Lorista H 50 mg/12,5 mg - súhrnné informácie

Lorista H 50 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg draselnej soli losartanu, čo zodpovedá 45,76 mg losartanu, a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom: 59,98 mg laktózy/tableta

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Tablety sú žlté oválne mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane, rozmer tablety je 6 mm x 12 mm (oválny tvar), hrúbka 3,8–4,7 mm. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lorista H je indikovaná na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným losartanom alebo hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Hypertenzia

Losartan a hydrochlorotiazid (HCTZ) nie je určený na použitie ako počiatočná terapia, ale u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotnou draselnou soľou losartanu alebo hydrochloroti­azidom.

Odporúča sa titrácia dávky jednotlivými zložkami (losartan a hydrochlorotiazid).

Ak je to klinicky vhodné, u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu.

Zvyčajná udržiavacia dávka Loristy H je jedna tableta Loristy H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/ HCTZ 12,5 mg) jedenkrát denne. Pacientom, ktorí neodpovedajú adekvátne na Loristu H 50 mg/12,5 mg, je možné zvýšiť dávku na jednu tabletu Loristy H 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jedenkrát denne. Maximálna dávka je jedna tableta Loristy H 100 mg/25 mg jedenkrát denne. Antihypertenzný účinok sa vo všeobecnosti dosiahne v priebehu troch až štyroch týždňov od začiatku liečby. Lorista H 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) je vhodná pre tých pacientov, ktorí boli titrovaní na

100 mg losartanu a potrebujú dodatočnú kontrolu krvného tlaku.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u hemodialyzovaných pacientov

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu 30–50 ml/min) nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Tablety s losartanom a hydrochlorotiazidom sa neodporúčajú u hemodialyzovaných pacientov.

Tablety s losartanom/HCTZ sa nesmú používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Lorista H je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulár­neho objemu

Deplécia objemu a/alebo sodíka sa má pred podávaním tabliet s losartanom/HCTZ korigovať.

Starší ľudia

U starších ľudí nie je zvyčajne potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne skúsenosti u detí a dospievajúcich (<18 rokov). Preto sa losartan/hydrochlo­rotiazid nemá podávať deťom a dospievajúcim.

Spôsob podávania

Lorista H sa môže podávať s inými antihypertenzívami (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Lorista H sa má prehltnúť a zapiť pohárom vody.

Lorista H sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na liečivá odvodené od sulfónamidov (ako je hydrochlorotiazid) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Hypokaliémia alebo hyperkalciémia rezistentná na liečbu.
• Ťažká porucha funkcie pečene, cholestáza a obštrukčné ochorenia žlčových ciest.
• Refraktérna hyponatriémia.
• Symptomatická hyperurikémia/dna.
• 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
• Ťažká porucha funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu <30 ml/min).
• Anúria.
• Súbežné používanie Loristy H s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov

s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Losartan

Angioedém

Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Hypotenzia a deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka z dôvodu intenzívnej liečby diuretikami, následkom obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, najmä po prvej dávke. Takéto stavy sa majú korigovať pred podaním Loristy H (pozri časti 4.2 a 4.3).

Nerovnováha elektrolytov

Nerovnováha elektrolytov je častá u pacientov s poškodením obličiek s diabetom alebo bez diabetu a má sa liečiť. Preto sa majú pozorne sledovať plazmatické koncentrácie draslíka a hodnoty klírensu kreatinínu, obzvlášť starostlivo majú byť monitorovaní pacienti so srdcovým zlyhaním a klírensom kreatinínu medzi 30–50 ml/min.

Súbežné užívanie diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka a náhrad solí obsahujúcich draslík s losartanom/hy­drochlorotiazi­dom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má Lorista H používať u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v anamnéze s opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú s losartanom žiadne terapeutické skúsenosti. Preto je Lorista H u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaná (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

V dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón boli hlásené zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov, u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti s už existujúcou renálnou dysfunkciou).

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po vysadení liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať s opatrnosťou.

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa použitie Loristy H neodporúča.

Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie

Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Srdcové zlyhanie

U pacientov so srdcovým zlyhaním s poruchou funkcie obličiek alebo bez poruchy funkcie obličiek je tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie a (často akútneho) renálneho poškodenia.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná osobitná opatrnosť.

Etnické rozdiely

Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan a iné antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinné pri znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ľudí s inou farbou pleti, potenciálne z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných pacientov čiernej pleti.

