Landex 5 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Landex 5 mg filmom obalené tablety

Landex 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Landex 5 mg filmom obalené tablety

Každá 5 mg filmom obalená tableta obsahuje 5 mg donepeziliumchlo­ridu (ako monohydrát), čo zodpovedá 4,56 mg donepezilu.

Landex 10 mg filmom obalené tablety

Každá 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 10 mg donepeziliumchlo­ridu (ako monohydrát), čo zodpovedá 9,12 mg donepezilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Landex 5 mg filmom obalené tablety

Biele alebo takmer biele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety bez zápachu alebo takmer bez zápachu so štylizovaným znakom E 381 na jednej strane.

Landex 10 mg filmom obalené tablety

Biele alebo takmer biele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety bez zápachu alebo takmer bez zápachu so štylizovaným znakom E 382 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Landex je indikovaný na symptomatickú liečbu mierneho až stredne ťažkého stupňa Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí/starší pacienti

Liečba sa začína dávkou 5 mg raz denne. Dávku 5 mg/denne treba udržiavať minimálne počas jedného mesiaca, aby sa mohli zhodnotiť klinické odpovede na liečbu čo najskôr a aby sa dosiahli ustálené koncentrácie donepezilu. Následne po jednomesačnom klinickom vyhodnotení liečby pri dávkovaní 5mg/denne možno zvýšiť dávku Landexu na 10 mg raz denne. Maximálna odporúčaná denná dávka je 10 mg. V klinických štúdiách sa neskúmali dávky vyššie ako 10 mg/denne.

V prípade nerealizovateľných/ne­dosiahnuteľných dávok s takouto silou sú k dispozícii aj iné sily tohto lieku.

Liečba sa musí začať a musí byť pod dohľadom lekára, ktorý je skúsený v diagnostikovaní a liečbe Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa stanovuje podľa prijatých smerníc (napr. DSM IV, ICD 10). Liečba donepezilom sa smie začať iba ak je k dispozícii osoba, ktorá sa bude starať o pravidelné sledovanie užívania lieku pacientom. Pokým existuje terapeutický prospech pre pacienta, môže sa pokračovať v udržiavacej liečbe. Preto sa má klinický prospech donepezilu pravidelne prehodnocovať. Prerušenie liečby treba zvážiť, ak už nie sú prítomné dôkazy o liečebnom účinku. Individuálnu odpoveď na donepezil nemožno predvídať.

Po prerušení liečby je vidno postupné oslabenie pozitívnych účinkov Landexu. Po náhlom prerušení jeho užívania sa nepozoroval žiadny rebound fenomén.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

U pacientov s poruchou funkcie obličiek možno použiť podobný dávkovací režim, nakoľko klírens donepeziliumchlo­ridu nie je ovplyvnený týmto stavom.

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2)

Vzhľadom k možnej zvýšenej expozícii pri miernej až stredne závažnej poruche funkcie pečene, sa má dávka zvyšovať na základe individuálnej tolerancie. Neexistujú žiadne údaje o použití u pacientov so závažnou poruchou pečene.

Pediatrická populácia

Landex sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Má sa užívať perorálne večer, tesne pred spaním.

4.3 Kontraindikácie

Landex je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo, deriváty piperidínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť donepezilu nebola zatiaľ stanovená u pacientov so závažnou Alzheimerovou demenciou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäte (napr. kognitívne zhoršenie spôsobené vekom).

Anestézia

Landex má ako inhibítor cholínesterázy tendenciu zvyšovať svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie.

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Z dôvodu svojho farmakologického účinku môžu mať inhibítory cholínesterázy vagotonické účinky na srdcovú frekvenciu (napr. bradykardia). Možnosť tohto účinku môže byť zvlášť dôležitá pre pacientov so „syndrómom chorého sínu“ alebo inými supraventriku­lárnymi poruchami srdcového prevodu, ako sinoatriálny alebo atrioventriku­lárny blok.

Boli zaznamenané prípady synkopy a záchvatov. Pri vyšetrovaní týchto pacientov treba zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhých sínusových páuz.

Vplyv na gastrointestinálny systém

Pacienti so zvýšeným rizikom tvorby vredov, napr. pacienti s anamnézou vredovej choroby alebo pacienti, ktorí súčasne užívajú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), majú byť monitorovaní kvôli príznakom. Klinické štúdie s donepezilom však nepreukázali žiadne zvýšenie výskytu peptického vredu ani gastrointesti­nálneho krvácania v porovnaní s placebom.

