MAGRILAN 20 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

MAGRILAN 20 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje fluoxetín hydrochlorid, ekvivalent k 20 mg fluoxetínu.

Pomocná látka: monohydrát laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Tvrdé želatínové kapsuly, horná časť je svetlomodrá, spodná biela, obe nepriehľadné, obsahujú biely až takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

Depresívne epizódy. Obsedantno-kompulzívna porucha. Mentálna bulímia: MAGRILAN sa indikuje ako doplnok ku psychoterapii na zníženie záchvatového prejedania sa a aktivity zbavovania sa jedla.

Deti a dospievajúci vo veku 8 rokov a viac

Stredne ťažké až ťažké depresívne epizódy, ak depresia nereaguje na psychologickú terapiu po 46 sedeniach. Antidepresívne lieky sa majú poskytnúť dieťaťu alebo mladému človeku s depresiou stredného až ťažkého stupňa len v kombinácii so súčasnou psychologickou terapiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Určené na perorálne podanie.

Depresívne epizódy

Dospelí a starí ľudia: Odporúčaná dávka je 20 mg denne. Dávkovanie sa má posúdiť a upraviť v prípade potreby do 3 až 4 týždňov od začatia liečby a potom podľa toho, ako sa považuje za klinicky potrebné. Hoci u niektorých pacientov môže nastať zvýšený potenciál pre vedľajšie účinky pri vyšších dávkach lieku, pri nedostatočnej odozve na 20 mg sa dávka môže postupne zvyšovať až na maximum 60 mg (pozri časť 5.1). Úpravy dávkovania sa majú robiť opatrne a podľa jednotlivého pacienta tak, aby sa pacienti udržiavali na najnižšej účinnej dávke.

Pacienti s depresiou sa majú liečiť dostatočne dlhú dobu, minimálne 6 mesiacov, aby sa zaistilo, že sú zbavení symptómov.

Obsedantno-kompulzívna porucha

Dospelí a starí ľudia: Odporúčaná dávka je 20 mg denne. Hoci u niektorých pacientov môže pri vyšších dávkach lieku nastať zvýšený potenciál pre vedľajšie účinky, pri nedostatočnej odozve na 20 mg po dvoch týždňoch, sa dávka môže postupne zvyšovať až na maximum 60mg.

Ak sa do 10 týždňov nezistí žiadne zlepšenie, liečba fluoxetínom sa má znovu zvážiť. Ak sa dosiahla dobrá terapeutická odpoveď, v liečbe sa môže pokračovať s dávkovaním nastaveným podľa jednotlivého pacienta. Hoci neexistujú systémové štúdie na zodpovedanie otázky, ako dlho pokračovať v liečbe fluoxetínom, OKP (Obsedantno-kompulzívna porucha) je chronickým 1/11

ochorením a je rozumné zvážiť u reagujúcich pacientov pokračovanie nad 10 týždňov. Úpravy dávkovania sa majú robiť opatrne a podľa jednotlivého pacienta tak, aby sa pacient udržiaval na najnižšej účinnej dávke. Potreba liečby sa má pravidelne opäť prehodnocovať. Niektorí lekári pre pacientov, ktorí na farmakoterapiu zareagovali pozitívne, presadzujú súbežnú behaviorálnu psychoterapiu.

Dlhodobá účinnosť (dlhšia ako 24 týždňov) u OKP nebola preukázaná.

Mentálna bulímia

Dospelí a starí ľudia: Odporúčaná dávka je 60 mg /deň. Dlhodobá účinnosť (dlhšia ako 3 mesiace) u mentálnej bulímie nebola preukázaná.

Dospelí – Všetky indikácie: Odporúčaná dávka sa môže zvýšiť alebo znížiť. Dávky vyššie ako 80 mg/deň neboli systematicky vyhodnotené.

Fluoxetín sa môže podávať ako jediná alebo rozdelená dávka, počas alebo medzi jedlami.

Pri zastavení dávkovania, účinné látky lieku budú v tele pretrvávať ešte týždne. Toto treba mať na pamäti pri začatí aj ukončení liečby.

Deti a dospievajúci vo veku 8 a viac rokov ( Stredne ťažké až ťažké depresívne epizódy):

Liečba sa má začať a sledovať pod dohľadom odborníka. Úpravy dávkovania sa majú robiť opatrne a podľa jednotlivého pacienta tak, aby sa pacient udržiaval na najnižšej účinnej dávke.

Po jednom až dvoch týždňoch sa táto dávka môže zvyšovať na 20mg/deň. Skúsenosti z klinických skúšok s dennými dávkami vyššími ako 20 mg sú minimálne. Existujú len obmedzené údaje o liečbe dlhšej ako 9 týždňov.

Deti s nižšou hmotnosťou: Tým, že u detí s nižšou hmotnosťou sú vyššie plazmatické hladiny lieku, terapeutický účinok sa môže dosiahnuť s nižšími dávkami (pozri časť 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

U pediatrických pacientov, ktorí dobre reagujú na liečbu, sa má potreba pre pokračujúcu liečbu po 6 mesiacoch prehodnotiť. Ak sa však nedosiahne klinický prínos počas 9 týždňov, liečbu treba prerušiť a uvážiť iné spôsoby liečby.

