Leukeran - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Leukeran

2 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2 mg chlorambucilu.

Pomocná látka so známym účinkom: jedna tableta obsahuje 67,65 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Hnedé, okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým „L“ na jednej strane a „GX EG3“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leukeran sa používa na liečbu:

• – Hodgkinovej choroby,

• – niektorých foriem non-Hodgkinových lymfómov,

• – chronickej lymfocytovej leukémie,

• – Waldenstromovej makroglobulinémie,

• – pokročilého adenokarcinómu ovária.

Leukeran má výrazný terapeutický účinok aj u niektorých pacientok s karcinómom prsníka.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Podrobné informácie o používaných liečebných režimoch je potrebné si preštudovať v príslušnej literatúre.

Leukeran je účinný cytotoxický liek, ktorý sa môže užívať iba pod dohľadom lekára so skúsenosťami s podávaním cytostatík.

Dávkovanie

• a. Hodgkinova choroba

Dospelí

Používa sa samostatne v paliatívnej liečbe ochorenia v pokročilom štádiu v typickej dávke 0,2 mg/kg/deň počas štyroch až ôsmich týždňov.

Leukeran je zvyčajne súčasťou kombinovanej liečby, pre ktorú existuje množstvo liečebných režimov. Leukeran sa používa ako alternatíva dusíkatého yperitu s nižším toxickým účinkom, ale s podobnými terapeutickými účinkami.

Pediatrická populácia

Leukeran sa môže používať na liečbu Hodgkinovej choroby v pediatrickej populácii. Dávkovacie schémy sú podobné ako u dospelých.

• b. Non-Hodgkinove lymfómy

Dospelí

Používa sa samostatne vo zvyčajnej dávke 0,1 až 0,2 mg/kg/deň počas štyroch až ôsmich týždňov na začiatku; udržiavacia liečba sa potom podáva buď formou znížených denných dávok, alebo intermitentných liečebných kúr.

Leukeran sa môže používať na liečbu pacientov s pokročilým difúznym lymfocytovým lymfómom a u pacientov s relapsom po rádioterapii.

Neexistuje žiadny signifikantný rozdiel v celkovej odpovedi na chlorambucil podávaný samostatne alebo v kombinovanej chemoterapii u pacientov s pokročilým non-Hodgkinovým lymfocytovým lymfómom.

Pediatrická populácia

Leukeran sa môže používať na liečbu non-Hodgkinových lymfómov v pediatrickej populácii. Dávkovacie schémy sú podobné ako u dospelých.

• c. Chronická lymfocytová leukémia

Dospelí

Liečba Leukeranom sa zvyčajne začína vtedy, ak sa u pacienta objavia príznaky alebo ak sa zistí porucha funkcie kostnej drene (ale nie zlyhanie kostnej drene) na základe výsledkov periférneho krvného obrazu.

Na začiatku sa Leukeran podáva v dávke 0,15 mg/kg/deň dovtedy, kým sa celkový počet leukocytov nezníži na 10 × 10⁹/l. Liečba sa môže znovu začať po 4 týždňoch po skončení prvého cyklu a môže sa pokračovať dávkou 0,1 mg/kg/deň.

U určitého počtu pacientov sa zvyčajne po dvoch rokoch liečby zníži počet leukocytov na normálne hodnoty, zväčšená slezina a lymfatické uzliny sa stanú nehmatateľnými a počet lymfocytov v kostnej dreni sa zníži na menej ako 20 %.

Pacienti s prejavmi zlyhania kostnej drene sa majú najskôr liečiť prednizolónom a liečba Leukeranom sa má začať až po dokázanej regenerácii kostnej drene.

Nepozoroval sa žiadny signifikantný rozdiel v terapeutickej odpovedi alebo rozdiel vo frekvencii nežiaducich účinkov medzi intermitentnou liečbou vysokými dávkami v porovnaní s liečbou Leukeranom podávaným denne.

• d. Waldenstromova makroglobulinémia

Dospelí

Leukeran je jedným z liekov, ktorý sa môže zvoliť pri tejto indikácii.

