Liečba lamotrigínom môže zhoršiť myoklonické záchvaty.

Údaje poukazujú na to, že odpoveď na liečbu je pri používaní kombinácie s induktormi enzýmov menšia ako pri používaní kombinácie s antiepileptikami, ktoré neindukujú enzýmy. Príčina tohto je neznáma.

U detí, ktoré užívajú lamotrigín na liečbu záchvatov typu absencie sa účinok nemusí udržať u všetkých pacientov.

Opatrenia týkajúce sa bipolárnej poruchy

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov

U detí a dospievajúcich s ťažkou depresiou a inými psychiatrickými poruchami je liečba antidepresívami spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok a samovražedného správania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltran­sferázy. Neexistujú dôkazy, že lamotrigín spôsobuje klinicky závažnú indukciu alebo inhibíciu pečeňových oxidačných enzýmov metabolizujúcich lieky a interakcie medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cytochrómu P450 nie sú pravdepodobné. Lamotrigín môže indukovať svoj vlastný metabolizmus, ale účinok je mierny a závažné klinické následky sú nepravdepodobné.

Tabuľka 6: Účinky ďalších liekov na glukuronidáciu lamotrigínu

* Informácie o odporúčaných dávkach si pozrite v časti 4.2

** Iná perorálna antikoncepcia a lieky hormonálnej substitučnej terapie (HRT) neboli skúmané, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Interakcie zahŕňajúce antiepileptiká

Valproát, ktorý inhibuje glukuronidáciu lamotrigínu, znižuje metabolizmus lamotrigínu a zvyšuje priemerný polčas lamotrigínu takmer dvojnásobne. U pacientov súbežne liečených valproátom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Niektoré antiepileptiká (ako sú fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a primidón), ktoré indukujú pečeňové enzýmy metabolizujúce lieky, indukujú glukuronidáciu lamotrigínu a zvyšujú metabolizmus lamotrigínu. U pacientov súbežne liečených fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo primidónom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

Boli hlásené prípady, keď u pacientov užívajúcich karbamazepín, došlo po nasadení lamotrigínu k nežiaducim účinkom na centrálny nervový systém zahŕňajúcim závraty, ataxiu, diplopiu, rozmazané videnie a nauzeu. Tieto nežiaduce účinky zvyčajne vymiznú po znížení dávky karbamazepínu. Podobný účinok bol pozorovaný počas štúdie lamotrigínu a oxkarbazepínu u zdravých dospelých dobrovoľníkov, zníženie dávky sa však neskúmalo.

• V literatúre sa uvádzajú údaje o znížených hladinách lamotrigínu, keď sa lamotrigín podával v kombinácii s oxkarbazepínom. V prospektívnej štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov s použitím dávok 200 mg lamotrigínu a 1200 mg oxkarbazepínu však oxkarbazepín nezmenil metabolizmus lamotrigínu a lamotrigín nezmenil metabolizmus oxkarbazepínu. U pacientov, ktorí sú súbežne liečení oxkarbazepínom, sa preto má použiť režim liečby pre lamotrigín používaný

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie felbamátu (1 200 mg dvakrát denne)

• V štúdii u pacientov s epilepsiou nemalo súbežné podávanie zonisamidu (200 až 400 mg/deň)

s lamotrigínom (150 až 500 mg/deň) počas 35 dní významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

Aj keď boli hlásené zmeny plazmatických koncentrácií iných antiepileptík, kontrolované štúdie nedokázali, že lamotrigín ovplyvňuje plazmatické koncentrácie súbežne podávaných antiepileptík. Dôkazy zo štúdií in vitro ukazujú, že lamotrigín nevytesňuje iné antiepileptiká z väzby na plazmatické bielkoviny.

Interakcie zahŕňajúce ďalšie psychoaktívne látky

Farmakokinetika lítia po podaní 2 g bezvodého glukonátu lítia 20 zdravým osobám dvakrát denne po dobu šiestich dní pri súbežnom podávaní lamotrigínu 100 mg/deň nebola zmenená.

Opakované perorálne dávky bupropiónu nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky lamotrigínu u 12 jedincov a spôsobili len mierne zvýšenie AUC glukuronidu lamotrigínu.

• V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov 15 mg olanzapínu znížilo AUC lamotrigínu v priemere 24 % a Cmax v priemere 20 %. Takýto účinok olanzapínu na AUC a Cmax sa zvyčajne nepovažuje za klinicky významný. Lamotrigín v dávke 200 mg neovplyvnil farmakokinetiku olanzapínu.

