MABRON - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

MABRON

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá ampulka obsahuje 100 mg tramadoli hydrochloridum v 2 ml vodného roztoku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry bezfarebný až takmer bezfarebný roztok v hnedej sklenenej ampulke

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba strednej až silnej bolesti.

4.2   Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania:

• intravenózne
• intramuskulárne
• subkutánne
• infúziou

Intravenózne podanie je pomalé, rýchlosťou 1 ml lieku MABRON (zodpovedá 50 mg tramadoli hydrochloridum) za 1 minútu alebo po nariedení v infúzii.

Dávka sa má prispôsobiť intenzite bolesti a citlivosti každého pacienta.

Dospelí a deti staršie ako 12 rokov

MABRON používajú dospelí, deti staršie ako 12 rokov nasledovne: 50–100 mg tramadoliumchloridu po 4–6 hodinách.

V závislosti od intenzity bolesti účinok pretrváva 4 až 8 hodín. Vo všeobecnosti nie je potrebné prekročiť dávku 400 mg tramadoliumchloridu denne, okrem závažných klinických prípadov.

Deti od 1 do 12 rokov

Deťom vo veku od 1 do 12 rokov sa podáva jednotlivá dávka 1–2 mg tramadoliumchloridu na kilogram telesnej hmotnosti.

Vo všeobecnosti sa má zvoliť najnižšia analgeticky účinná dávka. Denné dávky 8 mg tramadoliumchloridu na kilogram telesnej hmotnosti alebo 400 mg tramadoliumchloridu -ktorákoľvek je nižšia – sa nemajú prekročiť.

MABRON nie je určený na liečbu detí mladších ako 1 rok.

Starší pacienti

U starších pacientov – do 75 rokov – bez klinicky potvrdenej hepatálnej alebo renálnej insuficiencie, zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania. U starších pacientov – nad 75 rokov – môže byť eliminácia predĺžená. Preto, ak je to potrebné, dávkovací interval sa má predĺžiť podľa potreby pacienta.

Hepatálna a renálna insuficiencia/di­alýza

U pacientov s renálnou a/alebo hepatálnou insuficienciou je eliminácia tramadolu spomalená.

U menej ťažkých prípadov treba zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu. Pacientom s ťažkou renálnou a/alebo hepatálnou insuficienciou sa MABRON nemá podávať.

MABRON sa nesmie podávať dlhšie, ako je terapeuticky potrebné. Pri liečbe dlhšie trvajúcej bolesti sú potrebné pravidelné kontroly v skrátených intervaloch (pokiaľ je to potrebné s prestávkami v liečbe) na určenie, či a v akých dávkach je ďalšia liečba liekom MABRON potrebná.

4.3 Kontraindikácie

MABRON sa nesmie podávať

• pri známej precitlivenosti na tramadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1),
• pri akútnej intoxikácii alkoholom, hypnotikami, analgetikami, opioidmi a psychotropnými látkami,
• u pacientov, ktorí užívajú inhibítory MAO alebo ich užívali počas posledných 14 dní (pozri časť 4.5),
• u pacientov s epilepsiou bez adekvátnej kontroly liečbou,
• pri substitučnej liečbe drogovej závislosti.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tramadol sa má podávať len s veľkou opatrnosťou pacientom závislým na opioidoch, pacientom s poranením hlavy, pacientom v šoku, pri poruche vedomia nejasného pôvodu, pri poruche dýchacieho centra alebo dýchacích funkcií, pri zvýšenom intrakraniálnom tla­ku.

Len s opatrnosťou je možné liek podávať pacientom citlivým na opioidy.

U pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach sa zaznamenali kŕče. Riziko sa zvyšuje pri prekročení odporúčanej dennej dávky (400 mg). Okrem toho môže tramadol zvýšiť riziko vzniku kŕčových záchvatov u pacientov súčasne užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah kŕčových záchvatov (pozri časť 4.5). Pacientom s epilepsiou alebo pacientom so sklonom ku kŕčovým záchvatom sa má podávať tramadol iba vo výnimočnom prípade.

