Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg - súhrnné informácie

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg

Každá tableta obsahuje 4 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 3,338 mg perindoprilu, 1,25 mg indapamidu a 5 mg amlodipínu vo forme amlodipíniumbe­silátu.

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg

Každá tableta obsahuje 4 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 3,338 mg perindoprilu, 1,25 mg indapamidu a 10 mg amlodipínu vo forme amlodipíniumbe­silátu.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg

Každá tableta obsahuje 8 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 6,676 mg perindoprilu, 2,5 mg indapamidu a 5 mg amlodipínu vo forme amlodipíniumbe­silátu.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg

Každá tableta obsahuje 8 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 6,676 mg perindoprilu, 2,5 mg indapamidu a 10 mg amlodipínu vo forme amlodipíniumbe­silátu.

Pomocné látky so známym účinkom: sodík.

Lopridam 4 mg/1,25 mg /5 mg: Jedna tableta obsahuje 0,665 mg sodíka.

Lopridam 4 mg /1,25 mg /10 mg: Jedna tableta obsahuje 0,665 mg sodíka.

Lopridam 8 mg/2,5 mg /5 mg: Jedna tableta obsahuje 1,330 mg sodíka.

Lopridam 8 mg/2,5 mg /10 mg: Jedna tableta obsahuje 1,330 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg: tmavoružové, mramorované, okrúhle tablety s priemerom 7 mm, s vyrazeným „4 1,25 5“ na jednej strane.

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg: ružové, mramorované, okrúhle tablety s priemerom 9,4 mm, s vyrazeným „4 1,25 10“ na jednej strane.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg: svetloružové, mramorované, okrúhle tablety s priemerom 9,4 mm, s vyrazeným „8 2,5 5“ na jednej strane.

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg: tmavoružové, mramorované, okrúhle tablety s priemerom 9,4 mm, s vyrazeným „8 2,5 10“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lopridam je indikovaný ako substitučná liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov, ktorí už sú kontrolovaní perindoprilom/in­dapamidom a amlodipínom podávanými v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacienti majú užívať takú kombináciu síl, ktorá zodpovedá ich predchádzajúcej liečbe.

Obvyklá dávka Lopridamu je 1 tableta denne ako jednotlivá dávka.

Starší pacienti (pozri časť 4.4)

Eliminácia perindoprilátu je u starších osôb znížená (pozri časť 5.2). Liečba sa má začať po zhodnotení odpovede krvného tlaku a funkcie obličiek.

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

V súvislosti s perindoprilom/in­dapamidom

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

Pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min) je Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg a Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším alebo rovným 60 ml/min nie je potrebná úprava dávky. Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

V súvislosti s amlodipínom

Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nie sú v priamom vzťahu so stupňom poruchy funkcie obličiek, preto sa odporúča normálne dávkovanie. Amlodipín nie je dialyzovateľný (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

V prípade ťažkej poruchy funkcie pečene je Lopridam kontraindikovaný.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Lopridam podávať s opatrnosťou, keďže u týchto pacientov nebolo stanovené odporučané dávkovanie pre amlodipín.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lopridamu u detí a dospievajúcich nebola stanovená. Lopridam sa nemá používať u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania

Tableta sa užíva najlepšie ráno a pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na iné sulfónamidy, na dihydropyridínové deriváty, na akýkoľvek iný inhibítor ACE alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Súbežné použitie s liečbou sakubitrilom/val­sartanom (pozri časť 4.5). Nezačnite používať Lopridam, kým sa z tela nevylúči sakubitril/val­sartan. V prípade prechodu z Lopridamu na sakubitril/val­sartan nezačínajte používať sakubitril/val­sartan, kým sa z tela nevylúči

Lopridam.

• – Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE (pozri časť 4.4).

• – Hereditárny/i­diopatický angioedém.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Súbežné použitie s liekmi obsahujúcimi aliskirén u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min).

• – Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 60 ml/min) pre Lopridam

obsahujúci kombináciu perindopril/in­dapamid v dávkach 8 mg/2,5 mg (t.j. Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,5 mg/10 mg).

• – Hepatálna encefalopatia.

• – Ťažká porucha funkcie pečene.

• – Hypokaliémia.