Opakované perorálne dávky lamotrigínu 400 mg denne nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej 2 mg dávky risperidónu u 14 zdravých dospelých dobrovoľníkov. Po súbežnom podávaní 2 mg risperidónu s lamotrigínom, u 12 zo 14 dobrovoľníkov bola hlásená somnolencia, v porovnaní s 1 z 20 dobro­voľníkov, u ktorých bol podávaný risperídón samotný a nebola hlásená u žiadneho z dobrovoľníkov, ktorí užívali samotný lamotrigín.

Experimenty in vitro ukázali, že tvorba primárneho metabolitu lamotrigínu, 2-N-glukuronidu, bola minimálne ovplyvnená inkubáciou s amitriptylínom, bupropiónom, klonazepamom, haloperidolom alebo lorazepamom. Tieto experimenty taktiež poukázali na to, že metabolizmus lamotrigínu pravdepodobne nebude inhibovaný klozapínom, fluoxetínom, fenelzínom, risperidónom, sertralínom alebo trazadónom. Štúdia metabolizmu bufuralolu s použitím mikrózomu ľudskej pečene navyše poukázala na to, že lamotrigín zrejme neznižuje klírens liekov, ktoré sú metabolizované predovšetkým prostredníctvom CYP2D6.

Interakcie zahŕňajúce hormonálnu antikoncepciu

Vplyv hormonálnej antikoncepcie na farmakokinetiku lamotrigínu

• V štúdii u 16 dobrovoľníčok podávanie spolu s 30 pg etinylestradi­olu/150 pg levonorgestrelu

v kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablete spôsobilo približne dvojnásobný vzostup klírensu lamotrigínu, čo viedlo k zníženiu AUC lamotrigínu v priemere o 52 % a Cmax lamotrigínu v priemere o 39 %. Sérové koncentrácie lamotrigínu sa počas týždňa inaktívnej liečby (zahŕňajúcej týždeň bez antikoncepčných tabliet) postupne zvýšili, pričom koncentrácie pred podaním dávky na konci týždňa inaktívnej liečby boli v priemere dvojnásobne vyššie ako počas súbežnej liečby (pozri časť 4.4). Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu zakladajúce sa výhradne na používaní hormonálnej antikoncepcie, ale vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť alebo znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu po nasadení alebo vysadení hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.2).

Vplyv lamotrigínu na farmakokinetiku hormonálnej antikoncepcie

• V štúdii u 16 dobrovoľníčok 300 mg dávka lamotrigínu v rovnovážnom stave nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku etinylestradiolovej zložky v kombinovanej perorálnej antikoncepcii. Bol pozorovaný mierny vzostup perorálneho klírensu levonorgestrelovej zložky, ktorý viedol k priemernému 19 % zníženiu AUC levonorgestrelu a 12 % zníženiu Cmax. Meranie FSH, LH a estradiolu v sére počas štúdie poukázalo na istú stratu supresie hormonálnej aktivity vaječníkov u niektorých žien, aj keď meranie progesterónu v sére poukázalo na to, že u žiadnej zo 16 žien sa nevyskytli hormonálne známky ovulácie. Vplyv mierneho vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmien vo FSH a LH v sére na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy (pozri časť 4.4). Vplyv dávok lamotrigínu iných ako

300 mg/deň nebol skúmaný a štúdie s inými hormonálnymi liekmi pre ženy sa neuskutočnili.

Interakcie zahŕňajúce ďalšie lieky

• V štúdii u 10 mužských dobrovoľníkov podávanie rifampicínu zvýšilo klírens lamotrigínu a znížilo polčas lamotrigínu v dôsledku indukcie pečeňových enzýmov zodpovedných za glukuronidáciu.

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov podávanie lopinaviru/ri­tonaviru znížilo plazmatické koncentrácie lamotrigínu približne na polovicu, pravdepodobne v dôsledku indukcie glukuronidácie. U pacientov súčasne liečených lopinavirom/ri­tonavirom sa má použiť vhodný liečebný režim liečby (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov znížil atazanaviru/ri­tonaviru (300 mg/100 mg) podávaný počas 9 dní AUC plazmy a Cmax lamotrigínu (jednorazová 100 mg dávka) v priemere o