Starí ľudia: Odporúča sa opatrnosť pri zvyšovaní dávky, pričom denná dávka nemá vo všeobecnosti presiahnuť 40 mg. Maximálna odporúčaná dávka je 60 mg/deň.

Nižšia alebo menej častá dávka (napr. 20 mg každý druhý deň) sa má uvážiť u pacientov s poškodením pečene (pozri časť 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti), a tiež u pacientov, kde súbežná medikácia má potenciál pre interakciu s MAGRILANom (pozri časť 4.5 Interakcie).

Abstinenčné syndrómy liečby, ktoré sa zistili pri vysadení MAGRILANu: Treba sa vyhnúť náhlemu prerušeniu liečby. Pri zastavení liečby liekom MAGRILAN dávka sa má postupne znižovať počas doby minimálne jeden až dva týždne, aby sa znížilo riziko abstinenčných reakcií (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a časť 4.8 Nežiaduce účinky). Ak sa vyskytnú po znížení dávky alebo po vysadení lieku príznaky intolerancie, môže sa uvážiť obnovenie predtým predpísanej dávky. Následne lekár môže pokračovať v znižovaní tejto dávky, ale postupnejším spôsobom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na fluoxetín alebo na niektorú z pomocných látok.

Inhibítory monoaminooxidázy: Prípady vážnych a niekedy fatálnych reakcií boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) v kombinácii s inhibítorom monoaminooxidázy (inhibítor MAO), a u pacientov, ktorí pred krátkym časom prerušili užívanie SSRI a začali užívať inhibítory MAO. Liečba fluoxetínom sa má začať 2 týždne po prerušení liečby nevratným inhibítorom MAO a nasledujúci deň po prerušení liečby vratným inhibítorom MAO-A.

Niektoré prípady boli prezentované so znakmi pripomínajúcimi serotonínový syndróm (ktorý môže pripomínať a byť diagnostikovaný ako neuroleptický malígny syndróm). Cyproheptadín alebo dantrolén môžu pacientom, ktorí také reakcie zaznamenali, pomôcť. Symptómy liekovej interakcie s inhibítorom MAO zahŕňajú: hypertermiu, strnulosť, myoklónie, autonómnu nestabilitu s možnými rýchlymi výkyvmi vitálnych znakov, zmeny v duševnom stave zahŕňajúce zmätenosť, podráždenosť a extrémne vzrušenie s progresom k delíriu a kóme.

Preto je fluoxetín kontraindikovaný v kombinácii s neselektívnym inhibítorom MAO. Podobne má pred začiatkom užívania inhibítora MAO uplynúť minimálne 5 týždňov po prerušení liečby fluoxetínom. Ak bol fluoxetín predpisovaný chronicky a/alebo vo vysokej dávke, treba uvážiť dlhší interval.

Kombinácia fluoxetínu s vratným inhibítorom MAO (napr. moklobemidom) sa neodporúča. Liečba fluoxetínom sa môže začať nasledujúci deň po prerušení liečby vratným inhibítorom MAO.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov

Suicidálne správanie (suicidálny pokus a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) boli častejšie pozorované u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami v porovnaní so skupinou s placebom. MAGRILAN sa má používať u detí a dospievajúcich vo veku 8 až 18 rokov na liečbu stredne ťažkých až ťažkých depresívnych epizód a nemá sa užívať v iných indikáciách. Ak na základe klinickej potreby sa aj tak prijme rozhodnutie o liečbe, takého pacienta treba starostlivo sledovať, či sa neobjavia suicidálne symptómy. Navyše sú dostupné iba obmedzené údaje o dlhodobom účinku na bezpečnosť u detí a dospievajúcich, vrátane účinkov na rast, sexuálne dozrievanie, kognitívny, emocionálny a behaviorálny vývoj (pozri časť 5.3).

• V 19-týždňovej klinickej skúške boli u detí a dospievajúcich liečených fluoxetínom (pozri časť 4.8) zistené znížená výška a prírastok na hmotnosti. Nebolo stanovené, či existuje vplyv na dosiahnutie bežnej výšky dospelého človeka. Možnosť oneskorenia puberty sa nedá vylúčiť (pozri časti 5.3 a 4.8). Počas liečby a po liečbe fluoxetínom sa má sledovať rastový a pubertálny vývoj (výška, hmotnosť a TANNEROV úsek). Ak sa jeden z nich spomalí, treba zvážiť konzultáciu s pediatrom.

• V pediatrických klinických skúškach boli často hlásené mánia a hypománia (pozri časť 4.8). Preto sa odporúča pravidelné sledovanie možného výskytu mánie/hypománie. Fluoxetín sa má vysadiť u každého pacienta, u ktorého začína manická fáza.

Je veľmi dôležité, aby lekári, ktorí túto liečbu predpísali, prediskutovali riziká a prínosy tejto liečby s dieťaťom/mladým človekom a/alebo jeho rodičmi.

Vyrážka a alergické reakcie

Boli hlásené vyrážka, anafylaktické príhody a progresívne systémové príhody, často závažné (týkajúce sa pokožky, obličiek, pečene alebo pľúc). Pri objavení sa vyrážky alebo iného prejavu alergie, pri ktorom nie je možné identifikovať alternatívnu etiológiu, sa fluoxetín má vysadiť.