Tramadol je málo návykový. Pri dlhodobom podávaní sa môže vyvinúť tolerancia, psychická a fyzická závislosť. Pacientom so sklonom k nadmernému užívaniu liekov alebo pacientom závislým na liekoch, sa má tramadol podávať iba krátkodobo a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Tramadol nie je vhodný na substitučnú liečbu pacientov závislých na opioidoch. Hoci je tramadol agonista opioidov, nepotláča abstinenčné príznaky po vysadení morfínu.

Tramadol sa nesmie používať v kombinácii s alkoholom.

4.5 Liekové a iné interakcie

MABRON sa nemá podávať súčasne s inhibítormi MAO (pozri časť 4.3).

Pri premedikácii inhibítormi MAO 14 dní pred podaním opioidu petidínu sa zaznamenali život ohrozujúce interakcie v centrálnom nervovom systéme, dýchacom a kardiovaskulárnom systéme. Tie isté interakcie, ako pri liečbe inhibítormi MAO, nemožno vylúčiť ani pri liečbe tramadolom.

Súčasné podanie tramadolu a iných látok s tlmivým účinkom na CNS, vrátane alkoholu, môže zosilniť účinok na CNS.

Výsledky farmakokinetických štúdií preukázali, že pri súčasnom alebo predchádzajúcom podávaní cimetidínu (inhibítor enzýmov) je výskyt klinicky relevantných interakcií nepravdepodobný.

Súčasné alebo predchádzajúce podanie karbamazepínu (induktor enzýmov) môže znížiť analgetický účinok a skrátiť dĺžku jeho trvania.

Neodporúča sa podávať kombináciu liekov agonista/anta­gonista (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) s tramadolom, pretože za týchto okolností môže teoreticky dôjsť k zníženiu analgetického účinku čistého agonistu, ako je tramadol.

Tramadol môže indukovať kŕčovité záchvaty a zvyšovať schopnosť selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, tricyklických antidepresív, antipsychotík a iných liekov, ktoré znižujú prah záchvatov, vyvolať kŕčovité záchvaty.

• V ojedinelých prípadoch sa zaznamenal serotonínový syndróm v dočasnej spojitosti s terapeutickým používaním tramadolu v kombinácii s inými serotonínergnými látkami, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo v kombinácii s MAO inhibítormi. Príznakom serotonínového syndrómu môže byť napríklad konfúzia, nepokoj, pyrexia, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a diarea. Vysadenie serotonínergného lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Počas súbežnej liečby tramadolom a kumarínovými derivátmi (napr. warfarínom) je potrebné starostlivé monitorovanie pacientov, pretože u niektorých pacientov sa vyskytlo zvýšenie INR so závažným krvácaním a vznik ekchymózy.

Ostatné inhibítory CYP3A4 (ako sú ketokonazol a erytromycín), môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu) a pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy (pozri časť 4.8).

• V niekoľkých štúdiách pred- a pooperačného podávania antiemetického antagonistu 5-HT3 ondansetronu sa u pacientov s pooperačnou bolesťou zvýšila požiadavka na tramadol.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

• V štúdiách na zvieratách sa prejavil vplyv vysokých dávok tramadolu na vývoj orgánov, osifikáciu a neonatálnu mortalitu. Teratogénne účinky sa nezistili. Tramadol prechádza placentou. Neexistuje dostatočný dôkaz o bezpečnosti užívania tramadolu u ľudí počas gravidity. Preto gravidné ženy nemajú používať MABRON.

Tramadol, podávaný pred alebo počas pôrodu, neovplyvňuje kontraktilitu maternice. u novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré nie sú zvyčajne klinicky významné. Dlhodobé užívanie počas gravidity môže viesť k vzniku novorodeneckého abstinenčného syndrómu.

Počas laktácie sa asi 0,1 % tramadolu vylučuje do materského mlieka. MABRON sa nemá podávať dojčiacim ženám. Po podaní jednotlivej dávky tramadolu nie je zvyčajne nutné prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Aj pri užívaní lieku podľa odporúčania môže MABRON vyvolať ospalosť a závrat a tým nepriaznivo ovplyvniť reakcie človeka pri vedení vozidiel a obsluhe strojov. Toto sa vyskytuje hlavne v spojitosti s psychotropnými látkami alebo alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie uvádzané nežiaduce účinky lieku sú nauzea a závrat u viac ako 10 % pacientov.

