Lekoklar XL 500 mg tablety s riadeným uvoľňovaním - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Lekoklar XL 500 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s riadeným uvoľňovaním obsahuje 500 mg klaritromycínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s riadeným uvoľňovaním.

Svetlookrová až žltá oválna obojstranne vypuklá filmom obalená tableta, na jednej strane vyrytý nápis 500, na druhej strane CXL.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klaritromycín je indikovaný dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na liečbu nasledujúcich infekcií, pokiaľ sú vyvolané baktériami citlivými na klaritromycín (pozri časti 4.4 a 5.1).

– bakteriálne infekcie dolných dýchacích ciest ako akútna bronchitída, akútna exacerbácia chronickej bronchitídy a pneumónia

– bakteriálne infekcie horných dýchacích ciest ako sinusitída a faryngitída

Do úvahy sa musia vziať oficiálne odporúčania o vhodnom používaní antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie Lekoklaru XL závisí od klinického stavu pacienta a musí ho vždy stanoviť lekár.

Dospelí a dospievajúci od 12 rokov a starší:

Odporúčaná denná dávka lieku je jedna 500 mg tableta.

Liečba vysokými dávkami (závažné infekcie): odporúčaná dávka sa pri závažných infekciách môže zvýšiť na 500 mg dvakrát denne.

Deti mladšie ako 12 rokov

Lekoklar XL nie je vhodný na liečbu u detí mladších ako 12 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg. Pre týchto pacientov sú dostupné iné liekové formy (napr. suspenzie). Klinické skúšania s použitím suspenzie klaritromycínu sa vykonali u detí vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov.

Pre deti s telesnou hmotnosťou vyššou ako 30 kg sa používa dávka pre dospelých a dospievajúcich.

Bezpečnosť použitia klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov sa nestanovila.

Starší pacienti

Dávka ako u dospelých.

Porucha funkcia obličiek

Pacientom s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o polovicu, t.j. 250 mg jedenkrát denne alebo 250 mg dvakrát denne v prípade závažnejších infekcií. U týchto pacientov nemá liečba presiahnuť 14 dní.

Keďže tableta s riadeným uvoľňovaním sa nedá deliť, dennú dávku 500 mg nie je možné znížiť a preto táto skupina pacientov nemá užívať klaritromycín vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním (pozri časť 4.3).

Porucha fUnkcie pečene

Pri podávaní klaritromycínu pacientom s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť (pozri časti

• 4.3 a 4.4).

Dĺžka liečby

Dĺžka liečby klaritromycínom závisí od klinického stavu pacienta. Dĺžku liečby určuje vždy lekár. Zvyčajná dĺžka liečby je 6 až 14 dní.

Liečba má pokračovať najmenej ešte 2 dni po ustúpení symptómov.

Pri infekciách spôsobených betahemolytickými streptokokmi má liečba trvať najmenej 10 dní, aby sa predišlo komplikáciám ako reumatická horúčka a glomerulonefritída.

Spôsob podávania

Klaritromycín sa môže podávať nezávisle od jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Keďže denná dávka 500 mg sa nedá znížiť, klaritromycín vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním je kontraindikovaný u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min. Táto skupina pacientov môže užívať všetky ostatné liekové formy.

Súbežné podávanie klaritromycínu a akéhokoľvek z nasledujúcich liečiv je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadín, pretože to môže spôsobiť predĺženie QT intervalu a srdcové arytmie, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s tikagrelorom alebo ranolazínom je kontraindikované.

Súbežné podávanie klaritromycínu a ergotových alkaloidov (napr. ergotamínu alebo dihydroergotamínu) je kontraindikované, pretože môže viesť k ergotovej toxicite (pozri časť 4.5).

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom s anamnézou predĺženého QT intervalu (vrodeného alebo preukázaného získaného predĺženého QT intervalu) alebo ventrikulárnej srdcovej arytmie vrátane, torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Klaritromycín sa nemá užívať súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statíny), ktoré sa v značnej miere metabolizujú CYP3A4 (lovastatín alebo simvastatín), z dôvodu zvýšeného rizika myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom s hypokaliémiou (riziko predĺženého QT intervalu).

Klaritromycín nemajú užívať pacienti, ktorí trpia závažným zlyhávaním pečene v kombinácii s poškodením obličiek.

Tak ako pri iných silných inhibítoroch CYP3A4, Lekoklar XL nemajú užívať pacienti, ktorí užívajú kolchicín (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie klaritromycínu a perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekári nesmú predpísať klaritromycín gravidným ženám bez toho, aby starostlivo zvážili pomer prínosu a rizika, a to najmä počas prvých troch mesiacov gravidity (pozri časť 4.6).

U pacientov so závažnou insuficienciou obličiek je nutná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Preto je pri podávaní tohto antibiotika pacientom s poruchou funkcie pečene nutná opatrnosť. Opatrnosť sa vyžaduje aj pri podávaní klaritromycínu pacientom so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek.

