Lenzetto 1,53 mg/dávka - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Lenzetto 1,53 mg/dávka

transdermálna roztoková aerodisperzia

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každou dávkou sa podá 90 mikrolitrov transdermálnej roztokovej aerodisperzie obsahujúcej 1,53 mg estradiolu (čo zodpovedá 1,58 mg hemihydrátu estradiolu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Transdermálna roztoková aerodisperzia.

Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sekvenčná hormonálna substitučná liečba (HSL) príznakov nedostatku estrogénov u žien v postmenopauze (u žien, ktorých posledná menštruácia bola pred minimálne 6 mesiacmi alebo u žien po chirurgickej menopauze, s maternicou alebo bez maternice).

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Lenzetto sa podáva raz denne, buď ako monoterapia alebo ako kontinuálna sekvenčná liečba (v kombinácii s progestogénom).

Začiatočná dávka je jedna odmeraná dávka, ktorá sa podáva raz denne na suchú a zdravú kožu predlaktia. Denná dávka sa môže na základe klinickej odpovede zvýšiť na dve odmerané dávky spreju podávané na predlaktie. Zvýšenie dávky sa má odvíjať od stupňa menopauzálnych príznakov ženy a má sa uskutočniť po najmenej 4 týždňoch kontinuálnej liečby Lenzettom. Maximálna denná dávka sú tri odmerané dávky spreju (4,59 mg/deň) podané na predlaktie. Zvýšenie dávky musí schváliť lekár. U pacientok, ktoré majú problémy s podávaním predpísanej dávky na zreteľne sa neprekrývajúce oblasti jedného predlaktia, sa môže Lenzetto podávať aj na dané oblasti druhého predlaktia alebo na oblasti vnútorného stehna.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov má byť použitá najnižšia účinná dávka počas najkratšej doby trvania liečby (pozri tiež časť 4.4).

Pokiaľ sa po zvýšení dávky stupeň menopauzálnych príznakov ženy nezníži, pacientka má byť prestavená na počiatočnú dávku.

U pacientok má byť opakovane, v klinicky vhodných intervaloch (napr. 3-mesačných až 6-mesačných), hodnotená potreba pokračovania liečby (pozri časť 4.4).

Ak je estrogén predpísaný postmenopauzálnej žene s maternicou, má sa taktiež zahájiť liečba progestagénom schváleným pre pridanie k liečbe estrogénom, aby sa znížilo riziko rakoviny endometria. Má sa podávať iba progestagén schválený pre pridanie k liečbe estrogénom.

Ženy s maternicou

U žien s intaktnou maternicou treba liek kombinovať s progestagénom schváleným pre pridanie k liečbe estrogénom s kontinuálnou sekvenčnou dávkovacou schémou: estrogén je dávkovaný kontinuálne.

Progestagén je sekvenčným spôsobom pridávaný po dobu najmenej 12 až 14 dní v každom 28-dňovom cykle.

Pacientkam bez predchádzajúcej skúsenosti s liečbou a pacientkam, ktoré prechádzajú z inej HSL (cyklickej, sekvenčnej alebo kontinuálnej kombinovanej), je potrebné poradiť ako liečbu začať.

V období, kedy sa estrogén kombinuje s progestagénom, môže nastať krvácanie z vysadenia lieku. Nový 28-dňový cyklus začína bez pauzy.

Ženy bez maternice

Pokiaľ nie je predtým diagnostikovaná endometrióza, neodporúča sa ženám bez maternice pridávať progestagén.

Ak sa na podanie dávky zabudlo, pacientka má vynechať zabudnutú dávku a ďalšia dávka sa má podať v obvyklom čase. Zabudnutie dávky môže zvýšiť pravdepodobnosť náhleho krvácania alebo špinenia.

Spôsob podávania

Nádobu treba pri podávaní aerodisperzie držať vzpriamene vo vertikálnej polohe. Pred prvým použitím nového aplikátora je potrebné pumpičku spriechodniť aplikovaním troch strekov do uzáveru.