• – Kombinácia s liečivami, ktoré nie sú antiarytmiká, ale spôsobujú arytmiu typu torsades de

pointes (pozri časť 4.5)

• – Laktácia (pozri časť 4.6).

• – Pacienti na dialýze.

• – Pacienti s neliečeným dekompenzovaným zlyhávaním srdca.

• – Závažná hypotenzia.

• – Šok vrátane kardiogénneho šoku.

• – Obštrukcia výtokovej časti ľavej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

• – Hemodynamicky nestabilné zlyhávanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia vzťahujúce sa na jednotlivé zložky, ako je uvedené nižšie, sa majú aplikovať aj pre fixnú kombináciu Lopridamu.

Upozornenia

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Draslík šetriace lieky, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Lítium

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a perindopril, môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Neutropénia/a­granulocytóza,trom­bocytopénia a anémia

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE bola zaznamenaná neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient už prítomnú poruchu funkcie obličiek. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť v krku, horúčka) (pozri časť 4.5 a 4.8).

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu boli zriedkavo pozorované prípady angioedému tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Tieto sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a má sa začať primerané monitorovanie, aby sa zabezpečilo úplné vymiznutie symptómov pred prepustením pacienta. V prípadoch, keď sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. V prípadoch, keď je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa má okamžite poskytnúť primeraná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0.3 ml až 0.5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U pacientov čiernej rasy užívajúcich inhibítory ACE bol hlásený vyšší výskyt angioedému v porovnaní s pacientami iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítorom ACE môže byť riziko angioedému počas užívania inhibítora ACE zvýšené (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom užívaní iných liekov, ktoré môžu spôsobiť angioedém, je možné zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.3 a časť 4.5).

U pacientov liečených inhibítormi ACE bol zriedkavo zaznamenaný intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po ukončení podávania inhibítora ACE. Intestinálny angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní inhibítorov ACE počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). Inhibítory ACE sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich inhibítory ACE aj desenzibilizáciu sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania inhibítora ACE najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL aferézy

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným prerušením liečby inhibítorom ACE pred každou aferézou.

Pacienti na hemodialýze

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69®) a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzív.

Gravidita

Inhibítory ACE sa nemajú začať užívať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe inhibítorom ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre používanie v gravidite. V prípade stanovenej gravidity sa má okamžite prerušiť liečba inhibítormi ACE, a ak je to vhodné, čo najskôr začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).

Hepatálna encefalopatia

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa má podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm so zatvoreným uhlom

Sulfónamidy alebo deriváty sulfónamidov môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu spôsobujúcu prechodnú myopiu a akútny glaukóm so zatvoreným uhlom. Neliečený akútny glaukóm so zatvoreným uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušiť užívanie lieku tak rýchlo, ako je to možné. Ak vnútroočný tlak zostáva nekontrolovaný, môže byť potrebné zvážiť rýchlu lekársku alebo operačnú liečbu. Rizikové faktory rozvoja glaukómu so zatvoreným uhlom môžu zahŕňať anamnézu alergie na sulfónamidy alebo penicilíny.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak je opätovné podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Športovci

Pozornosť športovcov má byť upriamená na fakt, že tento liek obsahuje liečivo indapamid, ktoré môže spôsobiť pozitívnu reakciu pri dopingových testoch.

Opatrenia na použitie

Funkcia obličiek

• – V prípadoch ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kombináciou perindopril/in­dapamid kontraindikovaná.

Pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je kontraindikovaná liečba Lopridamom obsahujúcim kombináciu perindopril/in­dapamid v dávkach 8 mg/2,5 mg (t.j. Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,5 mg/10 mg).