Frekvencie výskytu sú zoradené nasledovne:

Veľmi časté: >1/10

Časté: >1/100 až <1/10

Menej časté: >1/1000 až <1/100

Zriedkavé: >1/10 000 až <1/1000

Veľmi zriedkavé: <1/10 000

Neznáme: z dostupných údajov

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: ovplyvnenie kardiovaskulárnej regulácie (palpitácia, tachykardia, ortostatická hypotenzia alebo kardiovaskulárny kolaps). Tieto nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť najmä po intravenóznom podaní a u pacientov s fyzickou záťažou.

Zriedkavé: bradykardia, hypertenzia

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: závrat

Časté: bolesť hlavy, ospanlivosť

Zriedkavé: zmena chuti do jedla, parestézia, tremor, depresia dýchania, epileptiformné kŕče, mimovoľné svalové kontrakcie, abnormálna koordinácia, synkopa.

Ak sa značne prekročí odporúčané dávkovanie alebo súčasne sa podávajú iné lieky s tlmivým účinkom na CNS (pozri časť 4.5), môže nastať depresia dýchania.

Epileptiformné kŕče sa vyskytovali najčastejšie po podaní vysokých dávok tramadolu alebo po súčasnom podaní liekov, ktoré znižujú prah kŕčových záchvatov (pozri časť 4.4 a 4.5 ).

Neznáme: poruchy reči

Psychické poruchy

Zriedkavé: halucinácie, konfúzia, poruchy spánku, úzkosť a nočné mory

Po podaní MABRONU sa môžu objaviť rôzne psychické nežiaduce účinky, ktoré sa líšia intenzitou a charakterom (v závislosti od osobnosti pacienta a od trvania liečby). Patria k nim zmeny nálady (zvyčajne eufória, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny kognitívnych a zmyslových schopností (napr. správanie pri rozhodovaní, poruchy vnímania). Môže sa vyskytnúť závislosť.

Poruchy oka

Zriedkavé: rozmazané videnie

Neznáme: mydriáza

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: dyspnoe

Bolo zaznamenané zhoršenie astmy, hoci kauzálny vzťah nebol potvrdený.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: nauzea

Časté: vracanie, zápcha, suchosť v ústach

Menej časté: záchvat vracania, gastrointestinálne podráždenie (pocit tlaku v žalúdku, plynatosť), hnačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: potenie

Menej časté: kožné reakcie (napr. pruritus, vyrážka, urtikária)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: motorická slabosť

Poruchy pečene a žlčových ciest

• V niekoľkých ojedinelých prípadoch sa zaznamenalo zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov v dočasnej spojitosti s terapeutickým použitím tramadolu.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: poruchy močenia (ťažkosti s priechodom a retenciou moču)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: únava

Zriedkavé: alergické reakcie (napr. dyspnoe, bronchospazmus, sipoty, angioneurotický edém) a anafylaxia

Príznaky z vysadenia lieku sú podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vysadení opiátov. Môžu to byť: agitácia, úzkosť, nervozita, poruchy spánku, hyperkinézia, tremor a gastrointestinálne symptómy. Medzi ostatné symptómy, ktoré sa pozorovali veľmi zriedkavo po vysadení tramadolu, patria: záchvaty paniky, ťažká úzkosť, halucinácie, parestézie, tinnitus a nezvyčajné CNS symptómy (tj. zmätenosť, preludy, depersonalizácia, derealizácia, paranoja).

4.9 Predávkovanie

Symptómy

• V zásade sa pri intoxikácii tramadolom môžu vyskytnúť symptómy podobné tým, ktoré sa vyskytujú u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidov). Zahŕňajú hlavne miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kóma, kŕče a útlm dýchania až zastavenie dýchania.

Liečba

Postupuje sa podľa obvyklých zásad prvej pomoci. Je potrebné zaistiť priechodnosť dýchacích ciest (pozor na aspiráciu!) a v závislosti od príznakov zaistiť dýchanie a cirkuláciu. Antidotom pri depresii dýchania je naloxon. V štúdiách na zvieratách nemal naloxon žiadny účinok na kŕče. V týchto prípadoch sa má podať diazepam intravenózne.