Gravidita

AIIRA sa nemá začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba AIIRA sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hydrochlorotiazid

Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/te­kutín

Tak ako pri každej antihypertenznej liečbe, u niektorých pacientov sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu, hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí k dilučnej hyponatriémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidmi môže zhoršiť glukózovú toleranciu, a preto môže byť potrebné upraviť dávkovanie antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znížiť vylučovanie kalcia močom a môžu spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie jeho sérovej hladiny. Výrazná hyperkalciémia môže byť príznakom latentného hyperparatyre­oidizmu. Tiazidy sa majú vysadiť pred vykonaním testu funkcie prištítnej žľazy.

Liečba tiazidovými diuretikami môže byť spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov.

Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo dnu. Keďže losartan urikémiu znižuje, v kombinácii s hydrochloro­tiazidom znižuje hyperurikémiu navodenú diuretikom.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať s opatrnosťou, keďže môžu spôsobiť intrahepatálnu cholestázu, a keďže malé zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.

Lorista H je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 5.2).

U pacientov užívajúcich tiazidy sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti pri anamnéze alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez tejto anamnézy. Po použití tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Lorista H obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladinu aktívneho metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nevyhodnocovali.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky, môže súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu, triamterénu, amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptora angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSA, t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizápalových dávkach)

a neselektívnymi NSA, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, zvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poškodenou renálnou funkciou, ktorí sú liečení nesteroidovými protizápalovými liekmi vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptora angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Iné látky vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi, ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu nasledovné lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:

Alkohol, barbituráty, omamné látky alebo antidepresíva

Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať s opatrnosťou z dôvodu rizika laktátovej acidózy, navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie, spojeným s hydrochloro­tiazidom.

Iné antihypertenzíva

Aditívny účinok.

Cholestyramín a cholestipolové živice

V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo cholestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu z gastrointes­tinálneho traktu až o 85% pri cholestyramínových živiciach a o 43% pri cholestipolových živiciach.

Kortikosteroidy, ACTH

Zintenzívnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

Presorické amíny (napr. adrenalín)

Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa znemožnilo ich použitie.

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín)

Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

Lítium

Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity; súčasné užívanie sa neodporúča.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén)

Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty

V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa

Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií ako pri dne.

Srdcové glykozidy

Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére

Pri podávaní losartanu/hydrochlo­rotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi a antiarytmikami) a pri nasledovných liekoch vyvolávajúcich torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:

• antiarytmiká triedy la (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),
• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),
• niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
• iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Kalciové soli

Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladiny kalcia v sére. Ak je nutné predpísať doplnky kalcia, majú sa monitorovať hladiny kalcia v sére a dávka kalcia sa má podľa nich upraviť.

Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami

Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus kalcia môžu tiazidy interferovať s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

Karbamazepín

Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické monitorovanie.

Kontrastná jódová látka

V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky.

Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH, stimulačné laxatíva alebo glycirizín (nachádza sa v sladkom drievku)

Hydrochlorotiazid môže umocniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým hypokaliémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Používanie AIIRA sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Používanie AIIRA je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRA), môžu pre túto skupinu liekov existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba AIIRA považovaná za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Ak je už gravidita diagnostikovaná, liečba Loristou H sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia Loriste H počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“).

Ak sa expozícia Loriste H vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali Loristu H, sa majú starostlivo sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochloroti­azid:

Sú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostačujúce. Hydrochlorotiazid prestupuje cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra gravidity zhoršiť fetoplacentárnu perfúziu, čo môže mať vplyv na plod a novorodenca a spôsobiť žltačku, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie sa hydrochlorotiazid nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii, bez priaznivého účinku na priebeh choroby.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, keď sa nedá použiť žiadna iná liečba.

Dojčenie

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA):

Nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Loristy H počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka. Preto sa používanie Loristy H počas dojčenia neodporúča. Vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä počas dojčenia najmä novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie reakcií na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenzív môže niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu v súlade s nasledujúcou konvenciou:

Veľmi časté: >1/10

Časté: >1/100 až <1/10

Menej časté: >1/1 000 až <1/100

Zriedkavé: >1/10 000 až <1/1 000

Veľmi zriedkavé: <1/10 000

Neznáme: nie je možné stanoviť z dostupných údajov

V klinických štúdiách s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa nepozorovali žiadne neočakávané nežiaduce reakcie súvisiace s touto kombináciou liečiv. Nežiaduce reakcie boli obmedzené na tie, ktoré sa predtým pozorovali u draselnej soli losartanu a/alebo hydrochlorotiazidu.