Denná dávka je jedna odmeraná dávka streknutá na vnútornú stranu predlaktia. Ak sú ako denná dávka predpísané dve alebo tri streknutia, treba ich aplikovať na priľahlé neprekrývajúce sa oblasti o ploche 20 cm² (vedľa seba) na vnútornom povrchu predlaktia, medzi lakťom a zápästím, dávku treba nechať zaschnúť počas približne 2 minút. Ženy si majú miesto podania prekryť oblečením, ak by ďalšia osoba mohla po zaschnutí spreju prísť do kontaktu s touto oblasťou kože. Miesto podania sa nemá umývať počas 60 minút. Nedovoľte inej osobe dotknúť sa miesta podania počas 60 minút od podania.

Nedovoľte deťom prísť do kontaktu s miestom, kde bola na predlaktí podaná dávka aerodisperzie Lenzetto. Ak príde dieťa do kontaktu s časťou predlaktia, kde bola podaná dávka aerodisperzie Lenzetto, okamžite umyte kožu dieťaťa vodou a mydlom.

Nedovoľte domácim zvieratám lízať alebo sa dotýkať predlaktia, kde bola podaná dávka aerodisperzie Lenzetto. Malé domáce zvieratá môžu byť obzvlášť citlivé na estrogén v Lenzette. Kontaktujte veterinára, pokiaľ sa u vášho domáceho zvieraťa objavia príznaky zväčšenia prsníkov/bradaviek a/alebo opuchnutie vulvy, alebo akýkoľvek iný prejav ochorenia.

Štúdie naznačujú, že v porovnaní s aplikáciou na vnútorný povrch predlaktia, absorpcia estradiolu je podobná, ak sa Lenzetto aplikuje na kožu stehna, ale je nižšia pri aplikácii na kožu brucha.

Zvýšená teplota kože

Pri skúmaní účinku zvýšenej teploty okolia na Lenzetto sa nepozoroval klinicky významný rozdiel v rozsahu absorpcie Lenzetta. Napriek tomu by malo byť Lenzetto používané opatrne v extrémnych teplotných podmienkach, ako napr. pri opaľovaní alebo saunovaní.

Aplikovanie opaľovacieho krému

Ak sa približne hodinu po podaní Lenzetta aplikuje opaľovací krém, absorpcia estradiolu sa zníži o 10 %. Ak ženy použijú opaľovací krém 1 hodinu po podaní Lenzetta, môže dôjsť k zníženiu množstva Lenzetta absorbovaného ich kožou.

Ženy s nadváhou a obezitou

Podľa istých obmedzených údajov sa miera a rozsah absorpcie Lenzetta môžu znížiť u žien s nadváhou a obezitou. Počas trvania liečby môže byť potrebná úprava dávky Lenzetta. Úpravu dávky má schváliť lekár.

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantné použitie Lenzetta u pediatrickej populácie.

4.3  Kontraindikácie

• – Potvrdená, prekonaná alebo suspektná rakovina prsníka;

• – Potvrdené alebo suspektné estrogén – dependentné zhubné nádory (napr. rakovina endometria);

• – Nediagnostikované krvácanie z pošvy;

• – Neliečená hyperplázia endometria;

• – Predchádzajúca alebo súčasná žilová tromboembólia (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia),

• – Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4);

• – Aktívne alebo nedávno prekonané arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angína pectoris, infarkt myokardu);

• – Akútne alebo prekonané ochorenie pečene, ak pečeňové testy stále nedosiahli normálne hodnoty,

• – Porfýria;

• – Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba postmenopauzálnych symptómov s HSL sa má začať len pri príznakoch, ktoré majú nepriaznivý vplyv na kvalitu života. Vo všetkých prípadoch musí byť aspoň raz ročne starostlivo posúdené riziko a prínos a v HSL sa má pokračovať len tak dlho, pokým prínos prevažuje nad rizikom.

Dôkazy o rizikách HSL v liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Vzhľadom na nízku úroveň absolútneho rizika u mladších žien môže byť však pomer prínosu a rizika priaznivejší ako u starších žien.

Lekárske vyšetrenie/sle­dovanie

Pred začatím alebo obnovením HSL musí byť vykonaná úplná osobná a rodinná anamnéza pacientky. Lekárske vyšetrenia (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) by sa mali riadiť touto anamnézou, kontraindikáciami a upozorneniami pri používaní. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a zameranie sa prispôsobuje jednotlivej pacientke. Ženy majú byť poučené, aby všetky zistené zmeny na prsníkoch oznámili lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie „Rakovina prsníka“). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade so súčasne akceptovanou skríningovou praxou a modifikované podľa klinických potrieb jednotlivej pacientky.

Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Ak je prítomný akýkoľvek z nasledujúcich stavov, príp. sa objavil predtým a/alebo sa zhoršil počas tehotenstva, alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, je treba pacientku pozorne sledovať. Je treba mať na pamäti, že tieto stavy sa môžu opakovať alebo zhoršiť počas liečby Lenzettom, najmä:

• – Leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza

• – Rizikové faktory tromboembolických ochorení (pozri nižšie)

• – Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. prvý stupeň dedičnosti nádoru prsníka

• – Hypertenzia

• – Ochorenie pečene (napr. adenóm pečene)

• – Diabetes s postihnutím ciev alebo bez neho

• – Cholelitiáza

• – Migréna alebo (silné) bolesti hlavy

• – Systémový lupus erythematosus

• – Hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie)

• – Epilepsia

• – Astma

• – Otoskleróza.

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba musí byť ukončená v prípade objavenia sa kontraindikácie a v nasledujúcich prípadoch:

• – Žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií

• – Významné zvýšenie krvného tlaku

• – Nový výskyt migrenóznych bolestí hlavy

• – Gravidita

Hyperplázia endometria a rakovina

U žien s intaktnou maternicou je zvýšené riziko hyperplázie endometria a rakoviny, ak sú estrogény podávané samostatne dlhšiu dobu. V závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénov bolo hlásené 2– až 12-násobne zvýšené riziko rakoviny maternice u žien užívajúcich samotné estrogény v porovnaní s neužívajúcimi ženami (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže pretrvávť zvýšené riziko po dobu najmenej 10 rokov.

Pridanie progestagénov počas cyklu najmenej 12 dní za mesiac/28 dňový cyklus alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén-progestagén u nehysterekto­mizovaných žien zabraňuje zvýšenému riziku, ktoré je spojené s HSL so samotnými estrogénmi.

Pre Lenzetto nebola preukázaná endometriálna bezpečnosť pridaných progestagénov.

Počas prvých mesiacov liečby sa môže objaviť náhle krvácanie a špinenie. Ak sa náhle krvácanie alebo špinenie objaví po určitom čase počas liečby alebo pretrváva po prerušení liečby, musí byť zistená príčina a vyšetrenie môže zahŕňať biopsiu endometria na vylúčenie malignity endometria.

Nekontrolovaná estrogénová stimulácia môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii vo zvyškových ohniskách endometriózy. Z tohto dôvodu pridávanie progestagénov k estrogénovej substitučnej liečbe sa má zvážiť u žien, ktoré podstúpili hysterektómiu kvôli endometrióze, ak je známe, že majú reziduálnu endometriózu.

Rakovina prsníka

Celkové dôkazy naznačujú zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombináciu estrogén-progestagén a možno tiež samotnú estrogénovú HSL, čo závisí od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba

• – Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia, skúšanie Iniciatívy pre zdravie žien (z angl. Women's Health Initiative study (WHI)) a epidemiologické štúdie zhodne zistili zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich HSL s kombináciou estrogén-progestagén, ktoré je evidentné po približne 3 rokoch užívania (pozri časť 4.8).

Samotná estrogénová liečba

• – WHI štúdia nezistila žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien po hysterektómii užívajúcich samotnú estrogénovú HSL. V observačných štúdiách bolo väčšinou hlásené malé zvýšenie rizika diagnostikovania rakoviny prsníka, ktoré je podstatne nižšie ako to, ktoré sa zistilo u žien

užívajúcich kombinácie estrogén-progestagén (pozri časť 4.8).

Nadmerné riziko sa stáva evidentné po niekoľkých rokoch užívania, ale návrat k normálnym hodnotám je po pár (najviac 5) rokoch od ukončenia liečby.

HSL, hlavne kombinovaná estrogén-progestagénová liečba zvyšuje hustotu mamografického zobrazenia, čo môže mať nepriaznivý vplyv na rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

Ovariálny karcinóm

Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka.

Z epidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HSL obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje.

Niektoré iné štúdie vrátane skúšania Iniciatívy pre zdravie žien (WHI) naznačujú, že užívanie kombinovaných liekov HSL môže byť spojené s podobným alebo trochu nižším rizikom (pozri časť 4.8).

Žilový tromboembolizmus

• – HSL je spojená s 1,3– až 3-násobným rizikom rozvinutia žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Objavenie sa takýchto prípadov je pravdepodobnejšie v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).