32 % a 6 %. U pacientov súbežne liečených atazanavirom/ri­tonavirom sa má použiť vhodný liečebný režim liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených súbežne orlistatom a antiepileptikami, napr valproát a lamotrigín, boli hlásené kŕče, pre ktoré nemožno vylúčiť príčinnú súvislosť s interakciou. Orlistat môže znížiť absorpciu antiepileptík, čo vedie k strate kontroly nad záchvatmi. Preto musia byť títo pacienti pre možné zmeny frekvencie a/alebo závažnosti kŕčov sledovaní.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Všeobecné riziko spojené s antiepileptikami

Ženám vo fertilnom veku sa musí poskytnúť odborná rada. Keď žena plánuje otehotnieť, potreba liečby antiepileptikami sa musí prehodnotiť. U žien liečených na epilepsiu je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu liečby antiepileptikami, pretože to môže viesť k relapsu záchvatov, ktoré môžu mať závažné následky pre ženu aj nenarodené dieťa.

Riziko vrodených malformácií je zvýšené na dvojnásobok až trojnásobok u potomkov matiek liečených antiepileptikami v porovnaní s očakávaným výskytom vo všeobecnej populácii, ktorý je približne 3 %. Najčastejšie hlásené defekty sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty nervovej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami sa spája s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako v monoterapii, a preto sa má vždy, keď je to možné, použiť monoterapia.

Riziko spojené s lamotrigínom

Gravidita

Postmarketingové údaje z niekoľkých registrovaných tehotenstiev zaznamenali výsledky u viac ako 2000 žien, ktoré užívali lamotrigín v monoterapii počas prvého trimestra tehotenstva. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika vrodených malformácií, aj keď údaje sú ešte stále priveľmi obmedzené nato, aby sa mohlo vylúčiť mierne zvýšenie rizika rázštepov úst. Štúdie na zvieratách preukázali vývojovú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ak sa liečba Lamotriginom Actavis počas gravidity považuje za nevyhnutnú, odporúča sa najnižšia možná terapeutická dávka.

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto by mohol teoreticky viesť k zvýšenému riziku embryofetálneho poškodenia tým, že znižuje hladiny kyseliny listovej (pozri časť 4.4). Môže sa zvážiť príjem kyseliny listovej, keď sa plánuje gravidita a počas skorej gravidity.

Fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť hladiny lamotrigínu a/alebo jeho terapeutický účinok. Počas gravidity boli hlásené znížené plazmatické hladiny lamotrigínu a potenciálne riziko straty kontroly epileptických záchvatov. Po pôrode sa môžu hladiny lamotrigínu rýchlo zvýšiť, dôsledkom čoho je riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s dávkou. Koncentrácie lamotrigínu v sére sa preto majú kontrolovať pred, počas a po gravidite ako aj krátko po pôrode. V prípade potreby sa má dávka upraviť tak, aby sa koncentrácia lamotrigínu v sére udržala na rovnakej úrovni ako pred graviditou, alebo sa má upraviť podľa klinickej odpovede. Okrem toho sa po pôrode majú sledovať nežiaduce účinky súvisiace s dávkou.

Dojčenie

Zistilo sa, že lamotrigín prechádza do materského mlieka vo veľmi premenlivých koncentráciách, výsledkom čoho sú celkové hladiny lamotrigínu u dojčiat zodpovedajúce až 50 %-ám koncentrácií dosiahnutých u matky. U niektorých dojčených detí dosiahli sérové koncentrácie lamotrigínu hodnoty, pri ktorých sa môžu objaviť farmakologické účinky. V obmedzenej skupine dojčiat vystavených účinku lamotrigínu sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Možný prínos dojčenia má prevyšovať možné riziko nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú u dojčiat. Ak sa žena rozhodne dojčiť počas liečby lamotrigínom, dojča sa má sledovať kvôli nežiaducim účinkom.

Fertilita

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože odpoveď na liečbu antiepileptikami je individuálna, pacienti užívajúci Lamotrigin Actavis sa majú poradiť s lekárom o špecifikách týkajúcich sa vedenia vozidiel a epilepsie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Dve štúdie na dobrovoľníkoch ukázali, že účinok lamotrigínu na jemnú motorickú koordináciu, pohyby očí, pohybovú istotu a subjektívne sedatívne účinky sa nelíšil od placeba. V klinických štúdiách s lamotrigínom boli hlásené nežiaduce reakcie neurologického rázu ako závraty a diplopia. Z tohto dôvodu majú pacienti pred vedením vozidiel a obsluhou strojov posúdiť, aký účinok na nich má liečba Lamotriginom Actavis.

