Licobondrat 150 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Licobondrat 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (ako monohydrát sodnej soli kyseliny ibandrónovej).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 88,60 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele filmom obalené tablety podlhovastého tvaru, na jednej strane označené „LC“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčku nebola stanovená.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta raz mesačne. Tableta sa má, pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Licobondrat 150 mg sa má užívať po nočnom hladovaní (najmenej 6 hodín) a 1 hodinu pred prvým jedlom alebo nápojom toho dňa (okrem vody) (pozri časť 4.5) alebo akýmkoľvek ďalším perorálnym liekom alebo výživovým doplnkom (vrátane vápnika).

V prípade vynechania dávky sa majú pacienti poučiť o tom, aby zabudnutú 150 mg tabletu Licobondratu užili hneď ráno po tom, ako si to uvedomia, pokiaľ neostáva do ďalšej plánovanej dávky 7 dní alebo menej ako 7 dní. Pacienti sa majú potom vrátiť k užívaniu ich dávky jedenkrát mesačne podľa svojho pôvodne nastaveného dátumu.

Ak ostáva do ďalšej plánovanej dávky 7 dní alebo menej ako 7 dní, pacienti majú počkať do ďalšej dávky a potom pokračovať v užívaní jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.

Pacienti nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacienti majú užívať vápnik a/alebo vitamín D vo forme výživového doplnku, ak je ich príjem zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Optimálne trvanie liečby osteoporózy bisfosfonátmi nebolo stanovené. Potreba pokračovania v liečbe sa má pravidelne znova prehodnotiť na základe prínosov a potenciálnych rizík Licobondratu 150 mg pre každého pacienta idividuálne, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

V dôsledku obmedzených klinických skúseností sa Licobondrat 150 mg neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

U pacientov s miernym alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu zhodný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebné upraviť dávku.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Licobondratu 150 mg sa netýka detí mladších ako 18 rokov a Licobondrat 150 mg sa v tejto populácii neskúmal (pozri časť 5.1 a časť 5.2)

Spôsob podávania:

Na perorálne použitie.

• Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody (180 až 240 ml), pacient pritom musí sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Nemá sa použiť voda s vysokou koncentráciou vápnika. Ak existuje obava vzhľadom na možné vysoké hladiny vápnika vo vode
• Pacienti si nemajú ľahnúť 1 hodinu po užití Licobondratu 150 mg. Voda je jediný nápoj, s ktorým sa môže užívať Licobondrat 150 mg..
• Pacienti nemajú tablety žuť alebo cmúľať, pretože je možné riziko orofaryngeálnej ulcerácie.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Hypokalciémia

• – Abnormality funkcie pažeráka, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako striktúra alebo achalázia.

• – Neschopnosť stáť alebo vzpriamene sedieť najmenej 60 minút.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie lieku s jedlom

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik, vrátane mlieka a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Licobondratu 150 mg, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto pacienti, predtým ako užijú Licobondrat 150 mg nemajú cez noc nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití Licobondratu 150 mg nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Interakcie s inými liekmi

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neindukuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Licobondratu 150 mg. Preto pacienti nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred užitím Licobondratu 150 mg a aspoň jednu hodinu po užití Licobondratu 150 mg.

Kyselina acetylsalicylová a NSAID

Keďže kyselina acetylsalicylová, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointesti­nálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní (pozri časť 4.4).

H2-blokátory a inhibítory protónovej pumpy

Z viac ako 1500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 porovná­vajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientok užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy po jednom a dvoch rokoch v uvedenom poradí. Spomedzi týchto pacientok bol výskyt nežiaducich udalostí v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu podobný u pacientok liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg raz mesačne a Licobondratom 150 mg 2,5 mg denne.

U zdravých mužov-dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva Licobondrat 150 mg s H2-antagonistami alebo inými účinnými látkami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Licobondrat 150 mg je určený len pre použitie u žien po menopauze a nesmie sa používať u žien vo fertilnom veku.

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Licobondrat 150 mg sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.

Licobondrat 150 mg sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov pri intravenóznom podaní, kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlasených nežiaducich reakcií sa neočakáva žiadny alebo sa očakáva zanedbateľný vplyv Licobondratu 150 mg na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste, gastrointestinálne podráždenie, očný zápal (pozri odsek „Opis vybraných nežiaducich účinkov“ a časť 4.4).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú artralgia a príznaky podobné chrípke.

Tieto príznaky sú zvyčajne v spojitosti s podaním prvej dávky, majú spravidla krátke trvanie miernej až strednej intenzity a obvykle vymiznú počas pokračujúcej liečby bez ďalších opatrení (pozri odsek „Ochorenie podobné chrípke“).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

• V tabuľke 1 je uvedený prehľad nežiaducich reakcií. Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola hodnotená u 1 251 pacientok v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako kontroly, z ktorých veľká väčšina pacientok sa zúčastnila pivotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411).