Záchvaty

Záchvaty sú potenciálnym rizikom pri antidepresívnych liekoch. Preto, podobne ako pri iných antidepresívach, sa fluoxetín má u pacientov, ktorí už zaznamenali záchvaty v anamnéze, zavádzať opatrne. Liečba sa má prerušiť u každého pacienta, u ktorého záchvaty vzniknú, alebo kde sa zvýši frekvencia záchvatov. Liečbe fluoxetínom sa treba vyhnúť u pacientov s nestabilným záchvatovitým ochorením/epi­lepsiou a pacienti s kontrolovanou epilepsiou sa majú starostlivo sledovať.

Mánia

Antidepresíva sa majú použiť s opatrnosťou u pacientov s anamnézou mánie/hypománie. Podobne ako pri všetkých antidepresívach, fluoxetín sa má vysadiť u každého pacienta, u ktorého začína manická fáza.

Hepatálna/Renálna funkcia

Fluoxetín sa značne metabolizuje pečeňou a vylučuje obličkami. U pacientov s vážnym ochorením pečene sa odporúča nižšia dávka, napr. dávkovanie každý druhý deň. Pri dávkovaní fluoxetínu 20 mg/deň počas 2 mesiacov, pacienti s vážnym ochorením obličiek (GFR <10 ml/min) vyžadujúci dialýzu, nevykazovali rozdiel v plazmatických hladinách fluoxetínu alebo norfluoxetínu v porovnaní s kontrolnou skupinou s normálnou funkciou obličiek.

Srdcová choroba

Pri EKG 312 pacientov, ktorí dostávali fluoxetín v dvojito-zaslepených klinických skúškach sa nezistili poruchy vodivosti, ktoré by viedli k srdcovej blokáde. Keďže však klinické skúsenosti u akútneho srdcového ochorenia sú obmedzené, opatrnosť je namieste.

Strata hmotnosti

Strata na hmotnosti sa u pacientov užívajúcich fluoxetín môže vyskytnúť, ale je obvykle úmerná telesnej hmotnosti na začiatku užívania.

Diabetes

U pacientov s diabetom, liečba pomocou SSRI môže zmeniť glykemickú kontrolu. Hypoglykémia sa vyskytovala počas terapie fluoxetínom a hyperglykémia sa vyvinula po vysadení lieku. Môže byť potrebné nastavenie dávkovania inzulínu a/alebo perorálnych hypoglykemík.

Samovražda/sa­movražedné myšlienky

Depresia je spojená so zvýšeným rizikom myšlienok na samovraždu, sebapoškodenia a samovraždy (udalostí spojených so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do objavenia remisie. Ak k zlepšeniu nedôjde počas pár prvých, prípadne viacerých týždňov liečby, pacientov treba starostlivo sledovať až do tohto zlepšenia. Je všeobecnou klinickou skúsenosťou, že riziko samovraždy sa môže zvyšovať v prvých štádiách zlepšenia stavu.

Ďalšie psychiatrické stavy, pri ktorých sa MAGRILAN predpisuje, môžu byť spojené so zvýšeným rizikom udalostí spojených so samovraždou. Okrem toho tieto stavy môžu byť komorbídne s depresívnymi epizódami. Rovnaká opatrnosť, aká je pri liečbe pacientov s depresívnymi poruchami, má byť aj pri liečbe pacientov s inými duševnými poruchami.

Pacienti s anamnézou suicidálnych príhod alebo významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní počas liečby.

Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov so psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného chovania s antidepresívami v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať.

Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Akatízia/psycho­motorický nepokoj

Použitie fluoxetínu bolo spojené s rozvojom akatízie, charakterizovanej subjektívne nepríjemným alebo úzkostným nepokojom a potrebou hýbať sa ale často sprevádzanou neschopnosťou stále sedieť alebo stáť. Táto sa najpravdepodob­nejšie vyskytne počas prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinú tieto symptómy, zvyšovanie dávky môže byť škodlivé.

Abstinenčné syndrómy liečby, ktoré sa zistili pri vysadení SSRI: Abstinenčné symptómy pri vysadení liečby sú časté, najmä v prípade náhleho vysadenia lieku (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). V klinických skúškach sa po vysadení liečby vyskytli nežiaduce udalosti u približne 60 % pacientov, a to v oboch skupinách, aj s fluoxetínom, aj s placebom. Z týchto nežiaducich udalostí, 17 % v skupine s fluoxetínom a 12 % v skupine s placebom, bolo závažného charakteru.