Vplyv na urogenitálny systém

Aj keď to nebolo pozorované v klinických štúdiách donepezilu, cholínomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku z močového mechúra.

Vplyv na nervový systém

Predpokladá sa, že cholínomimetiká majú určitý potenciál spôsobovať generalizované kŕče. Avšak aktivita záchvatov môže byť tiež prejavom Alzheimerovej choroby.

Cholínomimetiká môžu mať potenciál exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS, potenciálne život ohrozujúci stav charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, nestabilitou vegetatívneho nervového systému, zmenami vedomia a zvýšenými hodnotami kreatínfosfokinázy v sére, bol pozorovaný veľmi zriedkavo v súvislosti s donepezilom, predovšetkým u pacientov, ktorí súbežne užívali antipsychotiká. Ďalšími príznakmi môžu byť myoglobínúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek.

Ak sa u pacienta objavia prejavy a symptómy svedčiace o NMS, alebo sa objaví nevysvetliteľná vysoká horúčka bez ďalších klinických prejavov NMS, liečba sa má ukončiť.

Vplyv na pľúcny systém

Inhibítory cholínesterázy, kvôli ich cholínomimetickým účinkom, treba predpisovať opatrne pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.

Treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu Landexu s inými inhibítormi acetylcholínes­terázy, agonistami alebo antagonistami cholínergného systému.

Závažná porucha funkcie pečene

Nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene.

Úmrtnosť v klinických skúškach cievnej demencie

Boli uskutočnené tri 6-mesačné štúdie vykonané na jednotlivcoch, ktorí spĺňali kritériá NINDS-AIREN pre pravdepodobnú alebo možnú cievnu demenciu (VaD). Kritériá NINDS-AIREN umožňujú identifikovať pacientov, ktorých demencia je spôsobená iba cievnymi príčinami a vylúčiť pacientov s Alzheimerovou chorobou.

• V prvej štúdii bola miera mortality 2/198 (1 %) pri 5 mg donepeziliumchlo­ridu, 5/206 (2,4 %) pri 10 mg donepeziliumchlo­ridu a 7/199 (3,5 %) pri placebe. V druhej štúdii bola miera mortality 4/208 (1,9 %) pri 5 mg donepeziliumchlo­ridu, 3/215 (1,4 %) pri 10 mg donepeziliumchlo­ridu a 1/193

• V hromadných štúdiách Alzheimerovej choroby (n=4146) a keď boli tieto štúdie Alzheimerovej choroby spojené so štúdiami cievnej demencie (celkové n=6 888), úmrtnosť v skupinách užívajúcich placebo číselne presiahla úmrtnosť v skupinách užívajúcich donepeziliumchlo­rid.

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepeziliumchlorid a/alebo ktorýkoľvek z jeho metabolitov neinhibuje metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepezilu nie je ovplyvnený súbežným podávaním digoxínu alebo cimetidínu.

Štúdie in vitro preukázali, že izoenzýmy cytochrómu P450 3A4 a do malej miery 2D6 sa zúčastňujú metabolizmu donepezilu. Štúdie liekových interakcií vykonané in vitro ukazujú, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4, respektíve 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto a iné inhibítory CYP3A4, ako itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch ketokonazol zvýšil stredné koncentrácie donepezilu asi o 30 %.

Induktory enzýmov, ako rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol môžu znižovať hladiny donepezilu. Keďže rozsah inhibičného alebo indukčného účinku nie je známy, takéto kombinácie liekov treba používať s opatrnosťou.

Donepeziliumchlorid má potenciál interferovať s liekmi s anticholíner­gickou aktivitou. Tiež existuje možnosť synergickej aktivity pri súčasnej liečbe so sukcinylcholínom, inými nervovosvalovými blokátormi alebo cholínergickými agonistami alebo betablokátormi, ktoré majú účinky na srdcový vedenie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní donepezilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri- a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Landex má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné).

Dojčenie

Donepezil sa vylučuje do mlieka u potkanov. Nie je známe, či sa donepezil vylučuje do ľudského mlieka a neexistujú štúdie s dojčiacimi matkami. Preto ženy užívajúce donepezil nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Landex má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Demencia môže narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo znížiť schopnosť obsluhovať stroje. Donepezil môže naviac spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvyšovaní dávky.

Schopnosť pacientov naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje pri liečbe donepezilom musí pravidelne posudzovať ošetrujúci lekár.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie sú definované ako:

veľmi časté (> 1/10),

časté (> 1/100 až < 1/10),

menej časté (> 1/1 000 až < 1/100),

zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000),

veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Pri vyšetrovaní pacientov na synkopu alebo záchvaty treba zvážiť možnosť srdcového bloku alebo dlhé sínusové pauzy (pozri časť 4.4).