Zaznamenali sa prípady zlyhania pečene s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať existujúce ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky. Pacientom je potrebné odporučiť, aby ukončili liečbu a kontaktovali svojho lekára, ak sa objavia prejavy a príznaky ochorenia pečene ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolestivé brucho.

Pseudomembranózna kolitída sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane makrolidov, s rôznym stupňom závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka spojená s Clostridium difficile (CDAD) sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane klaritromycínu, s rôznym stupňom závažnosti od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. Liečba antibiotikami mení fyziologickú mikroflóru v hrubom čreve, čo môže viesť k nadmernému rastu baktérie C. difficile. Hnačka spojená s C. difficile sa musí zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa po užívaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt hnačky spojenej s C. difficile sa hlásil v priebehu dvoch mesiacov po podávaní antibiotík. Vysadenie liečby klaritromycínom sa má preto zvážiť bez ohľadu na indikáciu. Majú sa vykonať mikrobiologické testy a začať primeraná liečba. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu liekov, ktoré inhibujú peristaltiku.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a kolchicínu sa po uvedení lieku na trh hlásila toxicita kolchicínu a to najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s insuficienciou obličiek. U týchto pacientov sa niekoľko prípadov skončilo smrťou (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzo­diazepínov ako je triazolam a midazolam podávaný intravenózne alebo oromukozálne sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne udalosti

Počas liečby makrolidmi vrátane klaritromycínu bola pozorovaná predĺžená repolarizácia srdca a interval QT, čo znamená riziko vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes (pozri časť 4.8). Keďže nasledujúce situácie môžu viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), klaritromycín je potrebné používať s opatrnosťou u nasledujúcich pacientov:

– Pacienti s ochorením koronárnych artérií, závažnou kardiálnou insuficienciou, poruchami vedenia

alebo klinicky relevantnou bradykardiou.

• – Pacienti s poruchami elektrolytov, ako je hypomagneziémia. Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (pozri časť 4.3).

• – Pacienti, ktorí súbežne užívajú iné lieky spojené s predĺžením intervalu QT (pozri časť 4.5).

• – Súbežné podávanie klaritromycínu s astemizolom, cisapridom, pimozidom a terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

• – Klaritromycín sa nesmie používať u pacientov s vrodeným alebo zdokumentovaným predĺžením intervalu QT alebo anamnézou ventrikulárnej arytmie (pozri časť 4.3).

Epidemiologické štúdie skúmajúce riziko nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov v spojitosti s užívaním makrolidov priniesli rôzne výsledky. Niektoré pozorovacie štúdie však zistili zriedkavé krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulárnej mortality spojené s užívaním makrolidov vrátane klaritromycínu. Pri predpisovaní klaritromycínu je potrebné zohľadnenie týchto zistení vyvážiť prínosmi liečby.

Pneumónia

Vzhľadom na vznikajúcu rezistenciu baktérie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je pri predpisovaní klaritromycínu pacientom s pneumóniou získanou v komunite dôležité, aby sa vykonalo testovanie citlivosti. U pacientov s nozokomiálnou pneumóniou sa má klaritromycín používať v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Mierne až stredne závažné infekcie kože a mäkkých tkanív

Tieto infekcie sú najčastejšie spôsobené baktériami Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, ktoré môžu byť rezistentné na makrolidy. Preto je potrebné vykonať testovanie citlivosti. V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámové antibiotiká (napr. z dôvodu alergie), liekom prvej voľby môžu byť iné antibiotiká, ako je klindamycín. V súčasnosti sa uvažuje, že makrolidy zohrávajú úlohu len pri niektorých infekciách kože a mäkkých tkanív, ako sú infekcie spôsobené baktériou Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a eryzipel a v prípadoch, kedy sa nedá použiť liečba penicilínom.

• V prípade závažných akútnych reakcií z precitlivenosti, ako sú anafylaxia, závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR, severe cutaneous adverse reactions) [napr. akútna generalizovaná exantémová pustulóza (AGEP), Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza a lieková vyrážka s eozinofíliou a so systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), sa má liečba klaritromycínom okamžite prerušiť a musí sa bezodkladne začať s náležitou liečbou.

Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou pri jeho súbežnom podávaní s liekmi, ktoré indukujú enzým CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri predpisovaní klaritromycínu s inými statínmi je potrebná opatrnosť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza.

Pacienti majú byť sledovaní kvôli prejavom a príznakom myopatie.

• V situáciách, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Môže sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín).

Perorálne hypoglykemiká/in­zulín

Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych hypoglykemík (ako sulfonylmočovina) a/alebo inzulínu môže spôsobiť výraznú hypoglykémiu.

Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažnej hemorágie a výrazného zvýšenia INR (International Normalized Ratio) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pokiaľ pacienti súbežne užívajú klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, INR a protrombínový čas sa majú pravidelne sledovať.