• – Pacientky s so známymi trombofilickými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HSL môže prispievať k tomuto riziku. HSL je preto kontraindikovaná u týchto pacientok (pozri časť 4.3).

• – Všeobecne známe rizikové faktory VTE zahŕňajú užívanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny jednotný názor na možnú úlohu varikóznych žíl pri VTE.

• – U žien, ktoré nemajú VTE v osobnej anamnéze, ale ktoré majú príbuzných prvého stupňa

• – U žien na dlhodobej antikoagulačnej liečbe sa vyžaduje starostlivé posúdenie prínosu/rizika užívania HSL.

• – Ak sa po začatí liečby vyvinie VTE, musí sa užívanie lieku prerušiť. Pacientkam má byť odporučené, aby ihneď kontaktovali svojho lekára v prípade, že spozorujú možné tromboembolické príznaky (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (ICHS)

V randomizovaných kontrolovaných štúdiách nie je žiaden dôkaz o ochrane pred infarktom myokardu u žien s existujúcim ochorením ICHS alebo bez ICHS, ktoré dostávali kombinovanú estrogén-progestagénovú alebo samotnú estrogénovú HSL.

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba

Relatívne riziko ICHS počas užívania kombinovenej estrogén-progestagénovej HSL je mierne zvýšené. Nakoľko základné riziko ICHS silne závisí od veku, počet prípadov ICHS v dôsledku uživania estrogén-progestagénovej HSL je veľmi nízke u zdravých žien v období blížiacej sa menopauzy, ale bude rásť s vekom.

Samotný estrogén

Randomizované kontrolované údaje nepoukazujú na zvýšené riziko ICHS u žien po hysterektómii liečených samotnými estrogénmi.

Ischemická cievna mozgová príhoda

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba a liečba samotnými estrogénmi sú spojené až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko sa nemení vekom alebo časom od menopauzy. Avšak, nakoľko základné riziko mozgovej príhody silne závisí od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude rásť s vekom (pozri časť 4.8).

Poruchy videnia

Retinálna cievna trombóza bola hlásená u žien užívajúcich estrogény. Ak došlo k náhlej čiastočnej alebo úplnej strate zraku, alebo náhlemu nástupu proptózy, dvojitého videnia, alebo migrény, musí byť liečba ihneď ukončená po dobu vyšetrovania. Ak vyšetrenie odhalí papiloedém alebo retinálne cievne lézie, liečba estrogénmi má byť trvalo ukončená.

Iné stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín, a preto je potrebné starostlivo sledovať pacientky so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou.

Ženy s už skôr existujúcou hypertriglyce­ridémiou majú byť pozorne sledované počas liečby estrogénom alebo HSL, pretože v zriedkavých prípadoch bol počas liečby estrogénmi pri tomto stave hlásený veľký nárast triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo spôsobuje zvýšenie cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy merané ako jód viazaný na bielkovinu (PBI), hladiny T4 (na kolóne alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (rádioimunoana­lýzou). Absorpcia T3 je znížená odzrkadľujúc zvýšený TBG. Koncentrácie voľných T4 a T3 sú nezmenené. Ostatné viažuce bielkoviny môžu byť v sére zvýšené, napr. kortikoid viažuci globulín (CBG), pohlavný hormón viažuci globulín (SHBG) vedúce k zvýšeniu cirkulujúcich kortikosteroidov, príp. pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ďalšie bielkoviny plazmy môžu byť zvýšené (substrát angiotenzinogén/re­nín, alfa 1 antitrypsín, ceruloplazmín).

HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú liečbu alebo HSL so samotnými estrogénmi po 65. roku života.

Výrobky na báze alkoholu sú horľavé

Počas schnutia sa vyhýbajte ohňu, plameňu alebo fajčeniu.

Aplikovanie opaľovacieho krému

Ak sa opaľovací krém aplikuje približne hodinu po podaní Lenzetta, absorpcia estradiolu sa môže znížiť o 10 %. Vplyv na absorpciu sa nepozoroval pri aplikovaní opaľovacieho krému približne hodinu pred podaní Lenzetta (pozri časť 5.2).

