Levact 2,5 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Levact 2,5 mg/ml, prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustínium­chloridu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustínium­chloridu.

1 ml koncentrátu obsahuje po rekonštitúcii 2,5 mg bendamustínium­chloridu, ako je popísané v časti 6.6 . Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát

Biely mikrokryštalický prášok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba prvej línie chronickej lymfocytickej leukémie (v štádiu B alebo C podľa Bineta) u pacientov, pre ktorých nie je vhodná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy ako monoterapia u pacientov s progredujúcim ochorením počas alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom zahŕňajúcim rituximab.

Liečba prvej línie mnohopočetných myelómov (progredujúcich v štádiu II alebo v štádiu III podľa Durie-Salmon) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí nespĺňajú kritériá na transplantáciu autológnych kmeňových buniek a ktorí mali v čase diagnózy klinickú neuropatiu, vylučujúcu použitie terapie talidomidom alebo bortezomibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia chronickej lymfocytickej leukémie

100 mg bendamustínium­chloridu na 1 m² plochy tela v dňoch 1a 2; každé 4 týždne maximálne 6-krát.

Monoterapia indolentných nehodgkinovských lymfómov nereagujúcich na rituximab

120 mg bendamustínium­chloridu na 1 m2 plochy tela v dňoch 1 a 2; každé 3 týždne minimálne 6-krát.

Mnohopočetný myelóm

120 mg – 150 mg bendamustínium­chloridu na 1 ítf plochy tela v dňoch 1a 2; 60 mg prednizónu na 1 ítf plochy tela i.v. alebo per os 1. a 4. deň; každé 4 týždne minimálne 3-krát.

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná žiadna zmena dávkovania u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). 30 % zníženie dávky sa odporúča u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hodnoty sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie sú potrebné žiadne zmeny dávkovania u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť bendamustínium­chloridu u detí sa doposiať nestanovila. Súčasne dostupné údaje nie sú dostatočné pre odporúčania na dávkovanie.

Starší pacienti

Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu v priebehu 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).

Infúzia sa musí podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s používaním chemoterapie.

Nedostatočná funkcia kostnej drene súvisí so zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou chemoterapiou. Liečba sa nesmie začať, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesol pod < 3000/^l, resp. < 75 000/^l (pozri časť 4.3).

Liečba sa musí ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesol pod < 3000/^l, resp. <75 000/^l. V liečbe možno pokračovať až keď sa počet leukocytov zvýši na > 4000/^l a počet krvných doštičiek na > 100 000/^l.

Najnižšia hodnota (nadir) leukocytov a krvných doštičiek sa dosahuje 14 – 20 dní s regeneráciou po 35 týždňoch. V období bez terapie sa odporúča prísne monitorovanie krvného obrazu (pozri časť 4.4).

V prípade nehematologickej toxicity sa redukcia dávkovania musí zakladať na najhorších CTC stupňoch toxicity v predchádzajúcom cykle. 50 %-né zníženie dávky sa odporúča v prípade toxicity CTC 3. stupňa. Prerušenie liečby sa odporúča v prípade toxicity CTC 4. stupňa.

Ak pacient vyžaduje zmenu dávkovania, musí byť individuálne vypočítaná znížená dávka podaná v1. a 2. deň príslušného cyklu liečby.

Pokyny na prípravu a podávanie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

Počas dojčenia

Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl)

Závažné potlačenie funkcie kostnej drene a závažné zmeny krvného obrazu (počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesli na < 3000/^l, resp. < 75 000/^l)

Závažný chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred nasadením liečby

Infekcie, predovšetkým zahŕňajúce leukocytopéniu

Očkovanie proti žltej zimnici

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov liečených bendamustínium­chloridom sa môže prejaviť myelosupresia. V prípade výskytu myelosupresie súvisiacej s liečbou sa musia najmenej raz týždenne monitorovať leukocyty, krvné doštičky, hemoglobín a neutrofily. Pred iniciovaním ďalšieho cyklu terapie sa odporúčajú nasledujúce parametre: počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4000/^l, resp. > 100000/^l.