Dlhodobé užívanie môže podobne ako pri iných antibiotikách viesť k premnoženiu necitlivých baktérií a plesní. Ak sa objaví superinfekcia, má sa začať vhodná liečba.

Pozornosť treba venovať možnej skríženej rezistencii medzi klaritromycínom a inými makrolidmi, ako aj linkomycínom alebo klindamycínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. Môže to viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky boli pozorované u pacientov užívajúcich klaritromycín súbežne s pimozidom (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, čo vedie k zvýšeniu hladín terfenadínu. Ojedinele sa to spájalo s výskytom srdcových arytmií, ako je predĺženie QT intervalu, ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednom skúšaní so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu s terfenadínom k dvoj- až trojnásobnému nárastu sérových hladín kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, čo nemalo za následok žiadny klinicky zistiteľný účinok. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu s inými makrolidmi.

Ergotové alkaloidy

Hlásenia po uvedení lieku na trh naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom sa spájalo s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto ergotových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Perorálny midazolam

Pri súbežnom podávaní midazolamu s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa AUC midazolamu 7-násobne zvýšila po perorálnom podaní midazolamu. Súbežné podávanie perorálneho midazolamu a klaritromycínu je kontraindikované.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože tieto statíny sa v značnej miere metabolizujú CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich plazmatickú koncentráciu, čo zvyšuje riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich klaritromycín súbežne s týmito statínmi. Ak je liečba klaritromycínom nevyhnutná, musí sa počas nej prerušiť liečba lovastatínom alebo simvastatínom.

Pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi je potrebná opatrnosť. V situáciách, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Môže sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín). Pacienti majú byť sledovaní kvôli prejavom a príznakom myopatie.

Účinky iných liekov na klaritromycín

Liečivá, ktoré indukujú enzým CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný), môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. Môže to viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu spôsobujúcim zníženie účinnosti. Okrem toho môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, ktoré môžu byť zvýšené vďaka inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom (pozri tiež súhrny charakteristických vlastností podávaných inhibítorov CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu spôsobilo zvýšenie sérovej hladiny rifabutínu a zníženie sérovej hladiny klaritromycínu spolu so zvýšeným rizikom uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo sa predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie cirkulujúceho klaritromycínu. Môže byť potrebná úprava dávky klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory systému cytochrómu P450 ako je efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín môžu zvýšiť metabolizmus klaritromycínu a tak znížiť plazmatické hladiny klaritromycínu, zatiaľ čo plazmatické hladiny 14-hydroxyklaritro­mycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky účinný, sa zvýšia. Keďže mikrobiologický účinok klaritromycínu a 14-hydroxyklaritro­mycínu je rozdielny pre rôzne druhy baktérií, počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmu môže byť zamýšľaný terapeutický účinok oslabený.

Etravirín

Etravirín znižuje expozíciu klaritromycínom; avšak koncentrácia aktívneho metabolitu 14-hydroxyklaritro­mycínu sa zvyšuje. Keďže 14-hydroxyklaritro­mycín znižuje účinok voči Mycobacterium avium complex (MAC), celková účinnosť voči tomuto patogénu môže byť ovplyvnená; preto sa na liečbu MAC majú zvážiť iné alternatívy klaritromycínu.

Flukonazol

Súbežné podávanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemerných minimálnych koncentrácií klaritromycínu v rovnovážnom stave (Cmin) o 33 % a plochy pod krivkou (AUC) o 18 %. Súbežné podávanie flukonazolu výrazne neovplyvnilo rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-OH-klaritromycínu. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetická štúdia preukázala, že súbežné podávanie ritonaviru v dávke 200 mg každých osem hodín a klaritromycínu v dávke 500 mg každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Pri súbežnom podávaní ritonaviru sa Cmax klaritromycínu zvýšila o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Zaznamenala sa v podstate úplná inhibícia tvorby 14-OH-klaritromycínu. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu by zníženie dávky nemalo byť u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné. Avšak u pacientov s poškodením obličiek sa má zvážiť nasledujúca úprava dávky: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov, ktorí majú klírens kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov s poškodením obličiek, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky s inými inhibítormi HIV proteázy vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť „Obojsmerné liekové interakcie“ uvedenú nižšie).

Účinok klaritromycínu na iné lieky

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivom metabolizovaným prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácie tohto liečiva, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické účinky ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného lieku. Klaritromycín sa má u pacientov liečených inými liekmi, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, používať opatrne, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo, ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

Môže byť potrebné zvážiť úpravu dávky a ak je to možné, treba u pacientov súbežne liečených klaritromycínom pozorne sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo sa predpokladá, že sú metabolizované rovnakým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, ergotové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín, pozri časť 4.4), atypické antipsychotiká (napr. kvetiapín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín, ale tento zoznam nie je úplný. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liekmi sa má sledovať EKG kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať sérové hladiny chinidínu a dizopyramidu.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a dizopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady hypoglykémie. Preto sa počas súbežného užívania klaritromycínu a dizopyramidu majú sledovať hladiny glukózy v krvi.