Riziko abstinenčných symptómov môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky trvania a dávky terapie a tiež rýchlosti znižovania dávky. Závraty, poruchy zmyslov (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane nespavosti a intenzívnych snov), asténia, vzrušenie alebo anxieta, nauzea a/alebo vracanie, tremor a bolesti hlavy sú najčastejšie hlásenými reakciami. Vo všeobecnosti sú tieto symptómy mierne až stredne závažné, ale u niektorých pacientov môžu byť ťažké. Obvykle sa vyskytnú už počas prvých dní po vysadení liečby. Tieto symptómy obvykle samy vymiznú a vyriešia sa do 2 týždňov, hoci u niektorých jednotlivcov môžu trvať dlhšie (2–3 mesiace alebo viac). Odporúča sa preto, aby sa MAGRILAN pri vysadení liečby znižoval postupne, počas doby minimálne jedného až dvoch týždňov, podľa potrieb pacienta (pozri „Abstinenčné symptómy zistené pri vysadení MAGRILAN“, časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania)

Hemoragia

Pri SSRI boli hlásené abnormality kožného krvácania, ako sú ekchymóza a purpura. Ekchymóza bola počas liečby fluoxetínom hlásená ako nie veľmi častá udalosť. Iné hemoragické prejavy (napr. gynekologické krvácanie, gastrointestinálne krvácanie a iné kožné alebo slizničné krvácania) boli hlásené zriedkavo. Pozornosť sa odporúča u pacientov, ktorí užívajú SSRI, najmä súbežne s perorálnymi antikoagulačnými liekmi, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr. atypické antipsychotiká, ako je klozapín, fenotiazíny, väčšina TCA, aspirín, NSAID) alebo iné lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, ako aj u pacientov s poruchami krvácania v anamnéze.

Elektrokonvulzívna terapia (ECT)

Keďže boli hlásené zriedkavé prípady predĺžených záchvatov u pacientov liečených fluoxetínom, ktorí dostávali liečbu ECT, odporúča sa opatrnosť.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Zvýšenie serotonergných účinkov, ako serotonínový syndróm, sa môže vyskytnúť vtedy, ak sa použijú spolu inhibítory spätného vychytávania serotonínu a rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum).

V zriedkavých prípadoch bol v spojení s liečbou fluoxetínom, najmä vtedy, ak sa podáva v kombinácii s ďalšími serotonergnými (medzi nimi napr. L-tryptofán) a/alebo neuroleptickými liekmi, hlásený vývoj udalostí podobných serotonínovému syndrómu alebo neuroleptickému malígnemu syndrómu. Keďže tieto syndrómy môžu viesť k potenciálne život ohrozujúcim stavom, liečbu fluoxetínom treba prerušiť, ak sa také prípady (charakterizované skupinami symptómov, ako je hypertermia, strnulosť, myoklónie, autonómna nestabilita s možnými rýchlymi výkyvmi známok života, zmeny v duševnom stave zahŕňajúce zmätenosť, podráždenosť a extrémne vzrušenie s progresom k delíriu a kóme) vyskytnú a treba začať podpornú symptomatickú liečbu.

Informácie týkajúce sa pomocných látok

Prípravok obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Biologický polčas: Pri zvažovaní farmakodynamických alebo farmakokinetických liekových interakcií (napr. pri prechode od fluoxetínu k iným antidepresívam) treba mať na pamäti dlhé polčasy eliminácie ako fluoxetínu, tak aj norfluoxetínu (pozri „Farmakokinetické vlastnosti“).

Inhibítory monoaminooxidázy: (pozri ‚Kontraindikácie‘). Neodporúčané kombinácie: Inhibítor MAO-A (pozri časť 4.3)

Kombinácie, ktoré si pri použití vyžadujú opatrnosť: Inhibítor MAO-B (selegilín): riziko serotonínového syndrómu. Odporúča sa klinické sledovanie.

Fenytoín: Zmeny hladín lieku v krvi sa spozorovali pri kombinácii s fluoxetínom. V niektorých prípadoch sa vyskytli prejavy toxicity. Treba zvážiť opatrnú titráciu dávkovania súbežného lieku a sledovanie klinického stavu.

Serotonergné lieky: Spoločné podanie serotonergných liekov (napr. tramadolu, triptánov) môže zvýšiť riziko serotonínového syndrómu. Použitie s triptánmi prináša ďalšie riziko koronárnej vazokonstrikcie a hypertenzie.

Lítium a tryptofán: Existujú správy o serotonínovom syndróme v prípadoch, ak bolo SSRI podané spolu s lítiom alebo tryptofánom, a preto spoločné použitie fluoxetínu s týmito liekmi treba skúsiť opatrne. Ak sa fluoxetín používa v kombinácii s lítiom, vyžaduje sa tesnejšie a častejšie klinické sledovanie.

CYP2D6 izoenzým: Tým, že metabolizmus fluoxetínu (podobne ako tricyklických antidepresív a iných selektívnych serotonínových antidepresív) zahŕňa hepatický cytochrómový systém izoenzýmu CYP2D6, súbežná terapia s liekmi, ktoré sú tiež metabolizované týmto enzymatickým systémom môže viesť k liekovým interakciám. Súbežná terapia liekmi, ktoré sú metabolizované najmä týmto izoenzýmom, a ktoré majú úzky terapeutický index (ako sú flekainid, enkainid, karbamazepín a tricyklické antidepresíva), sa má začať /nastaviť na najnižšiu koncovú dávku z ich dávkovacieho 5/11

rozsahu. Týka sa to aj prípadu, ak sa fluoxetín užíval v predošlých 5 týždňoch.

