Levodopa/Carbidopa/Entacapone Stada 175 mg/43,75 mg/200 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 50 mg/12,5 mg­/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 100 mg/25 mg/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 150 mg/37,5 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 175 mg/43,75 m­g/200 mg

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 200 mg/50 mg/200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg levodopy, 12,5 mg karbidopy (ako monohydrát) a 200 mg entakaponu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg levodopy, 25 mg karbidopy (ako monohydrát) a

200 mg entakaponu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg levodopy, 37,5 mg karbidopy (ako monohydrát) a 200 mg entakaponu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 175 mg levodopy, 43,75 mg karbidopy (ako monohydrát) a 200 mg entakaponu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg levodopy, 50 mg karbidopy (ako monohydrát) a

200 mg entakaponu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,48 mg lecitínu (sójového) (E322).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,60 mg lecitínu (sójového) (E322).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,72 mg lecitínu (sójového) (E322).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,78 mg lecitínu (sójového) (E322).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,83 mg lecitínu (sójového) (E322).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 50 mg/12,5 mg/200 mg: Hnedastočervená oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta 6,85×14,2 mm s označením „50“ na jednej strane a „LEC“ na opačnej strane.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne bikonvexná, filmom obalená tabl opačnej strane

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 175 mg/43,75 mg/200 mg: Hnedastočervená oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta 7,92×16,6 mm s označením „175“ na jednej strane a „LEC“ na opačnej strane a „LEC“ na opačnej strane.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 200 mg/50 mg/200 mg: Hnedastočervená oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta 8,21×17,2 mm s označením „200“ na jednej strane a „LEC“ na opačnej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxy­lázy (DDK).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou z piatich dostupných síl (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbi­dopa/entakapon).

Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletuLevodo­pa/Carbidopa/En­tacapone Stada. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70–100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka 10 tabliet za deň pre sily Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tabliet Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada

150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávka Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada

175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabliet na deň a Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada

200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.

Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú lieky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu na Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada

• a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a liekom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada.

Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 50 mg/12,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 50 mg/12,5 mg/200 mg Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.

• b. Na začiatku liečby liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 50 mg/12,5 mg/200 mg (alebo 100 mg/25 mg/200 mg alebo 150 mg/37,5 mg/200 mg alebo 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.

• c. Na začiatku liečby liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/ben­serazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/bense­razidu ukončiť predošlú noc a podávanie Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa musí začať nasledujúce ráno. Začiatočná dávka Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5–10%) dávky levodopy.

Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada

Začatie liečby liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada možno zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/inhi­bítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/in­hibítora DDK na Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada.

Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávku levodopy o 10–30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.

Úprava dávky v priebehu liečby

Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada v rámci odporúčaní pre dávku.

Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada buď znížením frekvencie podávania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada počas podania.

Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.

Prerušenie liečby liekom Levodopa Carbidopa Entacapone Stada:

Ak je liečba liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada (levodopa/kar­bidopa/entaka­pon) prerušená a pacient je prevedený na liečbu s levodopou/in­hibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti: U starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.

Pacienti s poškodením pečene: Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa má podávať opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Ťažké poškodenie pečene, pozri časť 4.3.

Pacienti s poškodením obličiek: Poškodenie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením obličiek, preto sa má Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len celá.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, sóju, arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

• – Ťažké poškodenie pečene.

• – Glaukóm so zatvoreným uhlom.

• – Feochromocytóm.

• – Súčasné podávanie Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).

• – Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).

• – Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• – Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.

• – Liečba liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.

• – U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.

• – Všetci pacienti liečení liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.

• – Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.

• – Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.

• – Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.

• – Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).

• – V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.

• – U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, najmä u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhlosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfo­kinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfo­kinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo inej dopamínergnej liečby treba vykonať pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.

• – Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, len čo je možné prijímať lieky perorálne.

• – Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada.

• – Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.

• – Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie

a nakupovanie, hltavé prejedanie sa a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.

• – Syndróm dopamínovej dysregulácie (DDS) je návyková porucha pozorovaná u niektorých pacientov liečených karbidopou/le­vodopou, ktorá vedie k nadmernému užívaniu lieku. Pred

začatím liečby majú byť pacienti a opatrovatelia upozornení na možné riziko vzniku DDS (pozri tiež časť 4.8).

• – U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.

• – Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a lieku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhi­bítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa s liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada.

Pri súčasnom podávaní nasledovných liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.

Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.

Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a lieku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).

Iné liečivá: Antagonisty dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky s liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.

Vzhľadom na afinitu entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11–26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6–19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.

Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia lieku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada môže byť znížená u niektorých pacientov na diéte s vysokým obsahom proteínov.

Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointes­tinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň 2–3 hodín (pozri časť 4.8).

In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbi­dopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa nesmie používať v gravidite, iba ak prínos pre matku preváži nad možnými rizikami pre plod.

Dojčenie Levodopa sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Existujú dôkazy o tom, že laktácia je počas liečby levodopou potlačená. Karbidopa a entakapon sa vylučovali do materského mlieka zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú do ľudského materského mlieka. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada nesmú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nevykonali s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí dbať na opatrnosť.

Pacienti liečení liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada, u ktorých sa objavia ospalosť a/alebo epizódy náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečenstvu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa epizódy pominú (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponom sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné udalosti gastrointesti­nálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované v klinických štúdiách s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponom alebo entkaponom v kombinácii s levodopou/DDK inhibítorom. Pri použití s levodopy/kar­bidopy/entaka­ponu sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny syndróm, hoci z údajov klinických štúdií neboli identifikované žiadne prípady.

Nasledovné nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených s levodopou/kar­bidopou/entaka­ponom alebo entakaponom v kombinácii s levodopou/DDK inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDK inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDK inhibítorom), a z postmarketin­gových údajov od uvedenia entakaponu na trh pre kombinované použitie entkaponu s levodopou/DDK inhibítorom.

Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr s použitím nasledovnej konvencie: Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nemožno vyvodiť nijaký odhad).

Tabuľka 1. Nežiaduce účinky

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia

Poruchy metabolizmu a výživy

Poruchy nervového systému

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Dyspnoe

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*

Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach*

Menej časté: Kolitída*, dysfágia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*

Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Vyrážky, hyperhidróza

Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)

Zriedkavé: Angioedém

Neznáme: Urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté: Chromatúria*

Časté: Infekcie močových ciest

Menej časté: Zadržiavanie moču

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava

Menej časté: Nevoľnosť

*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkaponu alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakaponom ako s levodopou/DDK inhibítorom bez entakaponu. Pozri časť c.

**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2 082 pacientmi užívajúcimi entakapon s motorickými fluktuáciami na konci účinku dávky lieku.

• c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

4.9 Predávkovanie

Vyskytli sa jednotlivé prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy najmenej 10 000 mg a entakaponu najmenej 40 000 mg. Akútne symptómy a prejavy v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, Cheynovo-Stokesovo dýchanie, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami aktívneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovnej absorpcie z GI traktu. Musí sa pozorne sledovať primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému a uplatniť príslušné podporné opatrenia. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať vhodná antiarytmická terapia. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, dopa a deriváty dopy,

ATC kód: N04BA03

Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy choroby. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.

Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.

Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-O-metyltransferáza (catechol-O-methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.

Terapeutické účinky levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientmi v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1 h o 56 min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov levodopy/karbi­dopy/entakapo­nu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti liečiv

Absorpcia/dis­tribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15–33%, karbidopy 40–70% a entakaponu 35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba v malej miere, asi 10–30%, karbidopa sa viaže približne 36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) – najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesnený.

Biotransformácia a eliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov: dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.

Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.

Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.

Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2–3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.

Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.

Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 pM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.

Vlastnosti v závislosti od pacientov

Starší pacienti: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších jedincov výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími jedincami. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími a mladšími jedincami, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) staršími jedincami (65–75 rokov).

Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách s liekom Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada jebiologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.

Poškodenie pečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada pacientom s miernym alebo stredným poškodením pečene podávalo s opatrnosťou.

Poškodenie obličiek: Poškodenie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly lieku Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciáluneod­halili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodob­nejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: sodná soľ kroskarmelózy hydroxypropyl­celulóza dihydrát trehalózy celulóza prášková síran sodný, bezvodý mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát

Filmová vrstva:

čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol mastenec oxid titaničitý (E171)

makrogol červený oxid železitý (E172) lecitín (sójový) (E322) žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2016/06141-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/05773-Z1B

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE nádoba na tablety utesnená fóliou a uzatvorená PP skrutkovacím uzáverom.

Veľkosti balenia:

10, 30, 100, 130, 150, 160, 175 a 200 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 50 mg/12,5 mg/200 mg: 27/0319/14-S

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 100 mg/25 mg/200 mg: 27/0320/14-S

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 150 mg/37,5 mg/200 mg: 27/0321/14-S

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 175 mg/43,75 mg/200 mg: 27/0322/14-S

Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Stada 200 mg/50 mg/200 mg: 27/03323/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2014