Perorálne hypoglykemiká/in­zulín

Pri užívaní niektorých hypoglykemík ako nateglinid a repaglinid môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A4 klaritromycínom, čo môže pri ich súbežnom užívaní spôsobiť hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Omeprazol

Zdravým dospelým jedincom bol podávaný klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (Cmax o 30 %, AUC0–24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Priemerné hodnoty pH v žalúdku počas 24 hodín boli pri podávaní samotného omeprazolu 5,2 a pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycí­nom 5,7.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy je metabolizovaný, aspoň čiastočne, prostredníctvom CYP3A. CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne spôsobuje zvýšenie expozície inhibítoru fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických skúšaní preukázali mierne, ale štatisticky významné (p < 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa tieto liečivá podávali súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín

Primárna cesta metabolizmu tolterodínu je sprostredkovaná izoformou 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). Avšak u podskupiny populácie, ktorej chýba CYP2D6, bol zistený metabolizmus cestou CYP3A. U tejto podskupiny populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším sérovým koncentráciám tolterodínu. Zníženie dávky tolterodínu môže byť potrebné v prítomnosti inhibítorov CYP3A, ako je klaritromycín v populácii slabých CYP2D6 metabolizérov.

Triazolobenzo­diazepíny (napr, alprazolam, midazolam, triazolam)

Pri súbežnom podávaní midazolamu s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa zvýšila hodnota AUC midazolamu 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu. Pri súbežnom intravenóznom podávaní midazolamu s klaritromycínom je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli možnej úprave dávkovania. Podávanie midazolamu oromukozálnou cestou, čím sa dá vyhnúť pre-systémovej eliminácii liečiva, pravdepodobne bude viesť skôr k interakciám podobným tým, ktoré sa pozorovali po intravenóznom podaní midazolamu než ako po perorálnom podaní.

Rovnaké upozornenie tiež platí aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS.

Iné liekové interakcie

Kolchicín

Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxný transportér glykoproteín-P (Pgp). Klaritromycín a iné makrolidy sú známe inhibítory CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrátom pre efluxný transportér, P-glykoproteín (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibuje Pgp. Ak sa klaritromycín a digoxín podávajú súbežne, inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínu. Aj po uvedení lieku na trh boli hlásené zvýšené sérové koncentrácie digoxínu u pacientov, ktorí súbežne užívali klaritromycín a digoxín. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zhodné s toxicitou digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. Pri súbežnej liečbe pacienta digoxínom a klaritromycínom je potrebné pozorne sledovať sérové koncentrácie digoxínu.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s HIV infekciou môže spôsobiť zníženie koncentrácie zidovudínu v rovnovážnom stave. Nakoľko sa zdá, že klaritromycín interferuje s absorpciou súbežne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť rozložením dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými dávkami dodržal 4-hodinový interval. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov s HIV infekciou, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu súbežne so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná, keď sa klaritromycín podáva intravenóznou infúziou.

Fenytoín a valproát

Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií CYP3A inhibítorov, vrátane klaritromycínu, s liekmi, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové hladiny.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir

Klaritromycín aj atazanavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a bola dokázaná obojsmerná lieková interakcia. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-hydroxyklaritro­mycínu s 28 % zvýšením hodnoty AUC atazanaviru. Kvôli širokému terapeutickému oknu klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) sa majú dávky klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 % s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg denne sa nemajú podávať s inhibítormi proteázy.

Blokátory kalciového kanála

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu s blokátormi kalciového kanála, ktoré sa metabolizujú CYP3A4 (napr. verapamil, amlodipín, diltiazem) sa z dôvodu rizika hypotenzie odporúča opatrnosť. Plazmatické koncentrácie klaritromycínu, ako aj blokátorov kalciového kanála sa v dôsledku interakcie môžu zvýšiť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmie a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín aj itrakonazol sú substrátmi a inhibítormi CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom zosilneného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klaritromycín aj sachinavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a bola dokázaná obojsmerná lieková interakcia. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty Cmax sachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného klaritromycínu. Ak sa oba lieky podávajú súbežne obmedzenú dobu a v sledovaných dávkach/liekových formách, nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami nemusia zodpovedať účinkom, ktoré sa pozorujú pri užívaní sachinaviru vo forme tvrdých želatínových kapsúl. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri liečbe sachinavirom/ri­tonavirom. Pri súbežnom podávaní sachinaviru s ritonavirom je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín (pozri časť 4.5: Ritonavir).

Interakcie klaritromycínu s perorálnymi kontraceptívami sa nepreukázali.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas gravidity sa nestanovila. Na základe rôznych výsledkov získaných zo štúdií na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach nemožno vylúčiť možné nežiaduce účinky na embryofetálny vývoj. Preto sa užívanie klaritromycínu počas gravidity bez starostlivého zváženia pomeru prínosu a riziku neodporúča.