4.8  Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli na základe v súčasnosti dostupných údajov rozdelené do epileptických a bipolárnych špecifických častí. Pri zvážení celkového bezpečnostného profilu lamotrigínu je však potrebné zaoberať sa oboma časťami.

Pri klasifikácii nežiaducich účinkov sa použila nasledujúca konvencia: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1 000,< 1/100), zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Epilepsia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi zriedkavé: hematologické abnormality zahŕňajúce neutropéniu, leukopéniu, anémiu,

trombocytopéniu, pancytopéniu, aplastickú anémiu, agranulocytózu.

Neznáme: lymfadenopatia

Hematologické abnormality a lymfadenopatia môžu a nemusia súvisieť so syndrómom precitlivenosti (pozri Poruchy imunitného systému).

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: syndróm precitlivenosti (zahŕňajúci také symptómy ako horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre, abnormality krvi a pečene, diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu, multiorgánové zlyhanie).

Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov zahŕňajúcich horúčku, lymfadenopatiu, opuch tváre a abnormality krvi a pečene. Tento syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie Lamotriginu Actavis, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu.

Psychické poruchy

Časté: agresivita, podráždenosť.

Veľmi zriedkavé: zmätenosť, halucinácie, tiky.

Poruchy nervového systému

Počas klinických štúdií monoterapie:

Veľmi časté: bolesť hlavy.

ospalosť, závraty, tremor, insomnia. ataxia.

nystagmus.

Počas iných klinických skúseností:

Veľmi časté: ospalosť, ataxia, závraty, bolesť hlavy.

Časté: nystagmus, tremor, insomnia.

Veľmi zriedkavé: agitovanosť, motorický nepokoj, pohybové ťažkosti, zhoršenie Parkinsonovej choroby, extrapyramídové symptómy, choreatetóza, zvýšenie frekvencie epileptických záchvatov.

Neznáme: aseptická meningitída.

Vyskytli sa hlásenia, že lamotrigín môže zhoršiť parkinsonovské symptómy u pacientov, u ktorých Parkinsonova choroba existovala skôr a takisto jednotlivé hlásenia o extrapyramídových symptómoch a choreatetóze u pacientov bez takéhoto východiskového sta­vu.

Poruchy oka

Počas klinických štúdií monoterapie:

Menej časté: diplopia, rozmazané videnie.

Počas iných klinických skúseností:

Veľmi časté: diplopia, rozmazané videnie.

Zriedkavé: konjunktivitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Počas klinických štúdií monoterapie: Časté: nauzea, vracanie, hnačka.

Počas iných klinických skúseností:

Veľmi časté: nauzea, vracanie.

Časté: hnačka.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatálna dysfunkcia, zvýšené hodnoty funkčných vyšetrení pečene.

Hepatálna dysfunkcia sa zvyčajne vyskytuje v súvislosti s reakciami z precitlivenosti, ale boli hlásené aj jednotlivé prípady bez zjavných znakov precitlivenosti.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: kožná vyrážka.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN)(pozri časť 4.4).

Neznáme: alopécia, DRESS ( pozri časť 4.4.).

V dvojito zaslepených klinických štúdiách overujúcich prídavnú liečbu u dospelých sa kožné vyrážky vyskytli až u 10 % pacientov, ktorí užívali lamotrigín a u 5 % pacientov, ktorí užívali placebo. Kožné vyrážky viedli k prerušeniu liečby lamotrigínom u 2 % pacientov. Vyrážka, zvyčajne makulopapulózneho charakteru, sa obvykle objavila do ôsmich týždňov od začiatku liečby a po vysadení liečby Lamotriginu Actavis sa stav upravil (pozri časť 4.4).

Boli hlásené závažné, potenciálne život ohrozujúce kožné vyrážky zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu (Lyellov syndróm). Aj keď u väčšiny pacientov nastane po vysadení liečby Lamotriginu Actavis uzdravenie, u niektorých pacientov môže dôjsť k tvorbe ireverzibilných jaziev a vyskytli sa aj zriedkavé prípady úmrtí (pozri časť 4.4).

Zdá sa, že celkové riziko vyrážky silne súvisí:

• – s vysokými začiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávky v liečbe lamotrigínom (pozri časť 4.2)

• – so súbežným užívaním valproátu (pozri časť 4.2).

Vyrážka sa vyskytla aj ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov (pozri Poruchy imunitného systému).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi zriedkavé: reakcie podobné lupusu.