Tramadol sa len minimálne eliminuje zo séra dialýzou. Preto samotná hemodialýza alebo hemofiltrácia nie je vhodná pri liečbe akútnej intoxikácie liekom MABRON.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká – anodyná

ATC kód: N02AX02

Tramadol je centrálne pôsobiace opioidné analgetikum. Je to neselektívny čistý agonista na |.i. 5 a k-opioidných receptoroch s vyššou afinitou k ^-receptorom. Ďalšie mechanizmy, ktoré prispievajú k analgetickému účinku, je inhibícia neuronálneho spätného vychytávania noradrenalínu a zvýšenie uvoľňovania serotonínu.

Tramadol má antitusický účinok. Na rozdiel od morfínu, analgetické dávky tramadolu presahujúce terapeutické rozmedzie nemajú depresívny účinok na dýchanie. Taktiež gastrointestinálna motilita nie je ovplyvnená. Účinky na kardiovaskulárny systém sú nepatrné. Účinnosť tramadolu je 1/10 až 1/6 účinnosti morfínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po i.m. podaní sa tramadol rýchlo a úplne absorbuje: maximálna plazmatická koncentrácia Cmax sa dosiahne po 45 minútach a biologická dostupnosť je takmer 100 %.

Po perorálnom podaní sa absorbuje viac ako 90 % tramadolu. Absorpčný polčas je 0,38 ± 0,18 hod.. Porovnanie AUC po perorálnom a i.v. podaní vykazuje biologickú dostupnosť 68 ± 13 % pre kapsuly. Absolútna dostupnosť lieku MABRON 50 mg je extrémne vysoká v porovnaní s ostatnými opioidnými analgetikami. Maximálna plazmatická koncentrácia po podaní lieku MABRON 50 mg sa dosiahne asi po 2 hodinách.

Po podaní lieku MABRON RETARD tablety 100 mg sa maximálna plazmatická koncentrácia Cmax 141 ± 40 ng/ml dosahuje po 4,9 hod. a po podaní 200 mg dávky sa dosahuje Cmax 260 ± 62 ng/ml po 4,8 hod.

Neexistuje zásadný rozdiel medzi farmakokinetikou tramadolu v tabletách, perorálnom roztoku a u kapsúl so zreteľom na biologickú dostupnosť podľa merania AUC. Zistil sa 10 % rozdiel Cmax medzi kapsulami a tabletami. U perorálnych kvapiek (nalačno) je maximálna plazmatická koncentrácia Cmax po 1 hodine, u tabliet po 1,5 hodine, u kapsúl po 2,2 hodinách.

Absolútna biologická dostupnosť tramadolu v čapíkoch je 78±10 %.

Tramadol má vysokú tkanivovú afinitu (Vd,B = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické proteíny je okolo 20 %.

Tramadol prestupuje hematoencefalickou a placentárnou bariérou. Veľmi malé množstvo liečiva a jeho O-demetylovaného derivátu bolo nájdené v materskom mlieku (0,1 % a 0,02 % aplikovanej dávky).

U ľudí je tramadol prevažne metabolizovaný N- a O-demetyláciou a konjugáciou O-demetylovaných produktov s kyselinou glukurónovou. Iba O-desmetyltramadol je farmakologicky aktívny. Medzi ostatnými metabolitmi sú značné kvantitatívne rozdiely. Dosiaľ sa v moči našlo 11 metabolitov. Štúdie na zvieratách dokázali, že O-desmetyltramadol je 2 až 4-krát účinnejší ako východisková látka. Jeho polčas t1/2,B (6 dobrovoľníkov) je 7,9 h (rozsah 5,4 – 9,6 h) a je približne rovnaký ako pri tramadole.

Inhibícia izoenzýmu CYP3A4 a/alebo CYP2D6 zapojených do metabolizmu tramadolu môže ovplyvňovať plazmatickú koncentráciu tramadolu alebo jeho aktívnych metabolitov. Doteraz neboli zaznamenané klinicky významné interakcie.