Dojčenie

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas dojčenia sa nestanovila.

Klaritromycín sa vylučuje do ľudského materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Predtým, ako budú pacienti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu počas liečby objaviť.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie bežne sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých aj pediatrických pacientov sú abdominálna bolesť, hnačka, nauzea, vracanie a zmeny vnímania chuti. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu profilu bezpečnosti makrolidových antibiotík.

Počas klinických skúšaní nebol medzi pacientmi s existujúcou mykobakteriálnou infekciou alebo bez nej žiadny signifikantný rozdiel vo výskyte týchto gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcií.

V nasledujúcom zozname sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní a po uvedení klaritromycínu na trh vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu na perorálnu suspenziu, prášku na injekčný roztok, tabliet s predĺženým uvoľňovaním a tabliet s riadeným uvoľňovaním.

Reakcie považované za minimálne prevdepodobne súvisiace s klaritromycínom sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1000 až < 1/100) a neznáme (nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh; častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti, ak je možné závažnosť zhodnotiť.

Infekcie a nákazy

Menej časté: Celulitída1, kandidóza, gastroenteritída2, infekcia3, vaginálna infekcia

Neznáme: Pseudomembranózna kolitída, eryzipel

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: Leukopénia, neutropénia4, trombocytémia3, eozinofília4

Neznáme: Agranulocytóza, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Anafylaktoidná reakcia1, hypersenzitivita

Neznáme: Anafylaktická reakcia, angioedém

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: Anorexia, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté: Insomnia

Menej časté: Úzkosť, nervozita3

Neznáme: Psychotické poruchy, stav zmätenosti5, depersonalizácia, depresia, dezorientácia, halucinácie, nezvyčajné sny, mánia

Poruchy nervového systému

Časté: Dysgeúzia, bolesť hlavy, zmena vnímania chuti

Menej časté: Strata vedomia1, dyskinéza1, závraty, somnolencia5, tras

Neznáme: Kŕče, ageúzia, parosmia, anosmia, parestézia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: Vertigo, poruchy sluchu, tinnitus

Neznáme: Hluchota

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: Zástava srdca1, atriálna fibrilácia1, predĺženie QT intervalu na EKG, extrasystoly1, palpitácie

Neznáme: Torsades de pointes, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia

Poruchy ciev

Menej časté: Vazodilatácia1

Neznáme: Krvácanie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Astma1, epistaxa2, pulmonálny embolizmus1

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: Hnačka, vracanie, dyspepsia, nauzea, abdominálna bolesť

Menej časté: Ezofagitída1, gastroezofageálna refluxná choroba2, gastritída, proktalgia2, stomatitída, glositída, abdominálna distenzia4, zápcha, sucho v ústach, grganie, flatulencia

Neznáme: Akútna pankreatitída, zmena zafarbenia jazyka, zmena zafarbenia zubov

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Nezvyčajné výsledky testov funkcie pečeňe

Menej časté: Cholestáza4, hepatitída4, zvýšenie hladín alanínaminotran­sferázy, zvýšenie hladín aspartátamino­transferázy, zvýšenie hladín gamaglutamyltran­sferázy4

Neznáme: Zlyhanie pečene, hepatocelulárna žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Vyrážka, hyperhidróza

Menej časté: Bulózna dermatitída1, pruritus, urtikária, makulopapulárna vyrážka3

Neznáme: Akútna generalizovaná exantémová pustulóza (AGEP), Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, lieková vyrážka s eozinofíliou a so systémovými príznakmi (DRESS), akné

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: Svalové kŕče3, muskuloskeletálna stuhnutosť1, myalgia2

Neznáme: Rabdomyolýza2,6, myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: Zvýšenie hladín kreatinínu v krvi1, zvýšenie hladín močoviny v krvi1

Neznáme: Zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Flebitída v mieste podania injekcie1

Časté: Bolesť v mieste podania injekcie1, zápal v mieste podania injekcie1

Menej časté: Nevoľnosť4, pyrexia3, asténia, bolesť na hrudi4, triaška4, únava4

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: Zmeny v pomere albumínu a globulínu1, zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy v krvi4, zvýšenie hladín laktátovej dehydrogenázy v krvi4

Neznáme: Zvýšenie INR (International normalised ratio), predĺženie protrombínového času, zmeny zafarbenia moču

• ¹ nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy prášok na injekčný roztok

• ² nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy tablety s predĺženým uvoľňovaním

• ³ nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy granulát na perorálnu suspenziu

• ⁴ nežiaduce reakcie hlásené len pri podávaní liekovej formy tablety s okamžitým uvoľňovaním

^5,6 pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií

* Pretože tieto reakcie boli hlásené dobrovoľne od populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo určiť ich frekvenciu alebo stanoviť kauzálny vzťah k užívaniu lieku. Odhaduje sa, že expozícia pacienta je vyššia ako 1 milión pacientských dní liečby klaritromycínom.