U pacientov dlhodobo liečených lamotrigínom, boli hlásené prípady zníženia kostnej denzity, osteopénie, osteoporózy a zlomenín. Mechanizmus, ktorým lamotrigín ovplyvňuje metabolizmus kostí nebol identifikovaný.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava.

Bipolárna porucha

Pre celkový bezpečnostný profil lamotrigínu sa majú zvážiť nižšie uvedené nežiaduce účinky spolu s nežiaducimi účinkami pozorovanými pri epilepsii.

Poruchy nervového systému

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Časté: agitovanosť, ospalosť, závraty.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Časté: suchosť v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Veľmi časté: kožná vyrážka.

Zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN)(pozri

časť 4.4).

Neznáme: DRESS ( pozri časť 4.4.).

Pri zvážení všetkých štúdií s lamotrigínom zaoberajúcich sa bipolárnou poruchou (kontrolovaných a nekontrolovaných) sa kožná vyrážka vyskytla u 12 % pacientov užívajúcich lamotrigín. Zatiaľ čo v kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s bipolárnou poruchou sa kožná vyrážka vyskytla u 8 % pacientov užívajúcich lamotrigín a u 6 % pacientov užívajúcich placebo.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy:

Časté: artralgia.

U pacientov dlhodobo liečených lamotrigínom, boli hlásené prípady zníženia kostnej denzity, osteopénie, osteoporózy a zlomenín. Mechanizmus, ktorým lamotrigín ovplyvňuje metabolizmus kostí nebol identifikovaný.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Počas klinických štúdií bipolárnej poruchy: Časté: bolesť, bolesť chrbta.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky

Bolo hlásené akútne užitie lieku v dávkach 10 až 20-násobne vyšších ako je maximálna terapeutická dávka. Výsledkom predávkovania boli príznaky zahŕňajúce nystagmus, ataxiu, poruchy vedomia a kómu.

Liečba

• V prípade predávkovania má byť pacient hospitalizovaný a liečený podpornou terapiou. Má sa vykonať liečba zameraná na zníženie absorpcie lieku (podanie aktívneho uhlia, laxatíva alebo výplach žalúdka), ak je to indikované. Ďalšie liečebné opatrenia sa musia zvoliť podľa klinického stavu pacienta. Nie sú skúsenosti s hemodialýzou ako liečbou predávkovania. U šiestich dobrovoľníkov zo zlyhaním obličiek sa 20 % lamotrigínu odstránilo z tela počas 4-hodinovej hemodialýzy (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX09.

Mechanizmus účinku

Výsledky farmakologických štúdií ukazujú, že lamotrigín je na použití a na napätí závislý blokátor napäťovo riadených sodíkových kanálov. Inhibuje pretrvávajúce opakované výboje neurónov a inhibuje uvoľňovanie glutamátu (neurotransmitera, ktorý má kľúčovú úlohu pri vzniku epileptických záchvatov). Tieto účinky pravdepodobne prispievajú k antikonvulzívnym vlastnostiam lamotrigínu.

Mechanizmy, ktorými lamotrigín vykazuje terapeutický účinok pri bipolárnej poruche však nie sú objasnené, aj keď pravdepodobne je dôležitá interakcia s napäťovo riadenými sodíkovými kanálmi.

Farmakodynamické účinky

• V testoch, ktoré hodnotia účinok liekov na centrálny nervový systém, sa výsledky po podaní 240 mg lamotrigínu zdravým dobrovoľníkom nelíšili od placeba, zatiaľ čo podanie 1 000 mg fenytoínu

• V inej štúdii podanie jednorazovej perorálnej 600 mg dávky karbamazepínu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a zvýšilo tepovú frekvenciu, zatiaľ čo výsledky po podaní 150 mg a 300 mg lamotrigínu sa nelíšili od placeba.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u detí vo veku od 1 do 24 mesiacov