Odporúčajú sa počiatočné dávky 6 — 12 mg denne dovtedy, kým sa neobjaví leukopénia, potom sa pokračuje dávkou 2 — 8 mg denne počas neobmedzeného časového obdobia.

• e. Karcinóm ovárií

• 4 × 10⁹/l.

• f. Pokročilý karcinóm prsníka

• 5 – 7,5 mg/m2/deň.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú.

Porucha funkcie pečene

Pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné pozorne sledovať kvôli prejavom a príznakom toxických účinkov. Keďže chlorambucil sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má zvážiť zníženie dávky. K dispozícii však nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie pečene, ktoré by umožnili uviesť špecifické odporúčanie na dávkovanie.

Starší pacienti

U starších osôb sa nevykonali žiadne osobitné štúdie. Odporúča sa však sledovanie funkcie obličiek a pečene. V prípade poruchy funkcie sa má postupovať s opatrnosťou. Zatiaľ čo klinické skúsenosti neodhalili žiadne rozdiely v odpovedi súvisiace s vekom, dávkovanie lieku u starších osôb sa má vo všeobecnosti titrovať s opatrnosťou, zvyčajne so začiatkom liečby pri spodnej hranici dávkovacieho rozmedzia.

Spôsob podávania

Leukeran sa podáva perorálne a má sa užívať denne na lačno (minimálne 1 hodinu pred jedlom alebo 3 hodiny po jedle).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Z hľadiska závažnosti indikácie neexistujú žiadne absolútne kontraindikácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže u ľudí s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Pacienti, ktorí pravdepodobne absolvujú autológnu transplantáciu kmeňových buniek, sa nesmú dlhodobo liečiť chlorambucilom.

Bezpečné zaobchádzanie s Leukeranom (pozri časť 6.6).

Sledovanie

Keďže Leukeran môže spôsobiť ireverzibilný útlm kostnej drene, u pacientov sa musí počas liečby pozorne sledovať krvný obraz.

Leukeran v terapeutickej dávke spôsobuje útlm lymfocytov; slabší účinok má na neutrofily, trombocyty a na hladinu hemoglobínu.

Liečbu Leukeranom nie je nutné prerušiť hneď pri prvých prejavoch poklesu neutrofilov, ale je potrebné mať na pamäti, že pokles môže pokračovať desať aj viac dní po poslednej dávke.

Leukeran sa nemá podávať pacientom, ktorí v nedávnej minulosti podstúpili rádioterapiu alebo dostávali iné cytotoxické látky.

Ak je prítomná lymfocytárna infiltrácia kostnej drene alebo ak je kostná dreň hypoplastická, denná dávka nemá prekročiť 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti.

Pediatrická populácia s nefrotickým syndrómom, pacienti s režimom s vysokými pulznými dávkami chlorambucilu a pacienti, ktorí majú v anamnéze ochorenie sprevádzané kŕčmi, musia byť počas užívania Leukeranu dôsledne sledovaní, pretože im hrozí zvýšené riziko vzniku záchvatu.

Mutagenita a karcinogenita

Preukázalo sa, že chlorambucil spôsobuje u človeka chromatidové alebo chromozomálne poškodenie. Hlásili sa akútne sekundárne hematologické malignity (zahŕňajúce leukémiu a myelodysplastický syndróm), najmä po dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8).

Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovárií, ktoré dostali alkylačné látky, s pacientkami, ktoré ich nedostali, sa ukázalo, že používanie alkylačných látok vrátane chlorambucilu signifikantne zvyšuje výskyt akútnej leukémie.

U malej časti pacientok, ktoré dlhodobo užívali chlorambucil ako adjuvantnú liečbu rakoviny prsníka, sa hlásila akútna myelogénna leukémia.

Pri užívaní chlorambucilu sa musí zvážiť riziko leukémie s možným terapeutickým významom (pozri časť 5.3).

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Očkovanie živými vakcínami sa neodporúča u jedincov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Analógy purínových nukleozidov (ako napríklad fludarabín, pentostatín a kladribín) zvyšujú cytotoxicitu chlorambucilu ex vivo; klinický význam tohto zistenia však nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vždy, keď je to možné, je potrebné vyhnúť sa užívaniu Leukeranu počas gravidity, najmä v prvom trimestri. V individuálnych prípadoch sa musí zvážiť pomer medzi možným ohrozením plodu a očakávaným prínosom pre matku.