Infekcie

Pri bendamustínium­chloride sa vyskytli závažné a fatálne infekcie, vrátane oportúnnych infekcií akými sú pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (PJP), vírusom varicella zoster (VZV) a cytomegalovírusom CMV). Liečba bendamustínium­chloridom môže spôsobiť dlhodobú lymfocytopéniu (< 500/p.l) a nízky počet CD4-pozitívnych buniek (T-pomocných buniek) (< 200/^i) po dobu aspoň 7 – 9 mesiacov po ukončení liečby. Lymfocytopénia a CD4-pozitívna deplécia T-buniek sú výraznejšie, keď sa bendamustínium­chlorid kombinuje s rituximabom. Pacienti s lymfocytopéniou a nízkym počtom CD4-pozitívnych T-buniek sú po liečbe bendamustínium­chloridom náchylnejší na (oportúnne) infekcie. V prípade nízkeho počtu CD4-pozitívnych T-buniek (<200 / p!) sa musí zvážiť profylaxia Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP). Všetci pacienti musia byť počas liečby monitorovaní pre prípadné prejavy a príznaky dýchacích ťažkostí. Pacientom je potrebné odporučiť, aby okamžite oznámili nové príznaky infekcie, vrátane horúčky a respiračných príznakov. Ak sa vyskytnú známky (oportúnnych) infekcií, je potrebné zvážiť ukončenie liečby bendamustínium­chloridom.

Reaktivácia hepatitády B

U pacientov, ktorí sú chronickými nositeľmi vírusu hepatitídy B sa po podaní bendamustinium­chloridu reaktivovala hepatitída B. V niektorých prípadoch to viedlo k akútnemu hepatálnemu zlyhaniu s fatálnym koncom.

Pred začiatkom liečby bendamustínium­chloridom je potrebné pacientov testovať na HBV infekciu. Pred začiatkom liečby je u pacientov s pozitívnymi testami na hepatitídu B (vrátane tých, u ktorých je ochorenie aktívne) a u pacientov s pozitívnymi testami na HBV infekciu počas liečby potrebná konzultácia so špecialistami na ochorenia pečene. Nositelia HBV, u ktorých je potrebná liečba bendamustínium­chloridom musia byť prísne monitorovaní na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie

Boli zaznamenané rôzne kožné reakcie. Patria k nim vyrážka, závažné kožné reakcie a bulózny exantém. Počas používania bendamustínium­chloridu boli zaznamenané prípady Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), niektoré fatálne. Pacienti majú byť upozornení na znaky a príznaky týchto reakcií zo strany predpisujúcich lekárov a malo by sa im povedať, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich prejavia tieto príznaky. Niektoré prípady sa vyskytli, keď sa bendamustínium­chlorid podával v kombinácii s inými antikanceróznymi liekmi, preto jednoznačnú súvislosť nie je možné potvrdiť. Ak kožné reakcie progredujú, podávanie Levactu je potrebné spomaliť alebo ukončiť. Ak je pri závažných kožných reakciách podozrenie na súvislosť s bendamustíni­umchloridom, liečba sa má ukončiť

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti

Počas liečby bendamustínium­chloridom boli nahlásené prípady infarktu myokardu a zlyhania srdca s následkom smrti. Pacienti s poruchami srdcovej činnosti alebo so srdcovým ochorením v anamnéze by mali byť pozorne sledovaní. Počas liečby bendamustínium­chloridom je nutné monitorovanie koncentrácie draslíka v krvi a ak K⁺ < 35 mEq/l, musí sa podať draslíková náhrada a urobiť EKG vyšetrenie.

Nauzea, vracanie

Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania sa môže podávať antiemetikum.