Účinnosť a bezpečnosť prídavnej terapie parciálnych záchvatov u pacientov vo veku od 1 do 24 mesiacov bola hodnotená v malej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii overujúcej predčasné ukončenie liečby. Liečba sa začala u 177 jedincov so schémou titrácie dávky podobnou ako u detí vo veku od 2 do 12 rokov. Vzhľadom na to, že 2 mg tablety lamotrigínu sú najnižšou dostupnou silou, štandardná schéma dávkovania bola v niektorých prípadoch počas fázy titrácie dávky upravená (napríklad sa podávala 2 mg tableta každý druhý deň, keď bola vypočítaná dávka nižšia ako 2 mg). Sérové hladiny sa merali na konci 2. týždňa titrácie a následná dávka sa buď znížila, alebo sa nezvýšila, ak koncentrácia prekračovala 0,41 ^g/ml, čo je v danom čase očakávaná koncentrácia u dospelých. Na konci 2. týždňa bolo u niektorých pacientov potrebné znížiť dávku až o 90 %. Tridsiati ôsmi pacienti odpovedajúci na liečbu (> 40 % zníženie frekvencie epileptických záchvatov) boli náhodne priradení buď do skupiny s placebom, alebo do skupiny, ktorá pokračovala v liečbe lamotrigínom. Podiel jedincov so zlyhaním liečby bol 84 % (16/19 jedincov) v skupine s placebom a 58 % (11/19 jedincov) v skupine s lamotrigínom. Rozdiel nebol štatisticky významný: 26,3 %, 65 % Interval spoľahlivosti (IS): –2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Celkovo bolo 256 jedincov vo veku od 1 do 24 mesiacov vystavených pôsobeniu lamotrigínu v rozsahu dávky od 1 do 15 mg/kg/deň počas 72 týždňov. Bezpečnostný profil lamotrigínu u detí vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov bol podobný ako u starších detí, s výnimkou klinicky významného zhoršenia epileptických záchvatov (>=50 %), ktoré bolo hlásené častejšie u detí mladších ako 2 roky (26 %) v porovnaní so staršími deťmi (14 %).

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Lennoxovom-Gastautovom syndróme

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o monoterapii epileptických záchvatov súvisiacich s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Klinická účinnosť v prevencii epizód zmien nálady u pacientov s bipolárnou poruchou

Účinnosť lamotrigínu v prevencii epizód zmien nálady u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu bola hodnotená v dvoch štúdiách.

Štúdia SCAB2003 bola multicentrická, dvojito zaslepená, double-dummy, placebom a lítiom kontrolovaná, randomizovaná, s pevne stanovenou dávkou lamotrigínu hodnotiaca dlhodobú prevenciu relapsov a rekurencie výskytu depresií a/alebo výskytu prejavov mánie u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí mali nedávno alebo práve epizódu veľkej depresie.

Po stabilizovaní s použitím monoterapie alebo prídavnej liečby lamotrigínom boli pacienti náhodne priradení do jednej z piatich liečebných skupín: lamotrigín (50, 200, 400 mg/deň), lítium (sérové hladiny od 0,8 do 1,1 mmol/l) alebo placebo, po dobu maximálne 76 týždňov (18 mesiacov). Primárny cieľový ukazovateľ bol „Čas na intervenciu do epizódy zmeny nálady (TIME)“, pričom intervenciou bola ďalšia farmakoterapia alebo elektrokonvulzívna liečba (ECT). Štúdia SCAB2006 mala podobné usporiadanie ako štúdia SCAB2003, ale od štúdie SCAB2003 sa líšila v tom, že hodnotila flexibilnú dávku lamotrigínu (100 až 400 mg/deň) a zahŕňala pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí mali nedávno alebo práve epizódu mánie. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 7. Tabuľka 7: Súhrn výsledkov zo štúdií skúmajúcich účinnosť lamotrigínu v prevencii epizód zmien nálady u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu

• V podporných analýzach času do prvej depresívnej epizódy a času do prvej manickej/hypo­manickej alebo zmiešanej epizódy mali pacienti liečení lamotrigínom dlhšie časové obdobie do prvej depresívnej epizódy ako pacienti užívajúci placebo a liečebný rozdiel týkajúci sa času do manickej/hypo­manickej alebo zmiešanej epizódy nebol štatisticky významný.

Účinnosť lamotrigínu v kombinácii so stabilizátormi nálady nebola dostatočne sledovaná.

Analýza suicidality

Výskyt samovražedných predstáv a správania bol hodnotený v súhrnnej analýze placebom kontrolovaných klinických skúšok s lamotrigínom zahŕňajúcich celkovo 6467 pacientov z mnohých indikáciách.

• V štúdiách na podskupine s bipolárnou poruchou bola miera prípadov početne, ale nie je významne štatisticky, vyššia pre lamotrigín (29/1212 [2,4 %]) v porovnaní s placebom (19/1054 [1,8%]). V súhrnnej analýze psychiatrických indikácií, prípady boli častejšie v prvom mesiaci liečby u pacientov užívajúcich lamotrigín. Behaviorálne udalosti boli častejšie u mužov.