Tak ako pri liečbe všetkými cytostatikami, aj v prípade, že jeden z partnerov užíva Leukeran, je potrebné odporučiť príslušnú antikoncepciu.

Podobne ako iné cytotoxické látky, aj Leukeran je potencionálne teratogénny (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Matky užívajúce Leukeran nesmú dojčiť.

Fertilita

Chlorambucil môže spôsobiť supresiu funkcie ovárií; po liečbe chlorambucilom bola popísaná amenorea.

V dôsledku liečby chlorambucilom sa pozorovala azoospermia, aj keď sa predpokladá, že k tomuto účinku je potrebná celková dávka minimálne 400 mg.

U pacientov s lymfómom boli po liečbe chlorambucilom v celkovej dávke 410 až 2 600 mg hlásené rôzne stupne obnovenia spermatogenézy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne údaje.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, na základe ktorej by sa dala určiť frekvencia nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od užitej dávky a tiež od toho, či sa Leukeran podal v kombinácii s inými liekmi.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

¹ Hoci sa útlm funkcie kostnej drene objavuje často, zvyčajne je reverzibilný, ak sa chlorambucil vysadí v správnom čase.

Vyskytla sa aj neurologická toxicita, od agitovaného správania a ataxie až po opakované záchvaty typu grand mal.

Liečba

Keďže nie je známe žiadne antidotum, musí sa pozorne sledovať krvný obraz a zaviesť všeobecné podporné opatrenia s primeranou transfúziou krvi v prípade potreby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA02.

Mechanizmus účinku

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, ktorý účinkuje ako dvojfunkčná alkylačná látka. Okrem interferencie s replikáciou DNA chlorambucil indukuje apoptózu buniek prostredníctvom akumulácie cytosólového génu p53 a následnej aktivácie promótora apoptózy (génu Bax).

Farmakodynamické účinky

Cytotoxický účinok chlorambucilu sa pripisuje chlorambucilu a jeho hlavnému metabolitu, dusíkatému yperitu viazanému na kyselinu fenyloctovú (pozri časť 5.2).

Mechanizmus rezistencie

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu a zistilo sa, že rezistencia na dusíkaté yperity je sekundárnym dôsledkom:

• – zmien v transporte týchto látok a ich metabolitov sprostredkovaných rôznymi proteínmi vyvolávajúcimi rezistenciu na viaceré liečivá,

• – zmien v kinetike priečnych väzieb v DNA tvorených týmito látkami,

• – zmien v apoptóze a zmenenej reparačnej aktivity DNA.

Chlorambucil nie je substrátom proteínu 1 vyvolávajúceho rezistenciu na viaceré liečivá (multi-resistant protein 1, MRP1, ABCC1), ale jeho glutatiónové konjugáty sú substrátmi MRP1 (ABCC1) a MRP2 (ABCC2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Chlorambucil sa dobre absorbuje pasívnou difúziou z gastrointes­tinálneho traktu a dosahuje merateľné koncentrácie do 15 – 30 minút od podania. Biologická dostupnosť perorálne podaného chlorambucilu je približne 70 – 100 % po podaní 10 – 200 mg jednorazových dá­vok.

• V štúdii s 12 pacientmi, ktorým sa chlorambucil podával perorálne v dávke približne 0,2 mg/kg, sa priemerné maximálne plazmatické koncentrácie prispôsobené dávke (492 ± 160 ng/ml) objavili 0,25 – 2 h po podaní.

• V súlade s rýchlou predvídateľnou absorpciou chlorambucilu sa preukázalo, že interindividuálna variabilita plazmatickej farmakokinetiky chlorambucilu je po perorálnych dávkach v rozmedzí

15 – 70 mg relatívne malá (2-násobná intraindividuálna variabilita a 2– až 4-násobná interindividuálna variabilita v hodnote AUC).