Flebitída v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie a zápal v mieste podania injekcie sú špecifické pre intravenóznu formu klaritromycínu.

V niektorých prípadoch rabdomyolýzy bol klaritromycín podávaný súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Zaznamenali sa zriedkavé prípady výskytu klaritromycínu podávaného vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním v stolici. Väčšina z nich sa objavila u pacientov s anatomickou (vrátane ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnou poruchou gastrointesti­nálneho traktu so skráteným časom prechodu gastrointestinálnym traktom. V niektorých hláseniach sa zvyšky tabliet objavili v súvislosti s hnačkou. Odporúča sa, aby pacienti, u ktorých sa v stolici objavili zvyšky tabliet a nedošlo k zlepšeniu ich stavu, prešli na liečbu inou liekovou formou klaritromycínu (napr. suspenziu) alebo iným antibiotikom.

Osobitné skupiny pacientov

Nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť Iné osobitné skupiny pacientov).

Klinické skúšania sa uskutočnili u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme suspenzie. Preto deti mladšie ako 12 rokov majú užívať klaritromycín vo forme suspenzie.

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí bude podobná ako u dospelých pacientov.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS alebo iných pacientov s oslabeným imunitným systémom dlhodobo liečených vyššími dávkami klaritromycínu z dôvodu mykobakteriálnej infekcie bolo často náročné rozlíšiť nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od príznakov základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmeny vnímania chuti, abdominálna bolesť, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, zvýšenie hladiny aspartátamino­transferázy (AST) a alanínaminotran­sferázy (ALT). Ďalšie udalosti objavujúce sa s nízkou frekvenciou zahŕňajú dyspnoe, insomniu a sucho v ústach. Výskyt bol porovnateľný ako u pacientov liečených dávkami 1000 mg a 2000 mg, avšak bol zvyčajne 3 až 4-násobne častejší u tých pacientov, ktorí dostávali celkové denné dávky klaritromycínu 4000 mg.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa hodnotili laboratórne výsledky analyzovaním týchto hodnôt mimo závažne abnormálnej hladiny (t.j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota) pre stanovený test. Na základe týchto kritérií asi 2 % až 3 % týchto pacientov, ktorí dostávali 1000 mg alebo 2000 mg klaritromycínu denne, mali závažne abnormálne zvýšené hladiny AST a ALT, abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nízke percento pacientov v týchto dvoch skupinách dávok malo tiež zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi. Mierne zvýšený výskyt nezvyčajných hladín všetkých parametrov, s výnimkou bielych krviniek, sa pozoroval u pacientov, ktorí užívali 4000 mg denne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Na základe hlásení je možné očakávať, že užitie veľkých množstiev klaritromycínu môže spôsobiť gastrointestinálne príznaky. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil 8 g klaritromycínu, sa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce reakcie sprevádzajúce predávkovanie sa majú liečiť včasnou elimináciou neabsorbovaného liečiva a podpornými opatreniami. Podobne ako v prípade iných makrolidov nemožno očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výrazne ovplyvnili sérové hladiny klaritromycínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, makrolidy, linkozamidy a streptogramíny, ATC kód: J01FA09

Mechanizmus účinku

Klaritromycín je semisyntetický derivát erytromycínu a jeho antibakteriálny účinok spočíva vo väzbe na 50S ribozomálnu podjednotku, citlivých baktérií a potlačení syntézy proteínov.

Je vysoko účinný proti širokému spektru aeróbnych a anaeróbnych grampozitívnych

a gramnegatívnych organizmov. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) klaritromycínu sú zvyčajne dvojnásobne nižšie ako MIC erytromycínu.

14-hydroxymetabolit klaritromycínu má tiež antimikrobiálnu aktivitu. MIC tohto metabolitu je rovnaká alebo dvakrát vyššia ako MIC materskej zlúčeniny, s výnimkou Haemophilus influenzae, kde 14-hydroxymetabolit je dvojnásobne účinnejší ako materská zlúčenina.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

Klaritromycín je v značnej miere distribuovaný do tkanív a telesných tekutín. Z dôvodu vysokého prieniku do tkanív sú intracelulárne koncentrácie vyššie ako sérové koncentrácie.

Najdôležitejšie farmakodynamické parametre na určenie aktivity makrolidov nie sú jednoznačne stanovené. Čas, počas ktorého sérová koncentrácia zotrváva nad MIC (T/MIC) môže korelovať s najvyššou účinnosťou klaritromycínu, avšak i keď koncentrácie klaritromycínu dosiahnuté v tkanivách respiračného traktu a tekutinách epitelovej výstelky prekračujú koncentrácie v plazme, použitie parametrov založených na plazmatických koncentráciách môže viesť k nesprávnemu určeniu presnej odpovede infekcií respiračného traktu.