U niektorých pacientov s hypertenziou bez predošlých náznakov obličkových lézií a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné, znova začať, buď v nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným zlyhávaním srdca alebo so základným renálnym zlyhaním vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa obvykle neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

• – Tiazidové a tiazidom príbuzné diuretiká sú úplne účinné len pri normálnej alebo len mierne narušenej funkcii obličiek (sérový kreatinín pod 25 mg/l, t. j. 220 ^mol/l u dospelých osôb). U starších osôb sa majú hodnoty plazmatických koncentrácií kreatinínu upraviť tak, aby zohľadňovali vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta podľa Cockroftovho vzorca:

CLcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť/0,814 x plazmatická koncentrácia kreatinínu

pričom: vek je vyjadrený v rokoch

telesná hmotnosť v kg

plazmatická koncentrácia kreatinínu v ^mol/l

Tento vzorec je vhodný pre starších mužov a pre ženy sa má prispôsobiť vynásobením výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu koncentrácií močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nepriaznivé dôsledky pre jedincov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúcu poruchu funkcie obličiek.

• – Amlodipín sa môže používať v bežných dávkach u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou.

Hypotenzia a deplécia vody a sodíka

• – Pacienti liečení perindoprilom/in­dapamidom sú vystavení riziku náhlej hypotenzie v prípade už existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u jedincov so stenózou renálnej artérie). Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania.

U týchto pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických elektrolytov. Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie izotonického fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre pokračovanie v liečbe. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

• – Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón perindoprilom bola pozorovaná zvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba) u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho zlyhávania srdca alebo cirhózy s edémom a ascitom. Blokovanie tohto systému inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania a počas prvých dvoch týždňov liečby náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne to môže mať akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať.

• – Plazmatická hladina sodíka sa má stanoviť pred začatím liečby indapamidom a potom v pravidelných intervaloch. Pokles hladiny sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutné pravidelné sledovanie. Sledovanie má byť ešte častejšie u starších pacientov a u pacientov s cirhózou (pozri časti 4.8 a 4.9). Akákoľvek diuretická liečba môže vyvolať hyponatriémiu, niekedy s veľmi závažnými následkami. Hyponatriémia s hypovolémiou môžu byť zodpovedné za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu. Súbežná strata chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze: výskyt a stupeň tohto účinku je mierny.

Hladiny draslíka

• – Kombinácia indapamidu s perindoprilom nezabráni nástupu hypokaliémie, najmä u pacientov s diabetom alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Rovnako ako pri akomkoľvek inom antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom sa majú pravidelne monitorovať hladiny draslíka v plazme.

• – Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory rozvoja hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol známy tiež ako trimetoprim/sul­fametoxazol, iné ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, kyselina acetylsalicylová > 3 g/deň, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID, imunosupresívne liečivá, ako je cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

• – Deplécia draslíka s hypokaliémiou predstavuje hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami.

Riziku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má predísť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, liečení viacerými liekmi súbežne alebo bez ďalšej liečby, pacienti s cirhózou a edémom a ascitom, pacienti s koronárnou chorobou srdca a pacienti so zlyhávaním srdca.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu srdcových glykozidov a riziko vzniku porúch rytmu.

Ohrozené sú aj osoby s dlhým QT intervalom kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, podobne ako aj bradykardia, je potom predisponujúcim faktorom vzniku závažných arytmií, najmä torsades de pointes, ktoré môžu byť smrteľné.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sú zistené nízke hladiny draslíka, je potrebná ich úprava.

Hladiny vápnika

Tiazidové a im príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takomto prípade má byť liečba zastavená pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok.

Kyselina močová

U pacientov so zvýšenými hladinami kyseliny močovej môže byť zvýšená tendencia k záchvatom dny.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín prínosné pre pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.

Ak je Lopridam predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení s nízkou dávkou a má sa monitorovať funkcia obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov sa rozvinula funkčná renálna insuficiencia, ktorá sa upravila po ukončení liečby.

Ateroskleróza

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, keď sa liečba perindoprilom začína nízkou dávkou.

Porucha funkcie pečene

• – Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus vzniku tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

• – Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty

AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby, ako aj pri zvyšovaní dávky, treba postupovať s opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé monitorovanie.