Perorálne antikoagulačné lieky: Ak sa fluoxetín podával spoločne s perorálnymi antikoagulačnými liekmi, zmenené antikoagulačné účinky (laboratórne hodnoty a/alebo klinické znaky a symptómy) s nekonzistentnou charakteristikou, ale zahŕňajúce zvýšené krvácanie, boli hlásené menej často. Pacientom, ktorí dostávajú warfarínovú terapiu, sa má pri začatí alebo zastavení liečby fluoxetínom starostlivo sledovať zrážanie. (pozri ‘Upozornenia', Hemoragia).

Elektrokonvulzívna terapia (ECT): Keďže boli zriedkavo hlásené prípady predĺžených záchvatov u pacientov liečených fluoxetínom, ktorí dostávali liečbu ECT, odporúča sa opatrnosť.

Alkohol: Pri formálnom testovaní fluoxetín nezvyšoval hladiny alkoholu v krvi, ani nezosilňoval účinky alkoholu. Napriek tomu, kombinácia liečby pomocou SSRI a alkohol sa neodporúča.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Spoločne s inými SSRI sa môžu vyskytnúť farmakodynamické interakcie medzi fluoxetínom a rastlinným liekom ľubovníkom bodkovaným (Hypericumper­foratum), ktoré môžu spôsobiť zvýšenie nežiaducich účinkov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje na veľkom počte exponovaných gravidít neudávajú teratogénny účinok fluoxetínu. Fluoxetín sa môže použiť počas gravidity, ale pozor treba dávať pri predpisovaní gravidným ženám, najmä počas neskorších štádií gravidity alebo tesne pred pôrodom, keďže u novorodencov boli hlásené nasledujúce účinky: podráždenosť, tremor, znížený tonus, pretrvávajúci plač, ťažkosti pri saní alebo pri spánku. Tieto symptómy môžu udávať buď serotonergné účinky alebo abstinenčný syndróm. Čas výskytu a trvania týchto symptómov sa môže vzťahovať k dlhému biologickému polčasu fluoxetínu (4–6 dní) a jeho aktívneho metabolitu, norfluoxetínu (4–16 dní).

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych chýb plodu pri užívaní fluoxetínu počas prvého trimestra gravidity. Mechanizmus vzniku nie je známy. Celkové výsledky štúdií ukazujú, že riziko narodenia sa dieťaťa s kardiovaskulárnou chybou matke, ktorá užívala fluoxetín, je 2/100, na rozdiel od očakávaného výskytu kardiovaskulárnych chýb v bežnej populácii, ktorý je približne 1/100.

Epidemiologické štúdie naznačujú, že použitie SSRI počas tehotenstva, najmä počas pokročilého tehotenstva, môže zvýšiť riziko vzniku perzistujúcej pľúcnej hypertenzie novorodencov (PPHN).Pozorované riziko bolo približne 5 prípadov na 1000 tehotenstiev. V bežnej populácii sa vyskytuje 1 až 2 prípady PPHN na 1000 tehotenstiev.

Laktácia

O fluoxetíne a jeho metabolite norfluoxetíne je známe, že prechádzajú do materského mlieka. Nežiaduce udalosti boli hlásené u dojčených detí. Ak sa liečba fluoxetínom považuje za nutnú, treba zvážiť prerušenie dojčenia, ak sa však v dojčení pokračuje, treba predpísať najnižšiu účinnú dávku fluoxetínu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Hoci sa u fluoxetínu nepreukázalo, že by ovplyvňoval psychomotorický výkon u zdravých dobrovoľníkov, každý psychoaktívny liek môže zhoršiť úsudok alebo schopnosti. Pacientom treba odporúčať vyhnúť sa riadeniu automobilu alebo prevádzkovaniu nebezpečného stroja, až kým nie je odôvodnene isté, že ich výkon nie je ovplyvnený.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri nežiaducich účinkoch sa môže znižovať intenzita a frekvencia pri pokračujúcej liečbe a vo všeobecnosti nevedú k zastaveniu liečby.

Spoločne, ako pri iných SSRI, sa zistili nasledujúce nežiaduce účinky:

Telo ako celok

Precitlivenosť (napr. svrbenie, vyrážka, žihľavka, anafylaktická reakcia, vaskulitída, reakcia podobná ako sérová choroba, angioedém) (pozri ‘Kontraindikácie' a ‘Upozornenia'), mrazenie, serotonínový syndróm, fotosenzitivita, veľmi zriedkavo toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov 6/11

syndróm), strata hmotnosti

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Gastrointestinálne ťažkosti (napr. hnačka, nauzea, vracanie, dyspepsia, dysfágia, zmena chutí), suchosť v ústach. Abnormálne pečeňové funkčné testy boli hlásené zriedkavo. Veľmi zriedkavé prípady idiosynkratickej hepatitídy.