Zvýšená teplota kože

Pri skúmaní účinku zvýšenej teploty okolia sa pozoroval približne 10 % rozdiel v absorpcii Lenzetta. Neočakáva sa, že by bol tento rozdiel klinicky významný pri dennom podávaní Lenzetta (pozri časť 5.2). Napriek tomu by malo byť Lenzetto používané opatrne v extrémnych teplotných podmienkach, ako pri opaľovaní alebo saunovaní.

Pediatrická populácia

Po uvedení lieku na trh bol hlásený vývin prsníkov a nárast prsnej hmoty u predpubertálnych dievčat, predčasná puberta a gynekomastia, a nárast prsnej hmoty u predpubertálnych chlapcov ako následok neúmyselnej sekundárnej expozície Lenzettu. Vo väčšine prípadov sa tento stav upravil po odstránení expozície Lenzettu.

Lekár by mal brať na vedomie možnosť neúmyselnej sekundárnej expozície Lenzettu. Mal by určiť príčinu abnormálneho pohlavného vývoja u dieťaťa. Ak sa zistilo, že neočakávaný vývoj prsníkov alebo zmeny sú dôsledkom neúmyselnej expozície Lenzettu, mal by lekár žene poradiť ako vhodne používať a manipulovať s Lenzettom v prítomnosti detí. Ženy si majú miesto podania Lenzetta prekryť oblečením, aby iná osoba (najmä deti) nemohli prísť do kontaktu s týmto miestom podania. V prípade, že podmienky pre bezpečné použitie nemôžu byť splnené, treba zvážiť ukončenie liečby Lenzettom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov môže byť zvýšený, ak sú súčasne podávané látky, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce liek, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavír, hoci sú známe ako silné inhibítory, naopak vykazujú indukujúce vlastnosti, ak sú podávané súčasne so steroidnými hormónami. (Tradičné) rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov (a progestagénov).

Pri transdermálnom podávaní je zabránené efektu prvého prechodu pečeňou, následkom čoho môžu byť transdermálne podávané estrogény (a progestagény) HSL v porovnaní s perorálnymi hormónami menej ovplyvnené induktormi enzýmov.

Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a progestagénov môže zapríčiniť zníženie účinku a zmeny v intenzite maternicového krvácania.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Lenzetto nie je indikované počas gravidity. Ak sa gravidita zistí počas liečby Lenzettom, liečba musí byť okamžite prerušená.

Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií popisujúce neúmyselnú expozíciu plodu estrogénmi nepreukázali teratogénne alebo fetotoxické účinky.

Dojčenie

Lenzetto nie je indikované počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie vplyvu Lenzetta na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V 12-týždňovej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii Lenzetta u 454 žien, 80–90 % žien, ktorým bolo podávané liečivo podstúpilo najmenej 70 dní liečby a 75–85 % žien, ktorým bolo podávané placebo podstúpilo aspoň 70 dní liečby.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli citlivosť a bolestivosť prsníkov, ktoré boli hlásené u 26 (5,7 %) osôb, a bolesť hlavy, ktorá sa zaznamenala u 11 (2,4,%) osôb užívajúcich Lenzetto. Metrorágia a nauzea, tiež známe nežiaduce účinky súvisiace s liečbou estrogénmi, boli hlásené u 8 (1,8,%) a 5 (1,1,%) osôb, v danom poradí. Výskyt týchto nežiaducich účinkov nevykazoval jasný vzťah dávka-odpoveď.

Nežiaduce účinky pri častosti výskytu menej ako 10 % počas tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 1.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa orgánových tried a častosti výskytu podľa MedDRA nasledovnej konvencie: Časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000).

Tabuľka 1: Hlásené nežiaduce účinky

Po uvedení lieku na trh boli ďalej hlásené nasledujúce nežiaduce príhody:

Poruchy kože a podkožného tkaniva

• – Alopécia

• – Chloazma

• – Zmena farby kože

• – Až 2-násobne zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú liečbu počas viac ako 5 rokov.

• – Akékoľvek zvýšené riziko u žien užívajúcich samotnú liečbu estrogénmi je podstatne nižšie ako u tých, ktoré užívajú estrogén-progestagénové kombinácie.

• – Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).

• – Výsledky najväčšej randomizovanej placebom kontrolovanje štúdie (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú uvedené nižšie:

Million Women Study – Odhadované dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

US WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

² WHI štúdia u žien bez maternice, ktoré nevykazujú zvýšené riziko rakoviny prsníka.