Zlyhávanie srdca/závažná srdcová nedostatočnosť

• – Pacienti so zlyhávaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii zahrňujúcej pacientov so závažným zlyhávaním srdca (podľa NYHA III a IV) bol zaznamenaný vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

• – U pacientov so závažnou srdcovou nedostatočnosťou (stupeň IV) sa má liečba perindoprilom začať pod lekárskym dohľadom s nižšou úvodnou dávkou. Liečba pacientov s hypertenziou a koronárnou insuficienciou betablokátormi sa nemá prerušiť: inhibítor ACE sa má pridať k betablokátoru.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

Inhibítory ACE sa majú podávať s opatrnosťou pacientom s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Pacienti s diabetom

U pacientov s inzulín dependentným diabetom mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom s nižšou úvodnou dávkou.

Hladiny glykémie sa majú podrobne monitorovať u pacientov s diabetom, ktorí boli predtým liečení perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE (pozri časť 4.5), alebo počas liečby indapamidom, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Etnické rozdiely

Rovnako ako iné inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, aj perindopril je zrejme menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v populácii pacientov čiernej rasy s hypertenziou.

Operácia/anes­tézia

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín môžu v prípade anestézie spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum liečivo s hypotenzným potenciálom.

Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po ukončení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Starší pacienti

Pred začatím liečby perindoprilom sa má vyšetriť funkcia obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

U starších osôb sa má zvyšovanie dávky amlodipínu vykonávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť Lopridamu u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Upozornenie na pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky indukujúce hyperkaliémiu

Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, draselné soli, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu-II, NSAID, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus; trimetoprim. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kontraindikované súbežné použitie (pozri časť 4.3)

alebo warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Lopridam sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Lopridam je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Lopridam je kontraindikovaný počas laktácie. Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Lopridamom, sa má vykonať po zvážení dôležitosti liečby pre matku.

Gravidita

Súvisiace s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítormi ACE počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ je pokračujúca liečba inhibítorom ACE považovaná za nevyhnutnú, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba inhibítormi ACE má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

O expozícii inhibítormi ACE počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže u ľudí dôjsť k fetotoxickému účinku (znížené funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak sa expozícia inhibítormi ACE vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcií obličiek a lebky.

Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, sa majú prísne sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití indapamidu u gravidných žien. Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu indapamidu počas gravidity.

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Použitie v tehotenstve sa odporúča len vtedy, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatívna liečba a ak samotná choroba nesie väčšie riziko pre matku i plod.

Dojčenie

Lopridam je počas dojčenia kontraindikovaný.

Súvisiace s perindoprilom

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a je preferovaná alternatívna liečba s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä ak je dojčené dieťa novorodenec alebo predčasne narodené dieťa.

Súvisiace s indapamidom

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní indapamidu/jeho metabolitov do ľudského materského mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov a hypokaliémia. Riziko pre novorodencov/doj­čatá nemôže byť vylúčené.

Indapamid je veľmi podobný tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka.

Indapamid je počas dojčenia kontraindikovaný.

Súvisiace s amlodipínom

Amlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dieťa, sa odhadol s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na deti nie je známy.

Fertilita

Súvisiace s perindoprilom a indapamidom

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch nepreukázali vplyv na fertilitu samcov a samíc (pozri časť 5.3). Nepredpokladá sa účinok na ľudskú fertilitu.

Súvisiace s amlodipínom

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu nie sú dostatočné. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na samčiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lopridam má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Ak pacienti užívajúci Lopridam majú závraty, bolesti hlavy, pociťujú únavu alebo nevoľnosť, môže sa znížiť schopnosť reagovať. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Súvisiace s perindoprilom/in­dapamidom

Súhrn bezpečnostného profilu

Podávanie perindoprilu inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom.

U štyroch percent pacientov liečených kombináciou perindopril arginín/indapamid 5 mg/1,25 mg sa vyskytla hypokaliémia (hladiny draslíka < 3,4 mmol/l).

U šiestich percent pacientov liečených kombináciou perindopril arginín/indapamid 10 mg/1,25 mg sa vyskytla hypokaliémia (hladiny draslíka < 3,4 mmol/l).

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú:

• – s perindoprilom: závraty, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia, porucha zraku, vertigo, tinitus, hypotenzia, kašeľ, dyspnoe, bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, svrbenie, vyrážka, svalové kŕče a asténia.

• – s indapamidom: reakcie precitlivenosti, najmä dermatologické, u jedincov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie a makulopapulárne vyrážky.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Počas liečby perindoprilom/in­dapamidom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky a sú zoradené podľa nasledujúcej frekvencie:

Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných

údajov).

Frekvencia nežiaducich účinkov vypočítaná z klinických skúšaní zistených zo spontánnych hlásení.

Súvisiace s amlodipínom

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby sú somnolencia, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, sčervenanie, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, opuch a únava.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas liečby amlodipínom sa pozorovali a boli hlásené tieto nežiaduce reakcie s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

* väčšinou konzistentné s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú skúsenosti s predávkovaním Lopridamom.

Príznaky

Súvisiace s perindoprilom/ indapamidom

Najpravdepodob­nejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Súvisiace s amlodipínom

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené. Dostupné údaje naznačujú, že závažné predávkovanie môže spôsobiť výraznú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku s fatálnym koncom.

Liečba

Súvisiace s perindoprilom/in­dapamidom

Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku gastrickou lavážou a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Ak nastane výrazná hypotenzia, dá sa zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo a nižšie položenou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).

Súvisiace s amlodipínom

Klinicky významná hypotenzia vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a respiračnej funkcie, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a moču.

Podanie vazokonstriktora môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála môže byť prospešné intravenózne podanie glukonanu vápenatého.

V niektorých prípadoch môže byť účinná gastrická laváž. U zdravých dobrovoľníkov bolo preukázané, že užitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Keďže amlodipín sa vo výraznej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že dialýza môže byť účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, kombinácie – inhibítory ACE, blokátory kalciového kanála a diuretiká, ATC kód: C09BX01

Lopridam obsahuje kombináciu troch antihypertenzných liečiv s komplementárnymi mechanizmami na kontrolu krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: perindopril je inhibítor ACE, indapamid je chlorosulfamoylové diuretikum a amlodipín je blokátor kalciového kanála dihydropyridínovej skupiny.

Kombinácia týchto liečiv má aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako jednotlivé zložky samotné.

Mechanizmus účinku

Súvisiace s perindoprilom

Perindopril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín (inhibítor ACE), ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje vylučovanie aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje rozpad vazodilatačného bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívny heptapeptid.

To vedie k:

• – zníženiu sekrécie aldosterónu,

• – zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• – poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko vo svale a v obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu. Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú inaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• – vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie preloadu,

• – znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie afterloadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

• – zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• – zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,

• – zvýšenie lokálneho prietoku krvi v svale. Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiace s indapamidom

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje reabsorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzívne.

Súvisiace s amlodipínom

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca zostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

Mechanizmu účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

Farmakodynamické účinky

Súvisiace s perindoprilom

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej.

Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu a v stoji.

Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. a 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.

Stupeň reziduálnej blokády enzýmu konvertujúceho angiotenzín po 24 hodinách je vysoký približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udrží sa bez tachyfylaxie.

Po ukončení liečby nedochádza k obnoveniu hypertenzie.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych vetiev, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Súvisiace s indapamidom

Indapamid ako monoterapia má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu reakcie artérií na liečbu a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú.

Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u pacientov s hypertenziou indapamid:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triacylglyceroly, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,

• – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u pacientov s diabetom a hypertenziou.

Súvisiace s kombináciou perindopril/in­dapamid

U hypertenzných pacientov nezávisle od veku vykazuje kombinácia perindopril/in­dapamid 5 mg/1,25 mg od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu alebo v stoji. Tento antihypertenzívny účinok trvá 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k rebound účinku.

Počas klinických skúšaní vyvolalo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu antihypertenzné účinky synergickej povahy vo vzťahu ku každému z liekov podávanému samostatne.

Súvisiace s amlodipínom

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu krvného tlaku v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom na pozvoľný nástup účinku nie je podávanie amlodipínu spojené snáhlou hypotenziou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Súvisiace s perindoprilom

Údaje z klinických štúdií duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine s aliskirénom bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine s placebom a v skupine s aliskirénom boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine s placebom.