Poruchy nervového systému

Bolesť hlavy, anomálie spánku (napr. neobvyklé sny, nespavosť), závrat, anorexia, únava (napr. ospanlivosť, rozospatosť), eufória, prechodný neštandardný pohyb (napr. šklbanie, ataxia, tremor, myoklónie), záchvaty a zriedkavo psychomotorický nepokoj/akatízia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Halucinácie, manická reakcia, zmätok, vzrušenie, anxieta a spojené symptómy (napr. nervozita), zhoršená koncentrácia a myšlienkový proces (napr. odosobnenie), záchvaty paniky, samovražedné myšlienky a správanie (tieto symptómy môžu byť spôsobené základnou chorobou), veľmi zriedkavo serotonínový syndróm.

Poruchy obličiek a močových ciest

Retencia moču, frekvencia močenia

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Sexuálna dysfunkcia (oneskorená alebo chýbajúca ejakulácia, anorgazmia), priapizmus, galaktorea

Rôzne

Alopécia, zívanie, abnormálne videnie (napr. rozmazané videnie, mydriáza), potenie, vazodilatácia, artralgia, myalgia, posturálna hypotenzia, ekchymóza. Iné hemoragické prejavy (napr. gynekologické krvácanie, gastrointestinálne krvácanie a iné kožné alebo slizničné krvácania) boli hlásené zriedkavo (pozri „Upozornenia“, Hemoragia).

Prípady suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania boli hlásené počas liečby alebo skoro po ukončení liečby MAGRILANOM (pozri časť 4.4).

Hyponatrémia

Hyponatrémia (zahŕňa hladiny sérového sodíka pod 110 mmol/l) bola hlásená zriedkavo a javí sa, že pri vysadení fluoxetínu je vratná. Niektoré prípady boli možno spôsobené syndrómom neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu. Väčšina hlásení bola spojená so staršími pacientmi a pacientmi, ktorí užívajú diuretiká alebo ináč „objemovo vyprázdnenými“.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Faryngitída, dyspnoe. Pľúcne príhody (zahŕňajúce zápalové procesy premenlivej histopatológie a/alebo fibrózy) boli hlásené zriedkavo. Dyspnoe môže byť len predchádzajúcim symptómom.

Abstinenčné syndrómy liečby, ktoré sa zistili pri vysadení fluoxetínu

Vysadenie fluoxetínu vedie často k abstinenčným symptómom. Závraty, poruchy zmyslov (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane nespavosti a intenzívnych snov), asténia, vzrušenie alebo anxieta, nauzea a/alebo vracanie, tremor a bolesti hlavy sú najčastejšie hlásenými reakciami. Vo všeobecnosti sú tieto stavy mierne až stredne závažné a spontánne miznúce, ale u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhodobé (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Preto sa odporúča, že ak sa liečba MAGRILANom už viac nevyžaduje, má sa vykonať postupné vysadzovanie postupným znižovaním dávky (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Deti a dospievajúci (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní)

• V pediatrických klinických skúškach správanie spojené so samovraždou (pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky), a hostilita boli častejšie pozorované u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami v porovnaní so subjektmi liečenými placebom.

• V pediatrických klinických skúškach boli hlásené manické reakcie zahŕňajúce mániu a hypomániu (2,6 % pacientov liečených fluoxetínom vs. 0 % v kontrolnej skupine s placebom), a viedli vo väčšine prípadov k prerušeniu liečby. Títo pacienti predtým nemali epizódy hypománie/mánie.

• 1.1 cm menšiu výšku (p=0,004) a o 1,1 kg menšiu hmotnosť (p=0,008) ako pacienti liečení placebom. Osamotené prípady retardácie rastu boli hlásené aj pri klinickom použití.

Osamotené prípady nežiaducich účinkov potenciálne indikujúcich oneskorené sexuálne dozrievanie alebo sexuálnu dysfunkciu boli hlásené z pediatrického klinického použitia (pozri aj časť 5.3).

V pediatrických klinických skúškach bola liečba fluoxetínom spojená so znížením hladín alkalickej fosfatázy.

Skupinový efekt

Epidemiologické štúdie – vykonané hlavne na pacientoch vo veku 50 rokov a viac poukázali na zvýšené riziko zlomenín kostí u pacientov, ktorí užívajú SSRI a tricyklické antidepresíva. Mechanizmus vedúci k zvýšenému riziku nie je známy

4.9 Predávkovanie

Prípady predávkovania fluoxetínom samotným mali obvykle mierny priebeh. Symptómy predávkovania zahŕňali nauzeu, vracanie, záchvaty, kardiovaskulárnu dysfunkciu v rozpätí od asymptomatických arytmií až po zástavu srdca, pľúcnu dysfunkciu a znaky zmeneného stavu CNS od excitácie až po kómu. Fatalita pripisovaná predávkovaniu fluoxetínom samotným bola mimoriadne zriedkavá. Odporúča sa sledovanie kardiálnych a vitálnych znakov, spolu so všeobecnými symptomatickými a podpornými meraniami. Nie je známe špecifické antidotum.

Vynútená diuréza, dialýza, hemoperfúzia a výmenná transfúzia sú len nepravdepodobne prospešné. Aktívne uhlie, ktoré sa môže použiť spolu so sorbitolom, môže byť rovnako alebo viac účinné ako vracanie alebo výplach. Pri riešení predávkovania zvážte aj možnosť interakcie s inými liekmi. Dlhšia doba podrobného lekárskeho sledovania môže byť potrebná u pacientov, ktorí užívali nadmerné množstvá tricyklického antidepresíva, ak súčasne (alebo v nedávnej dobe) užívali fluoxetín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, ATC kód: N06A B03

Fluoxetín je selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a tento pravdepodobne zodpovedá za mechanizmus pôsobenia. Fluoxetín prakticky nemá afinitu k ďalším receptorom, ako sú ai-, a2-, a 0-adrenergné, serotonergné; dopaminergné; histaminergnéi; muskarínové; a GABA receptory.

Depresívne epizódy: Klinické skúšky u pacientov s depresívnymi epizódami boli vykonávané v porovnaní s placebom a kontrolami na účinnú látku. Pri meraní pomocou Hamiltonovej škály depresie (HAM-D) sa preukázalo, že MAGRILAN je výrazne účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách MAGRILAN dosiahol podstatne vyššiu mieru odpovede (definovanej 50 % znížením skóre HAM-D) a remisie, v porovnaní s placebom.

Odpoveď na dávku: Pri štúdiách so stálou dávkou u pacientov s depresívnymi epizódami existuje rovná závislosť odpovede na dávku, ktorá neposkytuje náznak výhody vo výrazoch účinnosti pri použití vyšších dávok ako odporúčaných. Napriek tomu, je klinickou skúsenosťou, že vzostupná úprava dávky pre niektorých pacientov môže byť prínosom.

Obsedantno-kompulzívna porucha: V krátkodobých skúškach (kratších ako 24 týždňov) fluoxetín preukázal, že je značne účinnejším ako placebo. Terapeutický účinok bol pri dávke 20 mg/deň, ale vyššie dávky (40 alebo 60 mg/deň) vykazovali vyššiu mieru odpovede. V dlhodobých štúdiách (predĺžená fáza troch krátkodobých štúdií a štúdia prevencie relapsu) sa účinnosť nepreukázala.

Mentálna bulímia: V krátkodobých klinických skúškach (kratších ako 16 týždňov), u ambulantných pacientov spĺňajúcich DSM-III-R-kritériá pre mentálnu bulímiu, fluoxetín v dávke 60 mg/denne preukázal, že je pri redukcii aktivít záchvatového prejedania sa a zbavovania sa jedla podstatne účinnejší ako placebo. No pre dlhodobú účinnosť sa nedá spraviť žiadny záver.

U pacientov spĺňajúcich diagnostické kritériá predmenštruačnej dysforickej poruchy (PMDD) podľa DSM-IV boli vykonané dve štúdie kontrolované s placebom. Do štúdie boli zahrnuté pacientky so závažným zhoršením sociálnej a pracovnej funkcie a vzťahov s ostatnými. Pacientky užívajúce perorálnu antikoncepciu boli vyradené. V prvej štúdii s nepretržitým dávkovaním 20 mg denne počas 6 cyklov sa zistilo zlepšenie u primárneho parametra účinnosti (podráždenosť, anxieta a dysforia). V druhej štúdii s prerušovaným dávkovaním luteálnej fázy (20 mg denne počas 14 dní) počas 3 cyklov sa zlepšenie spozorovalo u primárneho parametra účinnosti (Denný záznam skóre závažnosti problémov). Napriek tomu z týchto štúdií sa nedajú vyvodiť definitívne závery o účinnosti a trvaní liečby.

Depresívne epizódy (deti a dospievajúci)

Vykonali sa klinické skúšky u detí a dospievajúcich vo veku 8 rokov a viac, v porovnaní s placebom. MAGRILAN v dávke 20 mg preukázal, že je v dvoch krátkodobých kľúčových štúdiách významne účinnejší ako placebo, podľa zníženia celkového skóre škály CDRS-R („Childhood Depression Rating Scale-Revised”) a skóre škály CGI-I („Clinical Global Impression of Improvement”). U oboch štúdií pacienti splnili kritériá pre stredne ťažkú až ťažkú depresívnu epizódu (DSM-III alebo DSM-IV) v troch rôznych hodnoteniach praktickými detskými psychiatrami. Účinnosť v skúškach s fluoxetínom môže závisieť od zahrnutia selektívnej pacientskej populácie (takej, ktorá sa spontánne nevyliečila v rámci intervalu 3–5 týždňov a ktorej depresia napriek značnej starostlivosti pretrvávala). Existujú len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti pri liečbe dlhšej ako 9 týždňov. Vo všeobecnosti účinnosť fluoxetínu bola mierna. Miery odpovede (definované ako 30 % pokles skóre CDRS-R) prejavili štatisticky významný rozdiel v jednej z dvoch kľúčových štúdií (58 % pre fluoxetín versus 32 % pre placebo, P=0,013 a 65 % pre fluoxetín versus 54 % pre placebo, P=0,093). V týchto dvoch štúdiách priemerné absolútne zmeny v CDRS-R od začiatku až po koniec užívania boli 20 pre fluoxetín versus 11 pre placebo, P=0,002 a 22 pre fluoxetín versus 15 pre placebo, P<0,001.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Fluoxetín sa po perorálnom podaní dobre absorboval z gastrointes­tinálneho traktu. Biologická dostupnosť príjmom potravy nie je ovplyvnená.