• V štúdiách na podskupine s epilepsiou sa nevyskytli žiadne štatisticky významné rozdiely v miere výskytu prípadov medzi lamotrigínom a placebom. Hoci počet samovražedných predstáv

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamotrigín sa z čreva rýchlo a úplne absorbuje a významne sa nemetabolizuje pri prvom prechode pečeňou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 2,5 hodiny po perorálnom podaní lamotrigínu. Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie sa mierne predlžuje pri podaní po jedle, ale rozsah absorpcie zostáva nezmenený. Maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave vykazujú značnú interindividuálnu variabilitu, ale u jednotlivca sú koncentrácie zriedkavo premenlivé.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 55 %, toxicita spôsobená vytesnením z tejto väzby je veľmi nepravdepodobná.

Distribučný objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformácia

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltran­sferázy.

Lamotrigín v závislosti od dávky mierne indukuje svoj vlastný metabolizmus. Nie je však dokázané, že lamotrigín ovplyvňuje farmakokinetiku iných antiepileptík a údaje ukazujú, že interakcie medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cestou cytochrómu P450 sú nepravdepodobné.

Eliminácia

U zdravých jedincov je zdanlivý plazmatický klírens približne 30 ml/min. Klírens lamotrigínu je predovšetkým metabolický, s následným vylučovaním glukuronidovaných metabolitov do moču.

Do moču sa vylúči menej ako 10 % nezmenenej látky. Asi iba 2 % látok súvisiacich s lamotrigínom sa vylúčia stolicou. Klírens a polčas nie sú závislé od dávky. U zdravých jedincov sa zdanlivý plazmatický polčas odhaduje na približne 33 hodín (rozsah 14 až 103 hodín). V štúdii u jedincov s Gilbertovým syndrómom bol priemerný zdanlivý klírens znížený o 32 % v porovnaní s hodnotou klírensu u zdravých jedincov, ale bol v rozsahu hodnôt pozorovaných vo všeobecnej populácii.

Polčas lamotrigínu významne ovplyvňujú súbežne podávané lieky. Pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi glukuronidáciu, ako sú karbamazepín alebo fenytoín, sa priemerný polčas skracuje približne na 14 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproátu sa predĺži v priemere na približne 70 hodín (pozri časť4.2).

Linearita /nelinearita

Farmakokinetika lamotrigínu je lineárna do 450 mg dávky, čo je najvyššia skúmaná jednorazová dávka.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U detí je klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť vyšší ako u dospelých, pričom jeho najvyššie hodnoty sa zistili u detí mladších ako 5 rokov. U detí je polčas lamotrigínu zvyčajne kratší ako u dospelých, pričom pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi enzýmy, ako sú karbamazepín, fenytoín, má priemernú hodnotu približne 7 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproátu sa jeho priemerná hodnota zvýši na 45 až 50 hodín (pozri časť 4.2).

Deti vo veku od 2 do 26 mesiacov

U 143 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov, s telesnou hmotnosťou 3 až 16 kg, bol klírens znížený v porovnaní so staršími deťmi s rovnakou telesnou hmotnosťou, keď užívali podobné perorálne dávky na kg telesnej hmotnosti ako deti staršie ako 2 roky. Priemerný polčas bol odhadnutý na 23 hodín u detí mladších ako 26 mesiacov liečených liekmi indukujúcimi enzýmy, 136 hodín pri súbežnej liečbe valproátom a 38 hodín u jedincov liečených bez induktorov/in­hibítorov enzýmov. Interindividuálna variabilita perorálneho klírensu bola v skupine pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov vysoká (47 %). Predpokladané sérové koncentrácie u detí vo veku od 2 do 26 mesiacov boli zvyčajne v rovnakom rozsahu hodnôt ako u starších detí, aj keď u niektorých detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg sa pravdepodobne zistia vyššie hodnoty Cmax.

Starší pacienti

Výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej mladších aj starších pacientov s epilepsiou, zaradených do tých istých štúdií, poukázali na to, že klírens lamotrigínu sa nezmenil v klinicky významnom rozsahu. Po podaní jednorazových dávok klesol zdanlivý klírens o 12 % z 35 ml/min u 20-ročných pacientov a na 31 ml/min u 70-ročných pacientov. Pokles po 48 týždňoch liečby bol 10 %, zo 41 na 37 ml/min, a to v skupine mladších aj starších pacientov. Farmakokinetika lamotrigínu bola okrem toho skúmaná u 12 zdravých starších jedincov po užití 150 mg jednorazovej dávky. Priemerný klírens u starších pacientov (0,39 ml/min/kg) sa pohybuje v rozsahu priemerných hodnôt klírensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z deviatich štúdií s mladšími dospelými pacientmi po podaní jednorazovej dávky od 30 do 450 mg.