V kontrolovaných klinických štúdiách esenciálnej hypertenzie bol závrat jedinou hlásenou, s liekom súvisiacou nežiaducou reakciou, ktorej incidencia bola v porovnaní s placebom vyššia u 1% alebo viac pacientov liečených losartanom a hydrochloroti­azidom.

Okrem týchto účinkov boli po uvedení lieku na trh hlásené ďalšie nežiaduce reakcie:

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami pri draselnej soli losartanu/hydrochlo­rotiazide, sú nasledovné:

Losartan

Z klinických štúdií a postmarketingových skúseností boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie pre losartan:

Hydrochlorotiazid

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania Loristou H nie sú dostupné žiadne konkrétne údaje. Liečba je symptomatická a podporná. Liečba Loristou H sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno, a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Najpravdepodob­nejšími prejavmi predávkovania by mohli byť hypotenzia a tachykardia, ale v dôsledku parasympatickej (vágovej) stimulácii by sa tiež mohla vyskytnúť bradykardia. Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa začať podporná liečba.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid

Najčastejšie pozorované príznaky a symptómy sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digoxín, hypokaliémia môže zvýrazniť srdcovú arytmiu.

Nebolo stanovené do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA01.

Losartan/hydrochlo­rotiazid

Preukázalo sa, že zložky Loristy H majú aditívny účinok na zníženie krvného tlaku, znižujú krvný tlak výraznejšie, než každá zložka samostatne. Tento účinok sa považuje za dôsledok navzájom sa dopĺňajúceho pôsobenia oboch zložiek. Hydrochlorotiazid navyše, ako dôsledok svojho diuretického účinku, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérovú hladinu draslíka a zvyšuje hladinu angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky dôležité účinky angiotenzínu II a inhibíciou aldosterónu môže znižovať straty draslíka, ktoré sú vyvolané diuretickou liečbou.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikozurický účinok. Ukázalo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenie hladiny kyseliny močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok Loristy H pretrváva počas 24 hodín. V klinických štúdiách, ktoré trvali minimálne 1 rok, antihypertenzný účinok pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Aj napriek významnému poklesu krvného tlaku nemalo podanie Loristy H žiadny klinicky významný vplyv na tepovú frekvenciu. V klinických štúdiách po 12 týždňoch liečby kombináciou losartan 50 mg/hydrochlo­rotiazid 12,5 mg sa diastolický krvný tlak, meraný u sediaceho pacienta pred podaním lieku a po podaní, znížil v priemere o 13,2 mmHg.

Lorista H je účinná pri znižovaní krvného tlaku u mužov aj u žien a bez rozdielu rasy, u mladších pacientov (<65 rokov) aj u starších pacientov (>65 rokov) a je účinná pri všetkých stupňoch hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptora (typ AT1) angiotenzínu II. Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na AT1 receptor, ktorý sa nachádza 11

v mnohých tkanivách (napr. hladké svalstvo ciev, nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických účinkov, vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalstva.

Losartan selektívne blokuje AT1 receptor. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174 blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín. Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme. Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové hodnoty.

Losartan, ako aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu k AT1 receptoru než k AT2 receptoru. Aktívny metabolit je v hmotnostnom vyjadrení 10– až 40-krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kašľa u pacientov liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito zaslepených klinických skúšok u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1%) ako u pacientov liečených placebom (2,6%) alebo hydrochlorotiazidom (4,1%), zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8%.

U nediabetických hypertenzných pacientov s proteinúriou podávanie draselnej soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu a IgG. Losartan udržiava rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej v sére (zvyčajne <0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá trvalý účinok na plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár, poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov so zlyhaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu raz denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného tlaku. Merania krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 56 hodín po dávke preukázali zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu bolo 70–80% oproti účinku pozorovanom 5–6 hodín po dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov) a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ (LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia s 9 193 pacientmi s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol 50 mg jedenkrát denne. Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (<140/90 mmHg), najskôr sa pridal hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo atenololu sa následne zvýšila na 100 mg raz denne. Ak to bolo potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty. U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0% zníženiu rizika (p=0,021, 95% interval spoľahlivosti 0,77–0,98). Toto bolo spôsobené predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s atenololom o 25% (p=0,001, 95% interval spoľahlivosti 0,63–0,89). Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.