Mechanizmus rezistencie

Medzi mechanizmy spôsobujúce vznik rezistencie voči makrolidovým antibiotikám patrí zmena cieľového miesta antibiotika alebo modifikácia antibiotika a/alebo jeho aktívny eflux.

Vznik rezistencie môže byť sprostredkovaný chromozómami alebo plazmidmi, rezistencia môže byť indukovaná alebo konštitutívna. Baktérie rezistentné na makrolidy vytvárajú enzýmy, ktoré spôsobujú metyláciu adenínového zvyšku ribozomálnej RNA, čo následne vedie k inhibícii väzby antibiotika na ribozóm.

Mikroorganizmy rezistentné na makrolidy sú spravidla skrížene rezistentné na linkozamidy a streptogramín B v dôsledku metylácie väzbového miesta na ribozóme. Klaritromycín tiež patrí medzi silné induktory tohto enzýmu. Okrem toho majú makrolidy v dôsledku inhibície peptidyltransferázy ribozómov bakteriostatický účinok.

Medzi klaritromycínom, erytromycínom a azitromycínom existuje úplná skrížená rezistencia. Stafylokoky rezistentné na meticilín a oxacilín a Streptococcus pneumoniae rezistentný na penicilín sú rezistentné na všetky v súčasnosti dostupné betalaktámové antibiotiká a makrolidy, ako je klaritromycín.

Podľa EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) boli stanovené nasledovné hraničné hodnoty citlivosti pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé mikroorganizmy od rezistentných:

¹Erytromycín sa môže použiť na stanovenie citlivosti na azitromycín, klaritromycín a roxitromycín. ²Korelácia medzi MIC makrolidov a klinickým výsledkom je slabá pre H. influenzae. Preto sa hraničné hodnoty citlivosti pre makrolidy a príbuzné antibiotiká nastavili na divoké typy H. influenzae.

³Hraničné hodnoty citlivosti sú založené na epidemiologických hraničných hodnotách (ECOFF), ktoré odlišujú izoláty divokého typu od tých so zníženou citlivosťou.

⁴Erytromycín sa môže používať na stanovenie citlivosti na azitromycín a klaritromycín. ⁵Citlivosť sa môže určiť podľa citlivosti na erytromycín.

Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori; minimálna inhibičná koncentrácia (MIC)

< 0,25 ^g/ml bola stanovená ako hraničná hodnota citlivosti Inštitútom pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI).

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie u vybraných druhov môže kolísať v závislosti od geografickej polohy a času a predovšetkým pri liečbe závažných infekcií sú potrebné lokálne informácie o rezistencii. Ak je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus skupiny F

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Bordetella pertussis

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaeróbne mikroorganizmy

Clostridum spp. iné ako C. difficile

Iné mikroorganizmy

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Chlamydophila psitacci

Mycoplasma pneumoniae

Mycobacterium spp.

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia#

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus spp. +

Staphylococcus aureus (meticilín-citlivé a meticilín-rezistentné+) Staphylococcus epidermidis +

Streptococcus skupiny A*, B, C, G

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae*+

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Haemophilus infuenzae §

Helicobacter pylori

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides spp.

Peptococcus/Pep­tostreptococcus spp.

Prirodzene rezistentné mikroorganizmy

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Acinetobacter

Enterobacteri­aceae

Pseudomonas aeruginosa

Anaeróbne mikroorganizmy Fusobacterium spp.

Iné mikroorganizmy

Mycobacterium tuberculosis

• # > 10 % rezistencia najmenej v jednej krajine Európskej únie

• * Druhy, proti ktorým bola dokázaná účinnosť počas klinických testovaní (ak sú citlivé)

+ Druhy, pri ktorých sa pozoroval vysoký stupeň rezistencie (to znamená vyšší ako 50 %) v jednej alebo viacerých oblastiach/kra­jinách/regióne (regiónoch) Európskej únie

§ Hraničné hodnoty citlivosti pre makrolidy a príbuzné antibiotiká sú nastavené na divoké typy H. influenzae.

Ďalšie informácie

Citlivosť a rezistencia Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. na klaritromycín sa môže určiť testovaním erytromycínu.

Najdostupnejšie klinické skúsenosti z kontrolovaných randomizovaných klinických skúšaní naznačujú, že pri podávaní klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne v kombinácii s iným antibiotikom, napr. amoxicilínom alebo metronidazolom a napr. omeprazolom (podávaným v schválených dávkach) počas 7 dní sa dosiahol > 80 % pomer eradikácie H. pylori u pacientov s gastroduode­nálnymi vredmi. Tak ako sa očakávalo, signifikantne nižšie pomery eradikácie sa pozorovali u pacientov s východiskovými izolátmi H. pylori rezistentnými na metronidazol. Preto sa pri výbere vhodnej kombinovanej liečby na eradikáciu H. pylori musí vziať do úvahy lokálna informácia o prevalencii rezistencie a lokálnych terapeutických nariadeniach.