Syndróm rozpadu nádoru

Pri klinických skúškach bol u pacientov liečených Levactom pozorovaný syndróm rozpadu tumoru (TLS). Jeho nástup sa dostavuje do 48 hodín po prvej dávke Levactu a bez intervencie môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek a ku smrti. Medzi preventívne opatrenia patrí adekvátna hydratácia, prísne monitorovanie chemického zloženia krvi, predovšetkým hladín draslíka a kyseliny močovej, potrebné je zvážiť podávanie hypouremických liečiv (alopurinol a rasburikáza) pred liečbou Pri súčasnom podávaní bendamustínu a alopurinolu bolo pozorovaných niekoľko prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej nekrolýzy.

Anafylaxia

Pri klinických štúdiách sa často vyskytovali infúzne reakcie na bendamustínium­chlorid. Príznaky sú spravidla mierne a zahŕňajú horúčku, triašku, svrbenie a exantém. V zriedkavých prípadoch dochádzalo k závažným anafylaktickým a pseudoanafylak­tickým reakciám. Je potrebné opýtať sa pacientov na symptómy a infúzne reakcie po ich prvom cykle terapie. Pri následných cykloch je potrebné zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií, vrátane podania antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov pacientom, u ktorých sa predtým prejavili infúzne reakcie.

Pacienti, u ktorých sa prejavili alergické reakcie 3. stupňa alebo horšie, spravidla neboli opätovne vystavení tejto stimulácii.

Antikoncepcia

Bendamustínium­chlorid je teratogénny a mutagénny.

Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počať dieťa počas liečby a do

6 mesiacov po jej ukončení. Majú sa poradiť o konzervácii spermií pred liečbou bendamustínium­chloridom s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Podávanie extravazálnej injekcie musí byť okamžite zastavené. Po krátkej aspirácii sa ihla musí vybrať. Postihnutú oblasť tkaniva je potrebné následne ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Prídavné terapie, ako je používanie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné in-vivo štúdie.

Keď sa Levact podáva v kombinácii s myelosupresívnymi preparátmi, účinok Levactu a/alebo súčasne podávaného lieku na kostnú dreň sa môže znásobiť. Každá liečba znižujúca stav výkonnosti pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu Levactu.

Kombinácia Levactu s cyklosporínom alebo takrolimom môže spôsobiť prílišnú imunosupresiu s rizikom lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znižovať tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvyšovať riziko infekcie, ktorá môže viesť k fatálnemu následku. Toto riziko je zvýšené u osôb už postihnutých imunosupresiou spôsobenou ich ochorením.

Metabolizmus bendamustínu zahŕňa aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu existuje potenciál interakcie s CYP1A2 inhibítormi ako je fluvoxamín, ciprofloxacín, acyklovír, cimetidín.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskotočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Levactu u gravidných žien. Pri predklinických štúdiách bol bendamustínium­chlorid pre embryo a plod letálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Levact sa počas gravidity nesmie používať, iba ak v absolútne nevyhnutných prípadoch. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba Levactom počas gravidity absolútne nevyhnutná, alebo ak dôjde k otehotneniu v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Fertilita

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinné antikoncepčné metódy pred i počas liečby Levactom. Mužom, ktorí sa liečia Levactom, sa preto neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba Levactom môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred zahájením

liečby požiadať o konzerváciu spermií.

Dojčenie

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je Levact počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Laktácia má byť počas liečby Levactom ukončená.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Levact má značný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Levactom bola hlásená ataxia, periférna neuropatia a ospanlivosť (pozri časť 4.8). Pacientov je treba poučiť, ak pocítia tieto príznaky, musia sa vyhýbať potenciálne nebezpečným úlohám ako je vedenie vozidiel a obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustínium­chlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), konštitucionálne (horúčka), gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

Tabuľka nižšie uvádza údaje o bendamustíni­umchloride.

NOS = Bližšie nešpecifikovaný (-á) ( = liečba v kombinácii s rituximabom)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po neúmyselnom extravaskulárnom podaní , syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.

U pacientov liečených alkylujúcimi liečivami (vrátane bendamustínu) je zvýšené riziko myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie. Sekundárne malignity môžu vzniknúť aj niekoľko rokov po ukončení chemoterapie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Po podaní 30-minútovej infúzie Levactu raz za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD)

280 mg/m². Vyskytli sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC, ktoré boli kompatibilné s ischemickými zmenami EKG, považovanými za obmedzujúce dávku.