Keď sa chlorambucil užíva po jedle, absorpcia sa znižuje. V štúdii s desiatimi pacientmi sa v dôsledku príjmu jedla zvýšil medián času do dosiahnutia cmax o viac ako 100 %, znížila maximálna plazmatická koncentrácia o viac ako 50 % a znížila priemerná hodnota ÄUC(0-v) približne o 27 % (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Distribučný objem chlorambucilu je približne 0,14 – 0,24 l/kg. Chlorambucil sa kovalentne viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín (98 %) a kovalentne sa viaže na erytrocyty.

Biotransformácia

Chlorambucil sa intenzívne metabolizuje v pečeni prostredníctvom monodichlóretylácie a P-oxidácie na dusíkatý yperit viazaný na kyselinu fenyloctovú (phenylacetic acid mustard, PAAM) ako hlavný metabolit, ktorý má alkylačný účinok na zvieratá. Chlorambucil a PAAM sa in vivo degradujú na monohydroxyderiváty a dihydroxyderiváty. Navyše dochádza k reakcii medzi chlorambucilom a glutatiónom, čím vznikajú monoglutatiónové a diglutatiónové konjugáty chlorambucilu.

Po perorálnom podaní chlorambucilu v dávke približne 0,2 mg/kg sa u niektorých pacientov PAAM zistila v plazme už do 15 minút a priemerná plazmatická koncentrácia prispôsobená dávke (cmax) s hodnotou 306 ± 73 nanogramov/ml sa dosiahla do 1 až 3 hodín.

Eliminácia

Konečný polčas eliminácie sa v prípade chlorambucilu pohybuje v rozmedzí 1,3 – 1,5 hodiny, v prípade PAAM je približne 1,8 hodiny. Rozsah renálnej exkrécie nezmeneného chlorambucilu alebo PAAM je veľmi nízky; pri každom z nich sa počas 24 hodín močom vylúči menej ako 1 % podanej dávky, pričom zvyšok dávky sa vylúči hlavne vo forme monohydroxyde­rivátov a dihydroxyderivátov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita, mutagenita

Tak ako iné cytotoxické látky, aj chlorambucil je mutagénny v testoch genotoxicity in vitro a in vivo a karcinogénny u zvierat a ľudí (pozri časť 4.4).

Reprodukčná toxikológia

Dokázalo sa, že chlorambucil vyvolal u potkanov poškodenie spermatogenézy a atrofiu semenníkov.

Teratogenita

Dokázalo sa, že chlorambucil spôsobil u embryí myší a potkanov po jednorazovom perorálnom podaní v dávke 4 – 20 mg/kg vývojové poruchy, ako sú krátky alebo pokrútený chvost, mikrocefália a exencefália, poruchy vývoja prstov vrátane ektro-, brachy-, syn- a polydaktýlie a poruchy vývoja dlhých kostí, ako sú nedostatočná dĺžka kostí, chýbanie jednej alebo viacerých zložiek, celková absencia osifikačných miest. U potkaních mláďat spôsobila jednorazová intraperitoneálna injekcia chlorambucilu v dávke 3 – 6 mg/kg aj poruchy obličiek.

Farmakokinetika v mozgu a plazme

Po perorálnom podaní ¹⁴C-značeného chlorambucilu potkanom sa najvyššie koncentrácie rádioaktívne značeného materiálu zistili v plazme, v pečeni a v obličkách. Po intravenóznom podaní chlorambucilu sa v cerebrálnom tkanive potkanov stanovili len malé koncentrácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza

laktóza

bezvodý koloidný oxid kremičitý

kyselina steárová

Filmový obal

filmotvorná sústava Opadry YS-1–16655-A hnedá

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte na suchom mieste pri teplote 2 – 8 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá sklenená fľaša s plastovým uzáverom.

Obsah balenia: 25 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bezpečné zaobchádzanie s liekom

S Leukeranom sa má zaobchádzať podľa smerníc týkajúcich sa zaobchádzania s cytotoxickými liekmi s ohľadom na bežné lokálne odporúčania a predpisy. Tablety Leukeranu sa nesmú deliť. Pri zaobchádzaní s Leukeranom nevzniká žiadne nebezpečenstvo za predpokladu, že sa neporuší vonkajší obal tablety.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0227/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júla 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. novembra 2006