Porucha funkcie obličiek

Dvanástim dobrovoľníkom s chronickým renálnym zlyhaním a šiestim ďalším osobám podstupujúcim hemodialýzu bola podaná jednorazová dávka 100 mg lamotrigínu. Priemerný klírens bol

0,42 ml/min/kg (chronické renálne zlyhanie), 0,33 ml/min/kg (medzi hemodialýzou) a 1,57 ml/min/kg (počas hemodialýzy) v porovnaní s 0,58 ml/min/kg u zdravých dobrovoľníkov. Priemerný plazmatický polčas bol 42,9 hodiny (chronické renálne zlyhanie), 57,4 hodiny (medzi hemodialýzou) a 13,0 hodín (počas hemodialýzy) v porovnaní s 26,2 hodiny u zdravých dobrovoľníkov. V priemere približne 20 % (rozsah = 5,6 až 35,1) z množstva lamotrigínu prítomného v tele sa vylúčilo počas 4-hodinovej hemodialýzy. V tejto skupine pacientov majú začiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne užívaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou bola vykonaná u 24 jedincov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene a u 12 zdravých jedincov slúžiacich ako kontrola. U pacientov s A, B alebo C stupňom (Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchy funkcie pečene bola v uvedenom poradí stredná hodnota zdanlivého klírensu lamotrigínu 0,31, 0,24 alebo 0,1 ml/min/kg v porovnaní s

0,34 ml/min/kg u zdravých jedincov. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa začiatočné dávkovanie, zvyšovanie a udržiavanie dávok má vo všeobecnosti zredukovať (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch sa pri hladinách expozície nižších alebo podobných ako je očakávaná klinická expozícia nepozorovali žiadne teratogénne účinky, okrem zníženej hmotnosti plodu a spomalenej osifikácie skeletu. Keďže nebolo možné skúmať vyššie hladiny expozície, vzhľadom na ich závažné toxické účinky na samice, teratogénny potenciál lamotrigínu nebol charakterizovaný pri expozícii prevyšujúcej klinickú expozíciu.

U potkanov bola pozorovaná zvýšená fetálna ako aj postnatálna mortalita, keď sa lamotrigín podával počas neskorej fázy gestácie a počas skorej fázy postnatálneho obdobia. Tieto účinky boli pozorované pri očakávanej klinickej expozícii.

U juvenilných potkanov sa pri expozíciách približne dvojnásobne vyšších ako sú terapeutické expozície u dospelých ľudí pozoroval vplyv na učenie v Bielovom vodnom bludisku, mierne oneskorenie v oddelení žaluďa a predkožky a otvorení vagíny a pokles prírastku postnatálnej telesnej hmotnosti u zvierat F1 generácie.

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu. Lamotrigín znížil hladiny kyseliny listovej u potkaních plodov. Predpokladá sa, že nedostatok kyseliny listovej je spojený so zvýšeným rizikom vrodených malformácií tak u zvierat, ako aj u ľudí.

Lamotrigín vyvolal dávkovo-závislú inhibíciu oneskoreného prúdu draslíkových kanálov hERG v ľudských embryonálnych obličkových bunkách. Hodnota IC50 bola približne deväťnásobne vyššia ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. Lamotrigín u zvierat nevyvolal predĺženie QT intervalu, a to pri expozíciách približne až dvojnásobne vyšších ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. V klinickej štúdii nemal lamotrigín klinicky významný vplyv na QT interval u zdravých dospelých dobrovoľníkov (pozri časť 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

ťažký zásaditý uhličitan horečnatý mikrokryštalická celulóza povidón

hydroxypropyl­celulóza

sodná soľ sacharínu krospovidón magnéziumstearát príchuť čiernych ríbezlí guarová guma

6.2   Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (Al/PVDC): 7, 10, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 50 × 1, 56, 60, 98, 98 × 1, 100, 100 × 1 alebo 200 dispergova­teľných tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6   Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lamotrigin Actavis 25 mg: 21/0251/05-S

Lamotrigin Actavis 50 mg: 21/0252/05-S

Lamotrigin Actavis 100 mg: 21/0253/05-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.10.2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18.6.2010