Okrem toho sa u pacientov s perzistentnou infekciou, potenciálnym rozvojom sekundárnej rezistencie na antimikrobiálnu látku (u pacientov s primárne citlivými kmeňmi) musí zvážiť nová terapeutická liečebná schéma.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klaritromycín sa rýchlo a dobre absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu – primárne v jejúne – ale po perorálnom podaní podlieha rozsiahlemu metabolizmu prvého prechodu pečeňou. Absolútna biologická dostupnosť po podaní 250 mg tablety klaritromycínu je približne 50 %.

Potrava môže mierne spomaliť absorpciu, ale neovplyvňuje mieru biologickej dostupnosti. Preto sa tablety klaritromycínu môžu podávať bez ohľadu na príjem potravy. Kvôli jeho chemickej štruktúre (6-O-metylerytromycín) je klaritromycín úplne rezistentný voči degradácii žalúdočnou kyselinou. Maximálne plazmatické hladiny 1–2 pg/ml klaritromycvnu sa pozorovali u dospelých po perorálnom podaní 250 mg dvakrát denne. Po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne bola maximálna plazmatická hladina 2,8 pg/ml.

Po podaní klaritromycínu 250 mg dvakrát denne mikrobiologicky účinný 14-hydroxymetabolit dosahoval maximálne plazmatické koncentrácie 0,6 pg/ml. Rovnovážny stav sa dosiahne do 2 dní podávania.

Distribúcia

Klaritromycín dobre prestupuje do mnohých orgánov, pričom dosahuje distribučný objem 200 – 400 l. Klaritromycín dosahuje v niektorých tkanivách koncentrácie, ktoré sú niekoľkonásobne vyššie ako hladiny liečiva v obehu. Zvýšené hladiny možno pozorovať v tonziliárnom a pľúcnom tkanive. Klaritromycín tiež preniká do žalúdočnej sliznice.

Klaritromycín sa pri terapeutických dávkach približne zo 70 % viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia a eliminácia

Klaritromycín sa rýchlo a extenzívne metabolizuje v pečeni. Metabolizmus v pečeni zahŕňa systém cytochrómu P450. Sú popísane tri metabolity: N-demetylklaritro­mycín, dekladinozylkla­ritromycín a 14-hydroxyklaritro­mycín.

Farmakokinetika klaritromycínu je nelineárna z dôvodu saturácie pečeňového cytochrómu P450 pri vysokých dávkach. Eliminačný polčas sa zvyšuje z 2 – 4 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne na 5 hodín po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne. Polčas aktívneho 14-hydroxymetabolitu je v rozmedzí 5 – 6 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne.

Približne 20 – 40 % klaritromycínu sa vylúči v nezmenej forme močom. Tento podiel narastá so zvyšovaním dávky. Okrem toho, 10 – 15 % sa vylúči močom vo forme 14-hydroxymetabolitu. Zvyšok sa vylúči stolicou. Pri insuficiencii obličiek sú plazmatické hladiny klaritromycínu zvýšené, ak sa dávka nezníži.

Celkový plazmatický klírens je približne 700 ml/min (11,7 ml/s) s renálnym klírensom približne 170 ml/min (2,8 ml/s).

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie obličiek: znížená funkcia obličiek pri renálnej insuficiencii spôsobuje zvýšené plazmatické hladiny klaritromycínu a jeho aktívneho metabolitu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V 4-týždňových štúdiách na zvieratách sa zistilo, že toxicita klaritromycínu závisí od dávky a dĺžky liečby. U všetkých druhov zvierat sa prvé znaky toxicity pozorovali v pečeni, kde sa po 14 dňoch

u psov a opíc pozorovali lézie. Systémové hladiny liečiva, ktoré viedli k tejto toxicite nie sú detailne známe, ale toxické dávky (300 mg/kg/deň) boli zreteľne vyššie ako sú odporúčané terapeutické dávky pre ľudí. Ďalšie postihnuté tkanivá sa týkajú žalúdka, stítnej žľazy a iných lymfoidných tkanív, ako aj obličiek. Pri podobných terapeutických dávkach sa začervenanie spojiviek a slzenie objavili len u psov. Pri dávke 400 mg/kg/deň sa u niektorých psov a opíc vyskytol zákal rohovky a/alebo edém.

In vitro a in vivo štúdie nepreukázali genotoxický potenciál klaritromycínu.

• V in vitro a in vivo štúdiách s klaritromycínom sa nezistili mutagénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

hydroxypropyl­metylcelulóza

glyceroltribehenát

povidón

mikrokryštalická celulóza

kyselina stearová

koloidný oxid kremičitý

stearan vápenatý

mastenec polysorbát 80 hydroxypro­pylcelulóza makrogol 400 žltý oxid železitý E 172 oxid titaničitý E 171 vanilková aróma

6.2  Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister

5, 7, 10 a 14 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0092/07-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. októbra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. júla 2013