*Ak bola analýza obmedzená na ženy, ktoré neužívali HSL pred štúdiou, nezistilo sa zjavne zvýšené riziko počas prvých 5 rokov liečby: po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u žien, ktoré neužívali HSL.

CEE – Konjugovaný konský estrogén

MPA – Medroxyprogesterón acetát

Postmenopauzálne ženy s maternicou

Riziko rakoviny endometria je asi 5 na každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.

U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotnými estrogénmi neodporúča, pretože zvyšuje riziko vzniku rakoviny endometria (pozri časť 4.4).

V závislosti od dĺžky užívania samotných estrogénov a dávky estrogénov, nárast rizika rakoviny endometria sa v epidemiologických štúdiách menil v rozsahu od 5 do 55 ďalších prípadov na každých 1 000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

Pridanie progestagénu k liečbe samotnými estrogénmi počas najmenej 12 dní cyklu môže zabrániť tomuto zvýšenému riziku. V štúdii Million Women Study užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL počas 5 rokov nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z 52 epidemio­logických štúdií sa zistilo zvýšené riziko výskytu ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčastnosti užívajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy neužívali (RR 1,43; 95% IS 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HSL počas piatich rokov, pripadá na 2 000 žien približne jeden prípad naviac. Približne u dvoch žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

HSL je spojená s 1,3– až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika výskytu žilovej tromboembólie (VTE), t.j. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL (pozri časť 4.4). Výsledky WHI štúdií sú uvedené nižšie:

WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku VTE po 5 rokoch užívania

3 Štúdia so ženami bez maternice

• – Riziko vzniku ischemickej choroby srdca je mierne vyššie u žien vo veku nad 60 rokov, ktoré užívajú kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL (pozri časť 4.4).

• – Užívanie samotných estrogénov a estrogén-progestagénová liečba je spojená až s 1,5-násobným nárastom relatívneho rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa nezvýšilo počas užívania HSL.

– Toto relatívne riziko sa nemení vekom alebo dĺžkou užívania, ale keďže je prvotné riziko silne závislé od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL, bude stúpať s vekom, pozri časť 4.4.

WHI kombinované štúdie – Dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody4 po 5 rokoch užívania

⁴ Bez diferenciácie medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou.

Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie boli tiež hlásené pri liečbe estrogénom a/alebo progestagénom: angioedém, anafylaktoidné/a­nafylaktické reakcie, intolerancia glukózy, depresia, poruchy nálady, podráždenosť, exacerbácia chorey, exacerbácia epilepsie, demencia (pozri časť 4.4), exacerbácia astmy, cholestatická žltačka, zvýšený výskyt ochorení žlčníka, pankreatitída, rozšírenie pečeňových hemangiómov, chloazma alebo melazma, ktoré môžu pretrvávať po prerušení liečby; multiformný erytém, hemoragické erupcie, strata vlasov na hlave, bolesť kĺbov, galaktorea, fibrocystické zmeny prsníkov, zväčšenie veľkosti maternicových leiomyómov, zmena množstva sekrétu krčka maternice, zmeny krčkového ektropia, vaginálna kandidóza, hypokalciémia (už existujúci stav).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Účinky po akútnom požití veľkých dávok liekov s obsahom estrogénov neboli hlásené. Predávkovanie estrogénmi môže spôsobiť nauzeu a vracanie, citlivosť prsníkov, závraty, bolesť brucha, ospalosť/únavu a u žien sa môže objaviť krvácanie z vysadenia lieku. Liečba predávkovania pozostáva z prerušenia podávania Lenzetta as vhodnej symptomatickej liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, Estrogény, Prirodzené a semisyntetické estrogény, samotné; Estradiol, ATC kód: G03CA03

Lenzetto poskytuje systémovú estrogénovú substitučnú terapiu uvoľnením estradiolu, hlavného estrogénového hormónu vylučovaného vaječníkmi. Liečivo, syntetický 17 P-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza stratu produkcie estrogénu u žien v menopauze a zmierňuje postmenopauzálne príznaky.

5.2   Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pri aplikácii Lenzetta na kožu bola priemerná doba schnutia 90 sekúnd (medián = 67 sekúnd).

V štúdii s viacerými dávkami boli ženy po menopauze liečené počas 14 dní s jedným, dvomi alebo tromi 90 |jl streknutiami Lenzetta na vnútorné predlaktie. Sérové koncentrácie estradiolu dosiahli rovnovážny stav po 7–8 dňoch aplikácie Lenzetta.