** Záznamy o halucináciách, agitácii a agresívnom správaní, abnormálnych snoch a nočných morách ustúpili po znížení dávky alebo vysadení liečby.

*** V prípade neobjasnenej dysfunkcie pečene treba zvážiť vysadenie Landexu.

**** Bolo hlásené, že rabdomyolýza sa vyskytuje nezávisle od neuroleptického malígneho syndrómu a krátko po začatí liečby donepezilom alebo po zvýšení dávky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Odhadovaná stredná letálna dávka donepeziliumchlo­ridu po podaní jednorazovej perorálnej dávky je u myší 45 a u potkanov 32 mg/kg, alebo približne 225– a 160– násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá je 10 mg denne. V závislosti od dávky boli na zvieratách pozorované znaky cholinergnej stimulácie zahrňujúce zníženú spontánnu pohyblivosť, polohu na bruchu, tackavú chôdzu, slzenie, klonické záchvaty, oslabené dýchanie, slinenie, miózu, fascikulácie a zníženú teplotu povrchu tela.

Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže vyústiť do cholínergnej krízy charakterizovanej ťažkou nauzeou, vracaním, slinením, potením, bradykardiou, hypotenziou, oslabeným dýchaním, kolapsom a záchvatmi kŕčov. Možná je aj zvýšená svalová slabosť ,ktorá sa môže skončiť smrťou, ak sú postihnuté dýchacie svaly.

Ako v ktoromkoľvek prípade predávkovania treba zabezpečiť všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní Landexom možno použiť terciárne anticholínergiká ako atropín. Odporúča sa intravenózny atropínsulfát titrovaný do nástupu účinku: počiatočná dávka 1 mg až 2 mg podaná intravenózne s následnými dávkami podľa klinickej odpovede. Boli zaznamenané atypické odpovede pri krvnom tlaku a srdcovej frekvencii pri iných cholínomimetikách ak boli podané súbežne s kvartérnymi anticholínergikami ako glykopyrolát. Nie je známe, či sa donepeziliumchlorid a/alebo jeho metabolity dajú odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou, alebo filtráciou krvi).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká, liečivá proti demencii; anticholínesterázy;

ATC kód: N06DA02.

Mechanizmus účinku

Donepeziliumchlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínes­terázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepeziliumchlorid je in vitro viac ako 1 000 krát silnejším inhibítorom tohto enzýmu ako butyrylcholínes­terázy, enzýmu, ktorý sa vyskytuje najmä mimo centrálnej nervovej sústavy.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí sa zúčastnili klinických skúšok, podávanie jednotlivých denných dávok donepeziliumchlo­ridu 5 mg alebo 10 mg spôsobilo ustálenú inhibíciu aktivity acetylcholínes­terázy (meranú v membránach erytrocytov) v rozsahu 63,6 % a 77,3 % v danom poradí, merané po užití dávky. Ukázalo sa, že inhibícia acetylcholínes­terázy (AChE) donepeziliumchlo­ridom v červených krvinkách bola v korelácii so zmenami v ADAS-cog, citlivej škále, ktorá skúma vybrané aspekty kognitívnych schopností. Nebol skúmaný potenciál donepeziliumchlo­ridu ovplyvniť priebeh neuropatológie choroby. Preto nemožno uvažovať, že donepeziliumchlorid má nejaký vplyv na progresiu ochorenia.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť liečby donepezilom bola skúmaná v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, 2 štúdie trvali 6 mesiacov a 2 štúdie trvali 1 rok.

V 6-mesačnej klinickej štúdii bola na záver liečby donepezilom vykonaná analýza, ktorá použila kombináciu troch kritérií účinnosti: ADAS-Cog (meranie kongnitívneho výkonu), hodnotenie rozhovoru lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) (hodnotenie globálnej funkcie) a hodnotenie subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (Activities ofDaily Living Subscale ofthe Clinical Dementia Rating Scale) (hodnotenie aktivít každodenného života, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).

Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, boli považovaní za ľudí reagujúcich na liečbu. Odpoveď = Zlepšenie ADAS-Cog o minimálne 4 body, a žiadne zhoršenie CIBIC, a žiadne zhoršenie hodnotenia subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (Activities ofDaily Living Subscale ofthe Clinical Dementia Rating Scale).