V následnej štúdii s 30-minútovou infúziou Levactu v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola zistená MTD rovná 180 mg/m². Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa.

Kardiálna toxicita pri tomto režime neobmedzovala dávku.

Protiopatrenia

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Ako efektívne protiopatrenia na obmedzenie hematologických vedľajších účinkov sa môže uskutočniť transplantácia kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo môžu byť podávané hematologické rastové faktory.

Bendamustínium­chlorid a jeho metabolity sú v malom rozsahu dialyzovateľné.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, alkylačné preparáty, ATC kód: L01AA09

Bendamustínium­chlorid je alkylujúci protinádorový liek s jedinečnou aktivitou. Antineoplastický a cytocidný účinok bendamustínium­chloridu sa zakladá v zásade na krížovom naviazaní jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho sú narušené funkcie matrixu DNA, syntéza a oprava DNA. Protinádorový účinok bendamustínium­chloridu bol preukázaný vo viacerých štúdiách in-vitro s rôznymi ľudskými líniami nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in-vivo v rôznych experimentálnych modeloch nádorov s myšacích, potkaních a ľudských (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustínium­chlorid preukázal profil aktivity v líniach ľudských nádorových buniek, odlišný od iných alkylujúcich preparátov. Liečivo nevykazovalo žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských nádorových buniek s rôznymi rezistenčnými mechanizmami, prinajmenšom v dôsledku pomerne perzistentnej interakcie DNA. Okrem toho bolo pri klinických štúdiách preukázané, že neexistuje žiadna úplná krížová rezistencia bendamustínu s antracyklínmi, alkylačnými preparátmi ani s rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.

Chronická lymfocytická leukémia

Indikácia na použitie lieku pri chronickej lymfocytickej leukémii sa opiera o jednu otvorenú štúdiu porovnávajúcu bendamustín s chlorambucilom. Do prospektívnej multicentrickej randomizovanej štúdie bolo zaradených 319 predtým neliečených pacientov s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu. Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustínium­chloridom 100 mg/m2 i.v. v 1. a 2. deň (BEN) s liečbou chlorambucilom 0,8 mg/kg v dňoch 1 a 15 (CLB) počas 6 cyklov v oboch vetvách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.

Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov v porovnaní s 8,3 mesiacmi, p < 0,0001 pri najnovšom následnom vyšetrení). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie je 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Hodnotenie bezpečnosti oboch vetiev liečby neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky z hľadiska charakteru a frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola predčasne ukončená u 3,9 % pacientov v dôsledku alergických reakcií.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy

Indikácia na indolentné nehodgkinovské lymfómy sa opiera na dve nekontrolované skúšania Fázy II. V pilotnej prospektívnej multicentrickej otvorenej štúdii bolo 100 pacientov s indolentnými B-bunkovými nehodgkinovskými lymfómami, refaktérnymi na mono- alebo kombinovanú terapiu rituximabom, liečených jedným preparátom BEN. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol

• 2. Pacienti nezaznamenali žiadnu odpoveď alebo zaznamenali progresiu ochorenia v priebehu 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávkovanie BEN bolo 120 mg/m2 i.v. v 1. a 2. deň, plánované najmenej na 6 cyklov. Dĺžka trvania liečby závisela od odpovede (bolo naplánovaných 6 cyklov). Celkový podiel odpovedí bol 75 %, z toho 17 % úplných (CR a CRu) a 58 % čiastočných odpovedí hodnotených nezávislou kontrolnou komisiou. Medián dĺžky trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol všeobecne dobre tolerovaný, ak sa podával v uvedenom dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Polčas vylučovania ti/2B po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m2 oblasť u 12 subjektov bol 28,2 minút. Po 30 minútovej i.v. infúzi bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Pri stabilných podmienkach nasledujúcich po i.v. bolusovej injekcii bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.

Viac ako 95 % látky je viazaných na plazmové proteíny (prevažne albumín).