Súvisiace s kombináciou perindopril/in­dapamid

Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia PICXEL hodnotila echokardiograficky účinok kombinácie perindopril/in­dapamid pri hypertrofii ľavej komory v porovnaní s monoterapiou enalaprilom.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou ako left ventricular mass index (LVMI) > 120 g/m2 u mužov a > 100 g/m2 u žien) randomizovaní buď na perindopril terc-butylamín 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg alebo na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu jedného roku. Dávka bola prispôsobená podľa kontroly krvného tlaku, perindopril terc-butylamín až na 8 mg (množstvo zodpovedajúce 10 mg perindopril arginínu) a indapamid na 2,5 mg alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených dávkou perindopril terc-butylamínu 2 mg (množstvo zodpovedajúce 2,5 mg perindopril arginínu)/indapamid 0,625 mg (verzus 20 % s enalaprilom 10 mg).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine s perindoprilom/in­dapamidom (10,1 g/m2) v porovnaní so skupinou s enalaprilom (-1,1 g/m2) v celej populácii randomizovaných pacientov. Priemerný medziskupinový rozdiel v zmene LVMI bol –8,3 (95 % IS (-11,5;-5,0),

p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s vyššími dávkami perindoprilu/in­dapamidu ako s tými ktoré sú prítomné v kombinácii perindopril/in­dapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/in­dapamid 5 mg/1,25 mg.

Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely v randomizovanej populácii –5,8 mmHg (95 % IS (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95 % IS (-3,6;-0,9), p = 0,0004) pre diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny užívajúcej perindopril/in­dapamid.

Súvisiace s amlodipínom

Amlodipín nebol spojený so žiadnymi nežiadúcimu metabolickými účinkami alebo zmenami plazmatických hladín lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie perindoprilu/in­dapamidu a amlodipínu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich samostatným podávaním.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s perindoprilom

V štúdiách chronickej toxicity po perorálnom podaní (na potkanoch a opiciach) je cieľovým orgánom oblička s reverzibilným poškodením.

Mutagenita nebola pozorovaná v in vitro ani v in vivo štúdiách.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne prejavy embryotoxicity alebo teratogenity. Potvrdil sa skupinový účinok pre inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín: spôsobujú nežiaduce účinky pri neskorom vývine plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch viedlo k odumretiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Súvisiace s indapamidom

Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40– až 8 000-násobky terapeutickej dávky) potvrdili vystupňovanie diuretických vlastností indapamidu. Hlavné symptómy otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podaným intravenózne alebo intraperitoneálne boli spojené s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. s bradypnoe a periférnou vazodilatáciou.

Testy na mutagénne a karcinogénne vlastnosti indapamidu boli negatívne.

Súvisiace s perindoprilom/ indapamidom

Kombinácia perindopril/in­dapamid má oproti jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu.

U potkanov neboli zosilnené účinky na obličky. Kombinácia však vyvolala gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa predpokladajú zvýšené účinky toxické pre matku (v porovnaní s perindoprilom).

Tieto nežiaduce účinky sa prejavujú až pri dávkach mnohonásobne prekračujúcich rozpätie expozície v porovnaní s použitými terapeutickými dávkami.

Predklinické štúdie vykonané oddelene pre perindopril a indapamid nepreukázali genotoxicitu, karcinogénny ani teratogénny potenciál. Reprodukčné toxikologické štúdie nepreukázali embryotoxicitu alebo teratogenitu a fertilita nebola ovplyvnená.

Súvisiace s amlodipínom

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín vrhu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Vplyv na fertilitu

Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na plochu povrchu tela v mg/m2). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej bol samcom potkanom podávaný 30 dní amlodipíniumbesilát v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogenita a mutagenita

U potkanov a myší, ktorým bol podávaný amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa dosiahli denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na plochu povrchu tela mg/m2) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liečivom na génovej ani chromozómovej úrovni.

* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza, typ PH-112 bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý červený oxid železitý (E172) sodná soľ kroskarmelózy koloidný bezvodý oxid kremičitý stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/ALU/PVC/ALU blister, papierová škatuľka s potlačou

Veľkosť balenia: 30, 60, 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

102 37 Praha 10 – Dolní Mecholupy

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg: 58/0094/18-S

Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg: 58/0095/18-S

Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg: 58/0096/18-S

Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg: 58/0097/18-S

• 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽE­NIA REGISTRÁCIE