* p<0,05

p<0,01

Donepeziliumchlorid preukázal štatisticky významné, od dávky závislé zvýšenie percenta pacientov, ktorí boli hodnotení ako ľudia reagujúci na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne 3 až 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou rastú úmerne s veľkosťou dávky. Terminálny polčas rozpadu je približne 70 hodín. Podanie viacerých jednotlivých denných dávok vyústi do postupného priblíženia sa k ustálenému stavu. Približný ustálený stav sa dosahuje do 3 týždňov po začatí liečby. Po dosiahnutí ustáleného stavu vykazujú plazmatické koncentrácie donepeziliumchlo­ridu a príslušná farmakodynamická aktivita počas dňa malú variabilitu.

Jedlo neovplyvnilo absorpciu donepeziliumchlo­ridu.

Distribúcia

Donepeziliumchlorid je približne na 95% viazaný na ľudské plazmatické bielkoviny. Väzba aktívneho metabolitu 6-O-desmetyldonepezilu na plazmatické bielkoviny nie je známa. Distribúcia donepeziliumchlo­ridu do rôznych telových tkanív nebola definitívne preskúmaná. U zdravých mužských dobrovoľníkoch zostalo po 240 hodinách po podaní jednotlivej 5 mg dávky ¹⁴C-značeného donepeziliumchlo­ridu približne 28 % značenej látky nevylúčenej. Toto naznačuje, že donepeziliumchlorid a/alebo jeho metabolity môžu pretrvať v tele dlhšie ako 10 dní.

Biotransformácia

Donepeziliumchlorid sa vylučuje do moču nezmenený ako aj metabolizovaný systémom cytochrómu P450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky boli identifikované. Následne po podaní jednotlivej dávky 5 mg ¹⁴C-značeného donepeziliumchlo­ridu bola rádioaktivita v plazme, vyjadrená ako percento podanej dávky, prítomná primárne ako nezmenený donepeziliumchlorid (30 %), 6-O-desmetyl donepezil (11 % – jediný metabolit, ktorý vykazuje aktivitu podobnú donepeziliumchlo­ridu), donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-desmetyl donepezil (7 %) a glukuronový konjugát 5-O-desmetyl donepezilu (3 %).

Eliminácia

Približne 57 % celkovej rádioaktivity sa vylúčilo močom (17 % ako nezmenený donepezil), a 14,5% sa vylúčilo stolicou, čo naznačuje, že biotransformácia a vylučovanie močom sú primárnymi cestami eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy naznačujúce enterohepatálnu recirkuláciu donepeziliumchlo­ridu a/alebo ktoréhokoľvek z jeho metabolitov.

Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a anamnéza fajčenia nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepeziliumchlo­ridu. Farmakokinetika donepezilu sa formálne neštudovala u zdravých starších jedincov alebo u pacientov s Alzheimerovou demenciou alebo u pacientov s vaskulárnou demenciou. Avšak stredné plazmatické hladiny u pacientov sa približne zhodovali s tými, ktoré boli zaznamenané u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením pečene mali v ustálenom stave zvýšené koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48 % a priemernú hodnotu Cmax o 39 % (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle testovania na pokusných zvieratách preukázali, že táto látka spôsobuje niekoľko iných účinkov, ako sú želané farmakologické účinky zodpovedajúce jeho pôsobeniu ako cholínergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil nie je mutagénny v testoch mutagenity na bakteriálnych a cicavčích bunkách. Boli pozorované niektoré klastogénne účinky in vitro pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri koncentráciách vyšších ako je 3000-násobok plazmatickej koncentrácie v ustálenom stave. V mikronukleárnom teste u myši neboli in vivo pozorované žiadne klastogénne alebo iné genotoxické účinky. Nebol zaznamenaný žiaden dôkaz o onkogénnom (karcinogénnom) potenciáli v štúdiách dlhodobej karcinogenity na potkanoch alebo myšiach.

Donepeziliumchlorid nemal vplyv na plodnosť potkanov a nebol teratogénny pre potkany alebo králiky, ale mierne ovplyvnil počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení, ak bol podaný gravidným potkanom v dávke 50-krát vyššej ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

nízko substituovaná hydroxypropyl­celulóza stearan horečnatý

Obal tablety:

opadry Y-1–7000 biela: hypromelóza, oxid titaničitý (E171) a makrogol 400.

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

28 alebo 56 filmom obalených tabliet zabalených v OPA/Alu/PVCAl alebo v PVC/PVdCAl blistroch a v papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Landex 5 mg: 06/0285/09-S

Landex 10 mg: 06/0286/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. mája 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. júna 2014