Duálna inhibícia systému renm-angiotenzrn-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má súbežné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sklon k reverzii úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, maximálne hodnoty sa dosahujú asi po 4 hodinách a pretrvávajú 6 až 12 hodín, antihypertenzný účinok pretrváva až do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Losartan

Po perorálnom podaní sa losartan dobre vstrebáva a pri metabolizme prvého prechodu vytvára aktívny metabolit kyseliny karboxylovej a ďalšie neaktívne metabolity. Systémová biologická dostupnosť po užití tabliet s obsahom losartanu je približne 33%. Priemerné maximálne koncentrácie losartanu sa dosahujú v priebehu 1 hodiny a jeho aktívneho metabolitu za 3 až 4 hodiny. Príjem bežnej stravy pri podávaní lieku nemal klinicky významný vplyv na profil plazmatických koncentrácií losartanu.

Distribúcia

Losartan

Losartan, ako aj jeho aktívny metabolit, sa z viac ako 99% viaže na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je 34 litrov. Štúdie na potkanoch ukazujú, že losartan iba minimálne prechádza, ak vôbec prechádza, hematoencefalickou bariérou.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, neprechádza hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Losartan

Asi 14% intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa premieňa na aktívny metabolit.

Po perorálnom a intravenóznom podaní draselnej soli losartanu značenej izotopom 14C sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedincov sa pozorovala minimálna premena losartanu na aktívny metabolit.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj inaktívne metabolity, vrátane dvoch hlavných metabolitov tvorených hydroxyláciou vedľajšieho butylového reťazca a menej významného metabolitu, N-2 tetrazol-glukuronidu.

Eliminácia

Losartan

Plazmatický klírens losartanu je približne 600 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je približne 74 ml/min a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Po perorálnom podaní losartanu sa približne 4% dávky vylúčia nezmenené močom a približne 6% dávky sa vylúči močom v podobe aktívneho metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktívneho metabolitu je lineárna v rozmedzí dávky až do 200 mg perorálne podanej draselnej soli losartanu.

Po perorálnom podaní klesá plazmatická koncentrácia losartanu a jeho aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom približne 2 hodiny (losartan) a 6 až 9 hodín (aktívny metabolit). Pri podaní dávky 100 mg 1-krát denne sa losartan a ani jeho aktívny metabolit výrazne nekumulujú v plazme.

Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa spolupodieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke izotopom 14C-značeného losartanu sa u ľudí približne 35% izotopom značenej látky vylúči v moči a 58 % v stolici.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Z výsledkov sledovania plazmatickej hladiny počas najmenej 24 hodín vyplynulo, že plazmatický polčas sa pohybuje medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Najmenej 61% perorálne podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristiky u pacientov

Losartan/hydrochlo­rotiazid

Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu a absorpcia hydrochlorotiazidu u starších hypertenzných pacientov sa výrazne neodlišujú od hodnôt, ktoré boli zistené u mladších hypertenzných pacientov.

Losartan

Po perorálnom podaní pacientom s miernou až stredne ťažkou alkoholickou cirhózou pečene bola plazmatická koncentrácia losartanu 5-krát vyššia a jeho aktívneho metabolitu 1,7-krát vyššia v porovnaní s mladými dobrovoľníkmi mužského pohlavia.

Losartan ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie losartan/hydrochlo­rotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity trvajúcich až 6 mesiacov po perorálnom podaní potkanom a psom a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie losartan/hydrochlo­rotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére, zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). U potkanov alebo králikov liečených kombináciou losartan/hydrochlo­rotiazid nebol žiadny dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred graviditou a počas nej, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením nadpočetných rebier v generácii F1. Tak, ako sa pozorovalo v štúdiách so samotným losartanom, nežiaduce reakcie na plod a novorodenca vrátane renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné samice potkanov liečené kombináciou losartan/hydrochlo­rotiazid počas neskorého gestačného štádia a/alebo laktácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

predželatínovaný kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy magnéziumstearát

Filmová obaľovacia vrstva: hypromelóza

makrogol 4000

chinolínová žlť (E104)

mastenec

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PVDC priehľadný blister, škatuľka.

Balenie: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 112 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0072/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31.3.2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13.1.2012