• V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť Licobondratu 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bola podobná. Celkový pomer pacientok, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pre Licobondrat

4.9 Predávkovanie

Nie je dostupná žiadna špecifická informácia o liečbe pri predávkovaní Licobondratom 150 mg. Avšak na základe poznatkov o tejto triede zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu (napríklad žalúdočné ťažkosti, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Licobondratu 150 mg sa má podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa majú liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, kód ATC: M05BA06

Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorbcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.

Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny dôkaz poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania (s intervalom bez dávky 9–10 týždňov) kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickom skúšaní (MF 4411), v ktorom kyselina ibandrónová preukázala účinnosť proti zlomeninám.

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných N-telopeptidov kolagénu typu I (NTX)).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, vysoký kostný obrat a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Hustota kostných minerálov (BMD, bone mineral density)

V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako – 2,5 SD vo východiskovom bode) sa Licobondrat 150 mg podávaný raz mesačne ukázal byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinný ako kyselina ibandrónová 2,5 mg podávaná raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

Okrem toho sa overilo, že Licobondrat 150 mg raz mesačne je účinnejší na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg denne v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p < 0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí dostávali Licobondrat 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientov, ktorí dostávali Licobondrat 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, v uvedenom poradí.

Pre BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali Licobondrat 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali Licobondrat 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa hodnotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku boli respondenti 83,9 % (p < 0,001) a 65,7 % pacientov, ktorí dostávali Licobondrat 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, v uvedenom poradí. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne, v uvedenom poradí.

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote – 76 % pre Licobondrat 150 mg raz mesačne a – 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny – 68 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne a – 62 % v skupine, ktorá dostávala 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo (definované ako zníženie o >50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou) na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientok užívajúcich Licobondrat 150 mg raz mesačne a 73,9 % pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne. Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientok a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientok.

Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že Licobondrat 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinný v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.

V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a ktoré mali BMD v driekovej chrbtici SD od 2 do 5 pod priemerom (T-skóre) pred menopauzou najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné a lekársky relevantné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok proti zlomeninám sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo vo veľkej zhode s tým, ktoré bolo pozorované v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako – 2,5

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak denné podávanie kyseliny ibandrónovej sa zdalo byť účinné u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < –3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.

Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri. Biochemické markery kostného obratu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali očakávaný model supresie až po hladiny pred menopauzou a dosiahli maximálnu supresiu v období 3 až 6 mesiacov.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej resorpcie bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.

Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej resorpcie pred liečbou súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Licobondrat 150 mg sa neskúmal v pediatrickej populácii, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti alebo bezpečnosti pre túto populáciu pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s reálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne 1 hodina) pri užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u jedincov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zjavný terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt v rozmedzí 3 hodín po intravenóznom a 8 hodín po perorálnom podaní. Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy zahrnuté v exkrécii iných liečiv. Navyše, kyselina ibandrónová neinhinbuje hlavné ľudské pečeňové izoenzýmy P450 a neindukuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných vnútroetnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi pri dispozícii kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.

U pacientov s miernym alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov mala mierne až stredne závažná porucha funkcie obličiek.

Jedinci so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako jedinci s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku jedincom so závažným stupňom poruchy funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %, v uvedenom poradí. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Licobondrat 150 mg neodporúča pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto sa kyselina ibandrónová nemá používať za týchto okolností.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a prijímom kosťami. Preto u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť porucha funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časti 4.2 a 5.1)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní Licobondratu 150 mg pacientmi tejto vekovej skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. prejavy renálneho poškodenia, sa pozorovali u psov len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/Kar­cinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F1 pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov pri perorálnej ceste podávania, účinky na fertilitu pozostávali zo zvýšených preimplantačných strát pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších.

V reprodukčných štúdiách u potkanov pri intravenóznej ceste podávania, kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížila fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u samíc pri dávke 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej toxicite u potkanov boli také, aké sa pozorujú v prípade bisfosfonátov ako skupiny. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome).

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tablety

hydroxypropyl­celulóza

oxid titaničitý (E171)

makrogol 6 000

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh a obsah balenia

Licobondrat 150 mg filmom obalené tablety sa dodáva v blistroch (hliník/hliník) obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek a odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Vypúšťanie liekov do prostredia sa má zminimalizovať.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Czech Republic s.r.o.

Thámova 137/16

186 00 Praha 8 – Karlín

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 87/0742/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. októbra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. januára 2017