Po rannom podaní zostali hladiny v krvi relatívne stabilné a v terapeutickom rozsahu počas 24 hodín po podaní, hladiny dosiahli vrchol medzi 2. a 6. hodinou rannou.

V klinickej štúdii boli ženy po menopauze liečené počas 12 týždňov s jedným, dvomi alebo tromi 90 ^l streknutiami Lenzetta na vnútorné predlaktia a hladiny estradiolu v krvi boli merané v týždni 4, 8 a 12. Expozícia estradiolu sa zvýšila zvyšovaním dávky (jeden, dva a tri streknutia, v tomto poradí), ale nárast bol o niečo nižší ako úmerný dávke.

Farmakokinetické parametre pre estradiol a estrón z jedného, dvoch alebo troch 90 ^l streknutí Lenzetta boli ďalej skúmané v klinickej štúdii a sú popísané v Tabuľke 2.

Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre v deň 14 (Neupravené pre východiskové hodnoty)

¹ Všetky vyjadrené hodnoty sú geometrickými prostriedkami.

Druhá farmakokinetická štúdia hodnotila sérové koncentrácie estradiolu u 20 žien po menopauze liečených počas 18 dní s tromi 90 ^l streknutiami Lenzetta na vnútorné predlaktie. V tejto štúdii nebol preukázaný žiadny významný rozdiel v absorpcii estradiolu pri aplikovaní opaľovacieho krému jednu hodinu pred aplikáciou Lenzetta. Pri aplikovaní opaľovacieho krému jednu hodinu po aplikácii Lenzetta došlo k približne 10 % zníženiu absorpcie estradiolu (pozri časť 4.4).

Štúdie naznačujú, že v porovnaní s aplikovaním na vnútorný povrch predlaktia, absorpcia estradiolu je podobná, ak sa Lenzetto aplikuje na kožu stehna, ale je nižšia po aplikácii na kožu brucha.

Prenos estradiolu počas podávania Lenzetta

V klinickej štúdii u 20 žien po menopauze, ktoré boli liečené tromi 90 ^l streknutiami transdermálnej aerodispezie s obsahom estradiolu (1,53 mg/strek­nutie) na ich vnútorné predlaktie, raz denne, bolo hodnotené riziko prenosu lieku pri dotyku predlaktia s vnútorným predlaktím muža počas 5 minút hodinu po podaní liečby. V priebehu klinickej štúdie nebol pozorovaný žiadny významný prenos estradiolu. Pre prenos do jednej hodiny nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.4).

Zvýšená teplota kože

Štúdia biologickej dostupnosti hodnotila vplyv zvýšenej teploty okolia u 24 zdravých žien po menopauze s 2 streknutiami na predlaktí. V tejto štúdii spôsobilo zvýšenie teploty okolia na 35 °C počas 4 hodín podobnú rýchlosť a rozsah absorpcie s rozdielmi približne 10 % v porovnaní s údajmi získanými pri izbovej teplote.

Ženy s nadváhou a obezitou

Komparatívna štúdia biologickej dostupnosti pri podaní jednej dávky sa uskutočnila na vyhodnotenie vplyvu obezity na absorpciu. Štúdia bola vykonaná pre porovnanie rýchlosti a rozsahu absorpcie estradiolu 1,53 mg/streknutie (90 ^l) u obéznych žien a žien s normálnou hmotnosťou za normálnych teplotných podmienok po aplikácii dvoch streknutí na predlaktie. Na základe bodového odhadu východiskových hodnôt upraveného nekonjugovaného estradiolu a nekonjugovaného estrónu sú rozsah a rýchlosť absorpcie približne 33–38 % a o 15–17 % nižšie, zatiaľ čo medián vrcholu absorpcie je pozorovaný 12 až 14 hodín skôr. Pre východiskové hodnoty upraveného celkového estrónu je u obéznych žien po menopauze rozsah absorpcie približne o 7 % nižší a rýchlosť absorpcie približne o 22 % vyššia. Tmax v tejto analýze je u obéznych žien po menopauze oneskorený o približne 6 hodín.

Distribúcia

Estrogény cirkulujú v krvi do značnej miery viazané na globulín viažuci pohlavný hormón (SHBG) a na albumín.