Distribúcia

Fluoxetín sa značne viaže na plazmatické proteíny (asi 95 %) a je široko distribuovaný (Objem distribúcie: 20 – 40 l/kg). Plazmatické koncentrácie počas dosiahnutia rovnovážneho stavu („steady state“) sú dosiahnuté po dávkovaní počas niekoľkých týždňov. Koncentrácie počas dosiahnutia rovnovážneho stavu po dlhodobom dávkovaní sú podobné koncentráciám zisteným v 4 až 5 týždňoch.

Metabolizmus

Fluoxetín má nelineárny farmakokinetický profil so stratou prvého prechodu pečeňou („first-pass“). Maximálna plazmatická koncentrácia sa všeobecne dosahuje 6 až 8 hodín po podaní. Fluoxetín sa značne metabolizuje polymorfným enzýmom CYP2D6. Fluoxetín je primárne metabolizovaný pečeňou na účinný metabolit norfluoxetín (dezmetylfluoxetín) demetyláciou.

Eliminácia

Polčas eliminácie fluoxetínu je 4 až 6 dní a pre norfluoxetín 4 až16 dní. Tieto dlhé polčasy zodpovedajú za pretrvávanie lieku v organizme 5–6 týždňov po vysadení. Vylúčenie prebieha hlavne (asi 60 %) prostredníctvom obličiek. Fluoxetín sa vylučuje do materského mlieka.

Rizikové populácie

• Starí ľudia: Kinetické parametre u zdravej starej populácie sa v porovnaní s mladšími subjektmi nemenia.
• Deti a dospievajúci: Stredná koncentrácia fluoxetínu u detí je približne 2-krát vyššia ako koncentrácia zistená u dospievajúcich a stredná koncentrácia norfluoxetínu 1,5-krát vyššia. Plazmatické koncentrácie počas dosiahnutia rovnovážneho stavu („steady state“) závisia od telesnej hmotnosti a sú vyššie u detí s nižšou hmotnosťou (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Podobne ako u dospelých, fluoxetín a norfluoxetín sa značne naakumulovali po viacnásobnom perorálnom dávkovaní; koncentrácie počas dosiahnutia rovnovážneho stavu boli dosiahnuté do 3 až 4 týždňov denného dávkovania.
• Pečeňová nedostatočnosť: V prípade pečeňovej nedostatočnosti (alkoholická cirhóza), polčasy fluoxetínu a norfluoxetínu sa zvýšili na 7, resp. 12 dní. Má sa uvážiť nižšia alebo menej častá dávka.
• Obličková nedostatočnosť: Po podaní jednej dávky fluoxetínu u pacientov s miernou, strednou alebo úplnou (anúria) nedostatočnosťou obličiek, sa kinetické parametre pri porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi nezmenili. Po opakovanom podaní však môže byť pozorované zvýšenie rovnovážnych plazmatických koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Z invitroštúdií alebo štúdií na zvieratách neexistuje dôkaz o karcinogenicite alebo mutagenicite.

V juvenilnej toxikologickej štúdii u CD potkanov, podanie 30 mg/kg/deň fluoxetín hydrochloridu v dňoch 21 až 90 po narodení spôsobilo nevratnú testikulárnu degeneráciu a nekrózu, tvorenie vakuol v bunkách epitelu nadsemeníkov, nezrelosť a nečinnosť samičieho reprodukčného traktu a zníženú plodnosť. Oneskorenie sexuálnej zrelosti sa vyskytlo u samcov (10 a 30 mg/kg/deň) a samičiek (30 mg/kg/deň). Význam týchto nálezov u ľudí nie je známy. Potkanom podaných 30 mg/kg tiež v porovnaní s kontrolnými skupinami znížilo dĺžky femuru a spôsobilo degeneráciu kostrového svalstva, nekrózu a regeneráciu. Pri 10 mg/kg/deň plazmatické hladiny dosiahnuté u zvierat boli asi 0,8 až 8,8 násobkom (fluoxetín) a 3,6 až 23,2 -násobkom (norfluoxetín) hodnôt pozorovaných obvykle u pediatrických pacientov. Pri 3 mg/kg/deň plazmatické hladiny dosiahnuté u zvierat boli asi 0,04 až 0,5 -násobkom (fluoxetín) a 0,3 až 2,1 -násobkom (norfluoxetín) hodnôt pozorovaných obvykle u pediatrických pacientov.

Štúdia u mladých myší udávala, že inhibícia serotonínového transportéra bráni prírastku tvorby kostí. Toto zistenie sa zdá byť podporené klinickými nálezmi. Reverzibilita tohto javu nebola stanovená.

Iná štúdia u mladých myší (liečených v dňoch 4 až 21 po narodení) preukázala, že inhibícia serotonínového transportéra mala dlhotrvajúce účinky na chovanie myší. Neexistuje informácia o tom, či tento účinok bol vratný. Klinická závažnosť tohto javu nebola stanovená.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vo vnútri kapsuly: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, magnézium stearát

Zložky kapsuly: oxid titaničitý (E171), želatína, patentná modrá V (E131)

6.2 Inkompati­bility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC-Al. Škatuľky s obsahom 10 a 30 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.