Tramadol a jeho metabolity sú takmer úplne vylučované obličkami. Kumulatívna urinárna exkrécia je 90 % celkovej izotopom značenej dávky. Polčas eliminácie t1/2,B je približne 6 h, bez ohľadu na spôsob podania. U pacientov nad 75 rokov môže byť predĺžený približne 1,4-krát. V prípade poškodenej funkcie pečene a obličiek môže byť polčas mierne predĺžený. U pacientov s cirhózou pečene bol zistený polčas eliminácie 13,3 ± 4,9 h (tramadol) a 18,5 ± 9,4 h (O-desmetyltramadol), v krajnom prípade 22,3 h a 36 h. u pacientov s renálnou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 5 ml/min) boli tieto hodnoty 11 ± 3,2 h a 16,9 ± 3 h, v krajnom prípade 19,5 h a 43,2 h.

Farmakokinetický profil tramadolu v terapeutických dávkach je lineárny.

Vzťah medzi sérovými koncentráciami a analgetickým účinkom je závislý na dávke, ale v izolovaných prípadoch sa značne mení. Účinná sérová koncentrácia je zvyčajne 100 – 300 ng/ml.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po opakovanom perorálnom a parenterálnom podaní tramadolu potkanom a psom počas 6 – 26 týždňov a po perorálnom podaní psom počas 12 mesiacov sa neobjavili žiadne zmeny v hematologických, klinicko-chemických a histologických vyšetreniach v súvislosti s liečivom. Po podaní vysokých dávok značne prevyšujúcich terapeutický rozsah sa vyskytli iba prejavy podráždenia centrálneho nervového systému: nepokoj, salivácia, kŕče a úbytok telesnej hmotnosti. Potkany a psi tolerovali perorálne dávky 20 mg/kg a 10 mg/kg telesnej hmotnosti, rektálna dávka 20 mg/kg telesnej hmotnosti u psov nevyvolala žiadnu reakciu.

U samíc potkanov mali dávky tramadolu vyššie ako 50 mg/kg/deň toxické účinky a zvýšili neonatálnu mortalitu. Retardácia potomstva sa vyskytla vo forme porúch osifikácie a oneskoreného otvorenia vagíny a očí. Fertilita samcov nebola ovplyvnená. Po podaní vyšších dávok (viac ako 50 mg/kg/deň) vykazovali samice znížený pomer gravidít. Pri dávkach vyšších ako 125 mg/kg sa pozorovali u králikov toxické účinky a u potomstva anomálie skeletu.

V niektorých in vitro testoch sa potvrdili mutagénne účinky. V in vivo štúdiách sa podobné účinky nezistili. V súvislosti s týmito poznatkami môže byť tramadol klasifikovaný ako nemutagénny.

Štúdie tumorigénneho potenciálu tramadoliumchloridu boli robené na potkanoch a myšiach. Štúdia na potkanoch neukázala žiadne zvýšenie výskytu tumorov v súvislosti s liečivom. V štúdii na myšiach sa zistil zvýšený výskyt adenómov pečeňových buniek u samcov (na dávke závislé, nevýznamné zvýšenie od dávky 15 mg/kg vyššie) a zvýšenie pľúcnych tumorov u samíc pri všetkých dávkových skupinách (významné, ale nie na dávke závislé).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

trihydrát nátriumacetátu, voda na injekciu

6.2    Inkompatibility

Je dokázané, že MABRON injekčný roztok 100 mg/2 ml je inkompatibilný (nemiešateľný) s injekčnými roztokmi:

• diazepamu
• diklofenaku
• flunitrazepamu
• glyceroltrinitrátu
• indometacínu
• midazolamu
• fenylbutazónu

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale. Chráňte pred mrazom.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Hnedé, sklenené ampulky, PVC zásobník uzavretý PE fóliou, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia

5×2 ml, 10×2 ml, 100×2 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.5 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

MABRON injekčný roztok sa musí otvoriť podľa zásad asepsy. Musí sa použiť ihneď a nepoužitý obsah sa musí zničiť. Ak sa podáva intravenózne, musí sa podávať ako pomalá intravenózna injekcia, alebo rozpustený ako roztok v intravenóznej infúznej tekutine a podáva sa ako infúzia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0459/94-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

19.7.1994