Biotransformácia

Estradiol je reverzibilne konvertovaný na estrón, a oba môžu byť konvertované na estriol, ktorý je hlavným metabolitom v moči. Estrogény tiež podstupujú enterohepatálnu recirkuláciu cez sulfátovú a glukuronidovú konjugáciu v pečeni, biliárnu sekréciu konjugátov do čreva a hydrolýzu v čreve s následnou reabsorpciou. U žien po menopauze existuje významná časť cirkulujúcich estrogénov vo forme sulfátových konjugátov, najmä vo forme sulfátu estrónu, ktorý slúži ako cirkulujúci zásobník pre tvorbu aktívnejších estrogénov.

Eliminácia

Estradiol, estrón a estriol sú vylučované močom spolu s glukuronidovými a sulfátovými konjugátmi. Sérové koncentrácie estradiolu, estrónu a sulfátu estrónu sa vrátili k východiskovým hodnotám viac ako jeden týždeň po ukončení liečby, akonáhle bol dosiahnutý rovnovážny stav.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Konvenčné štúdie všeobecných údajov o toxicite neodhalili žiadne dodatočné riziká okrem toho, čo už bolo uvedené v SmPC. Dlhodobé kontinuálne užívanie prírodných a syntetických estrogénov zvyšuje u niektorých živočíšnych druhov častosť výskytu karcinómov prsníka, maternice, krčka maternice, pošvy, semenníkov a pečene (pozri časť 4.4).

Štúdie na zvieratách s estradiolom alebo estradiolvalerátom preukázali embryoletálne účinky už pri relatívne nízkych dávkach; malformácie močovej a pohlavnej sústavy a feminizáciu plodov mužského pohlavia.

Oktylsalicylát je obsiahnutý v prípravku ako pomocná látka na podporu prieniku do kože.

Oktylsalicylát bol roky bežne používaný v komerčných kožných prípravkoch. Napriek tomu, že nie sú k dispozícii žiadne formálne štúdie toxicity oktylsalicylátu, je nepravdepodobné, že by oktylsalicylát predstavoval akékoľvek osobitné nebezpečenstvo pre ľudí, nakoľko akútna perorálna toxicita oktylsalicylátu aj subchronická toxicita po dermálnom alebo perorálnom podaní sú nízke. Testy fototoxicity a fotokontaktná alergia u človeka boli negatívne. Navyše testy mutagenity, klastogenity, fotomutagenity a fotoklastogenity s využitím testovacích systémov na bakteriálnych a tkanivových kultúrach boli negatívne.

Vplyv oktylsalicylátu na ľudskú reprodukciu alebo karcinogénne pôsobenie sú nepravdepodobné, a to na základe štúdií hormonálnej aktivity a genotoxicity s ohľadom na obmedzený prienik oktylsalicylátu kožou, relatívne malú dávku oktylsalicylátu v prípravku (8,5 %) a absenciu akýchkoľvek hlásených účinkov pri rozsiahlom používaní v opaľovacích krémoch a kozmetike.

Štúdie hodnotenia rizík pre životné prostredie ukázali, že liečivo estradiol hemihydrát môže predstavovať riziko pre vodné prostredie, najmä pre ryby.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

oktylsalicylát etanol 96 %

6.2   Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

3 roky.

Spotrebujte do 56 dní od prvého použitia.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Uchovávajte pri teplote do 25 ° C.

Obsahuje etanol, ktorý je horľavý. Uchovávajte mimo výhrevných telies, otvoreného plameňa a iných zdrojov požiarov.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Roztok je balený v sklenenej fľaške s pumpičkou odmerávajúcou dávky, ktorá je zabudovaná v plastovom púzdre s kónickým zvonovým otvorom, riadiacím vzdialenosť, uhol a oblasť aplikácie streknutia s odmeranou dávkou.

Jedna nádoba je naplnená 8,1 ml transdermálnej roztokovej aerodisperzie a je navrhnutá tak, aby po spriechodnení pumpičky umožnila podať 56 dávok.

Veľkosti balenia:

Jedna plastová nádoba 8,1 ml (56 dávok)

Tri plastové nádoby 3×8,1 ml (3×56 dávok)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nakoľko vo vypoužívaných nádobkách zostanú zvyšky lieku, nemali by sa likvidovať domovým odpadom.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie. (Pozri časť 5.3)

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19–21.

1103 Budapešť

Maďarsko

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0382/15-S