Biotranformácia

Hlavnou cestou vylučovania bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybenda­mustín. Tvorba N-desmethyl-bendamustínu a gama-hydroxybendamustínu hepatickým metabolizmom zahrňuje aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450. Súčasťou ďalšej významnej cesty metabolizmu bendamustínu

je konjugácia s glutatiónom.

In-vitro bendamustín neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4.

Eliminácia

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m² plochy povrchu tela u 12 probandov bol 639,4 ml/minúta. Približne 20 % podávanej dávky bolo nájdených v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči nasledovali v poradí monohydroxyben­damustín > bendamustín > dihydroxybenda­mustín > oxidované metabolity > N-desmetylbenda­mustín. V žlči sa eliminujú predovšetkým polárne metabolity.

Poškodenie pečene

U pacientov s 30 – 70 %-ným nádorovým napadnutím pečene a u pacientov s miernou poruchou pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) sa farmakokinetické správanie nezmenilo. Významnejšie rozdiely z hľadiska Cmax, tmax, AUC, ti/2B, distribučného objemu a klírensu neboli medzi pacientmi s funkciami pečene a obličky v normále. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.

Poškodenie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu neboli pozorované významnejšie rozdiely z hľadiska Cmax, tmax, AUC, ti/2B, distribučného objemu a klírensu oproti pacientom s normálnymi funkciami pečene a obličky.

Probandi vo vyššom veku

Do farmakokinetických štúdií boli zaradení probandi vo veku až do 84 rokov. Vysoký vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné: Histologické a funkčné vyšetrenia psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointes­tinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali rozsiahle zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníka, ako aj atrofické, nekrotické zmeny epitelu prostaty.

Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.

Bendamustín vyvoláva chromozómové aberácie a je mutagénny in-vivo aj in-vitro. V dlhodobých štúdiách na samiciach myší je bendamustín karcinogénny.

• 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2    Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

Prášok sa musí rekonštituovať okamžite po otvorení injekčnej liekovky.

Rekonštituovaný koncentrát sa musí nariediť okamžite 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a nariedení bola preukázaná počas 3,5 hodiny pri 25 °C/ 60 % relatívnej vlhkosti a 2 dni pri 2 °C až 8 °C v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť za časy uchovávania pred použitím a za stav pred použitím nesie používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie pripraveného alebo nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedé sklenené injekčné liekovky typu I 25/26 ml alebo 60 ml s gumovou zátkou a hliníkovým otváracím viečkom.

25/26 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustínium­chloridua dodávajú sa v baleniach po 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

60 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustínium­chloridua dodávajú sa v baleniach po

5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri manipulácii s Levactom sa treba vyhýbať vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (noste rukavice a ochranné odevy!). Kontaminované časti tela musia byť dôkladne umyté vodou a mydlom, oči sa musia umyť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s absorpčnou fóliou na jedno použitie nepriepustnou pre vodu. Tehotné pracovníčky musia byť z manipulácie s cytostatikami vylúčené.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou pre injekcie, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne sa podáva intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

• 1. Rekonštitúcia

Každú injekčnú liekovku Levactu obsahujúcu 25 mg bendamustínium­chloridu rekonštituujte v 10 ml vody pre injekcie pretrepaním.

Každú injekčnú liekovku Levactu obsahujúcu 100 mg bendamustínium­chloridu rekonštituujte v 40 ml vody pre injekcie pretrepaním.

Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustínium­chloridu na 1 ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.

• 2. Nariedenie

Ihneď po získaní číreho roztoku (spravidla po 5 – 10 minútach) narieďte celú odporúčanú dávku Levactu okamžite 0,9 % roztokom NaCl na získanie konečného objemu približne 500 ml.

Levact sa musí riediť 0,9 % roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

• 3. Spôsob podávania

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma GmbH

Postfach 50 01 66

D-80971 Mníchov

Nemecko

Telefón: +49 (0)89 45 44 01

Fax: +49 (0)89 45 44 13 29

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0439/11-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. jún 2011

Dátum posledného predĺženia: