Malarone - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Malarone

250 mg/100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Malarone obsahuje 250 mg atovachónu a 100 mg proguaniliumchlo­ridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Okrúhle, bikonvexné, ružové tablety označené „GX CM3“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Malarone je fixná kombinovaná dávka atovachónu a proguaniliumchlo­ridu, ktorá pôsobí ako krvný schizonticid a je účinná aj proti schizontom kmeňa Plasmodium falciparum v pečeni.

Je indikovaný na:

– profylaxiu malárie spôsobenej kmeňom Plasmodium falciparum,

– liečbu akútnej, nekomplikovanej malárie spôsobenej kmeňom Plasmodium falciparum.

Vzhľadom na to, že Malarone je účinný proti kmeňom P. falciparum citlivým na lieky a proti kmeňom P. falciparum rezistentným na lieky, odporúča sa najmä na profylaxiu a liečbu malárie spôsobenej kmeňom P. falciparum v prípadoch, v ktorých patogén môže byť rezistentný na ostatné antimalariká.

Do úvahy sa majú vziať oficiálne odporúčania a miestne informácie o prevalencii rezistencie na antimalariká. Oficiálne odporúčania obvykle zahŕňajú odporúčania SZO a úradov pre verejné zdravie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Denná dávka sa má užiť s jedlom alebo mliečnym nápojom (aby sa zabezpečila maximálna absorpcia) každý deň v rovnakom čase.

Malarone sa má podať aj vtedy, keď pacienti nie sú schopní znášať jedlo, ale systémová expozícia atovachónu bude znížená. V prípade dávenia do 1 hodiny po podaní dávky sa má užiť opakovaná dávka.

Dávkovanie

Profylaxia

Profylaxia

• sa má začať 24 alebo 48 hodín pred vstupom do endemickej oblasti malárie,
• má pokračovať počas doby pobytu,
• má pokračovať počas 7 dní po odchode z oblasti.

U obyvateľov (čiastočne imúnnych jedincov) endemických oblastí bola bezpečnosť a účinnosť Malarone stanovená v štúdiách trvajúcich až 12 týždňov.

U neimúnnych jedincov bola priemerná dĺžka expozície v klinických štúdiách 27 dní.

Dávkovanie u dospelých

Jedna tableta Malarone denne.

Malarone tablety sa neodporúčajú na profylaxiu malárie u osôb s telesnou hmotnosťou nižšou ako

40 kg.

Na profylaxiu malárie u osôb, ktoré vážia < 40 kg, sa odporúčajú tablety Malarone určené pre deti.

Liečba

Dávkovanie u dospelých

Štyri tablety Malarone ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich dní.

Dávkovanie u detí

Dávkovanie u starších osôb

Farmakokinetická štúdia svedčí o tom, že u starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia svedčí o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Aj napriek tomu, že sa neuskutočnili žiadne štúdie u pacientov s ťažkou poruchou pečene, nie sú potrebné žiadne osobitné opatrenia alebo úprava dávky (pozri časť 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Farmakokinetické štúdie svedčia o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa na liečbu akútnej malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum majú vždy, keď je to možné, odporúčať alternatívy Malarone (pozri časti 4.4 a 5.2). Profylaxia malárie spôsobenej kmeňom P. falciparum u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, pozri časť 4.3.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Profylaxia malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osoby užívajúce Malarone na profylaxiu alebo liečbu malárie majú užiť opakovanú dávku, ak do

1 hodiny od užitia dávky dávili. V prípade hnačky sa má pokračovať v obvyklom dávkovaní. Absorpcia atovachónu môže byť znížená u pacientov, ktorí majú hnačku alebo dávia, ale v klinických štúdiách profylaxie malárie s Malarone sa hnačka ani dávenie nespájali so zníženou účinnosťou. Tak ako pri ostatných antimalarikách, sa má jedincom, ktorí majú hnačku alebo dávia odporučiť, aby pokračovali v preventívnych opatreniach proti malárií dodržiavaním osobných ochranných opatrení (repelentné prostriedky, sieťky proti hmyzu).

U pacientov s akútnou maláriou, ktorí majú hnačku alebo dávia, sa má zvážiť alternatívna liečba. Ak sa u týchto pacientov Malarone používa na liečbu malárie, musí sa prísne sledovať parazitémia a klinický stav pacienta.

Malarone sa nehodnotil ako liek na liečbu mozgovej malárie alebo ďalších ťažkých prejavov komplikovanej malárie zahŕňajúcej hyperparazitémiu, pľúcny edém alebo zlyhanie obličiek.

U pacientov liečených Malarone sa ojedinele hlásili ťažké alergické reakcie (vrátane anafylaxie). Ak sa u pacienta vyskytne alergická reakcia (pozri časť 4.8), musí sa podávanie Malarone ihneď ukončiť a začať náležitá liečba.

Preukázalo sa, že Malarone nie je účinný proti hypnozoitom Plasmodium vivax, keďže recidíva ochorenia spôsobeného parazitom sa vyskytovala často v prípadoch, v ktorých bola malária spôsobená parazitom P. vivax liečená samostatným Malarone. Cestovatelia s intenzívnou expozíciou parazitom P. vivax alebo P. ovale, a jedinci, u ktorých vznikne malária spôsobená jedným z týchto parazitov, si budú vyžadovať dodatočnú liečbu liekom, ktorý je účinný proti hypnozoitom.

V prípade opakujúcich sa infekcií spôsobených kmeňom P. falciparum po liečbe Malarone alebo po zlyhaní chemoprofylaxie s Malarone, sa pacienti majú liečiť rôznymi krvnými schizonticidmi, keďže takéto prípady môžu odzrkadľovať rezistenciu parazita.

Parazitémia sa má pozorne sledovať u pacientov, ktorí súbežne užívajú tetracyklín (pozri časť 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Malarone a efavirenzu alebo posilnených inhibítorov proteáz vždy, keď je to možné (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Malarone a rifampicínu alebo rifabutínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie metoklopramidu sa neodporúča. Je potrebné podať inú antiemetickú liečbu (pozri časť 4.5).

Odporúča sa obozretnosť, keď sa profylaxia malárie alebo jej liečba s Malarone začína alebo ukončuje u pacientov podstupujúcich kontinuálnu liečbu warfarínom alebo inými kumarínovými antikoagulanciami (pozri časť 4.5).

Atovachón môže zvýšiť hladiny etoposidu a jeho metabolitu (pozri časť 4.5).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa na liečbu akútnej malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum majú vždy, keď je to možné, odporúčať alternatívy Malarone (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Bezpečnosť a účinnosť Malarone (tabliet atovachónu 250 mg/progua­niliumchloridu 100 mg) na profylaxiu malárie u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg, alebo na liečbu malárie u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 11 kg neboli stanovené.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie rifampicínu alebo rifabutínu sa neodporúča, keďže sú známe tým, že znižujú plazmatické koncentrácie atovachónu približne o 50 % (v prípade rifampicínu) a približne o 34 % (v prípade rifabutínu) (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba metoklopramidom sa spájala s významným poklesom (asi 50 %) plazmatických koncentrácií atovachónu (pozri časť 4.4). Je potrebné podať inú antiemetickú liečbu.

Pri súbežnom podávaní efavirenzu alebo posilnených inhibítorov proteáz sa pozoroval až 75 % pokles koncentrácií atovachónu. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu tejto kombinácie vždy, keď je to možné (pozri časť 4.4).

Proguanil môže zosilniť účinok warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií, čo môže viesť k zvýšeniu rizika krvácania. Mechanizmus tejto možnej liekovej interakcie nebol stanovený. Opatrnosť sa odporúča u pacientov s kontinuálnou liečbou perorálnymi antikoagulanciami, pri začatí alebo ukončení profylaxie malárie alebo liečbe atovachónom-proguanilom. Počas liečby s Malarone alebo po jej ukončení môže byť potrebná úprava dávky perorálneho antikoagulancia, a to na základe výsledkov INR.

Súbežná liečba tetracyklínom sa spájala s poklesmi plazmatických koncentrácií atovachónu.

Zistilo sa, že u detí (n = 9) s akútnou lymfoblastickou leukémiou viedlo súbežné podávanie atovachónu v dávkach 45 mg/kg/deň na profylaxiu PCP k zvýšeniu plazmatických koncentrácií (AUC) etoposidu v priemere o 8,6 % (P = 0,055) a jeho metabolitu etoposid-katecholu v priemere o 28,4 % (P = 0,031) (v porovnaní so súbežným podávaním etoposidu a sulfametoxazol-trimetoprimu). U pacientov podstupujúcich súbežnú liečbu etoposidom sa odporúča obozretnosť (pozri časť 4.4).

Proguanil je metabolizovaný hlavne prostredníctvom CYP2C19. Možné farmakokinetické interakcie s inými substrátmi, inhibítormi (napr. s moklobemidom, fluvoxamínom) alebo induktormi (napr. s artemisinínom, karbamazepínom) CYP2C19 však nie sú známe (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť použitia atovachónu a proguaniliumchlo­ridu podávaných súbežne počas gravidity u ľudí nebola stanovená a potenciálne riziko nie je známe.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne dôkazy o teratogenite tejto kombinácie. Dokázalo sa, že jednotlivé zložky nemajú žiadny vplyv na pôrod ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Počas štúdii teratogenity boli u gravidných samíc králikov pozorované toxické prejavy (pozri časť 5.3). O použití Malarone počas gravidity sa má uvažovať len vtedy, ak očakávaný prínos pre matku preváži nad potenciálnym rizikom pre plod.

Proguanilová zložka Malarone pôsobí pomocou inhibície parazitickej dihydrofolátre­duktázy. Neexistujú žiadne klinické údaje, ktoré by svedčili o tom, že suplementácia folátu znižuje účinnosť lieku. U žien vo fertilnom veku, ktoré užívajú doplnky folátu na prevenciu vrodených porúch neurálnej rúry, sa má v užívaní takýchto doplnkov pokračovať aj počas užívania Malarone.

Laktácia

• V štúdii na potkanoch boli koncentrácie atovachónu v mlieku 30 % zo súbežných koncentrácií atovachónu v materskej plazme. Nie je známe, či sa atovachón vylučuje do ľudského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bol hlásený závrat. Pacienti musia byť upozornení na to, že v prípade závratu nesmú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zapájať do činností, pri ktorých by mohli vystaviť riziku seba alebo ostatných.

4.8 Nežiaduce účinky

• V klinických štúdiách skúmajúcich Malarone v liečbe malárie boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie bolesť brucha, bolesť hlavy, anorexia, nauzea, dávenie, hnačka a kašeľ.

• V klinických štúdiách skúmajúcich Malarone na profylaxiu malárie boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie bolesť hlavy, bolesť brucha a hnačka.

Nasledujúca tabuľka poskytuje súhrn nežiaducich reakcií, pri ktorých bola hlásená suspektná (minimálne možná) príčinná súvislosť s liečbou atovachónom-proguanilom v klinických štúdiách a v spontánnych postmarketingových hláseniach. Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o dlhodobej bezpečnosti u detí. Konkrétne neboli sledované účinky Malarone na rast, pubertu a celkový vývin.

• 1. Frekvencia prevzatá z preskripčných informácií pre atovachón. Pacienti, ktorí sa zúčastnili

• 2. Získané z postmarketin­gových spontánnych hlásení a frekvencia je preto neznáma.

• 3. Pozorované pri použití proguanilu.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti, aby bolo možné predvídať následky alebo navrhnúť špecifickú liečbu predávkovania s Malarone. V hlásených prípadoch predávkovania atovachónom však boli pozorované účinky zhodné so známymi nežiaducimi účinkami tohto liečiva. Ak dôjde k predávkovaniu, pacienta treba sledovať a má sa aplikovať štandardná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimalariká, ATC kód: P01B B51

Mechanizmus účinku

Zložky Malarone, atovachón a proguaniliumchlo­rid, narušujú dve odlišné cesty zapojené v biosyntéze pyrimidínov potrebnej pre replikáciu nukleovej kyseliny. Mechanizmus účinku atovachónu proti P. falciparum spočíva v inhibícii prenosu elektrónov v mitochondriách, na úrovni komplexu cytochrómu bc1, čoho následkom je kolaps membránového potenciálu mitochondrií. Jedným mechanizmom účinku proguanilu, cez svoj metabolit cykloguanil, je inhibícia dihydrofolátre­duktázy, ktorá narúša syntézu deoxytymidilátu. Proguanil má aj antimalarické pôsobenie nezávislé od svojho metabolizmu na cykloguanil, a proguanil, ale nie cykloguanil, je schopný zosilniť schopnosť atovachónu spôsobiť kolaps membránového potenciálu mitochondrií u parazitov malárie. Tento druhý mechanizmus môže vysvetľovať synergiu pozorovanú vtedy, keď sa atovachón a proguanil použijú v kombinácii.

Mikrobiólogia

Atovachón má silný účinok proti Plasmodium spp. (in vitro hodnota IC50 0,23 – 1,43 ng/ml proti

P. falciparum).

Neexistuje skrížená rezistencia medzi atovachónom a nejakými ďalšími antimalarikami, ktoré sa v súčasnosti používajú. Medzi viac ako 30 izolátmi P. falciparum bola in vitro zistená rezistencia na chlorochin (41 % izolátov), chinín (32 % izolátov), meflochin (29 % izolátov) a halofantrin (48 % izolátov), ale nie na atovachón (0 % izolátov).

Antimalarický účinok proguanilu sa uplatňuje cez primárny metabolit cykloguanil (in vitro hodnota IC50 4 – 20 ng/ml proti rôznym kmeňom P. falciparum; istá aktivita proguanilu a ďalšieho metabolitu, 4-chlorofenylbi­guanidu, je pozorovaná in vitro pri 600 – 3 000 ng/ml).

V in vitro štúdiách P. falciparum sa dokázalo, že kombinácia atovachónu a proguanilu je synergická. Táto zosilnená účinnosť bola preukázaná tiež v klinických štúdiách u imúnnych aj neimúnnych pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neexistujú žiadne farmakokinetické interakcie medzi atovachónom a proguanilom podávaným v odporúčanej dávke. V klinických štúdiách, v ktorých deti užívali dávku Malarone podľa telesnej hmotnosti, boli minimálne hladiny atovachónu, proguanilu a cykloguanilu u detí zvyčajne v rozsahu pozorovanom u dospelých.

Absorpcia

Atovachón je vysoko lipofilná zložka s nízkou rozpustnosťou vo vode. U pacientov infikovaných HIV je absolútna biologická dostupnosť 750 mg jednorazovej dávky tabliet atovachónu užitých s jedlom 23 % s približne 45 % interindividuálnou variabilitou.

Potravinový tuk užitý s atovachónom zvyšuje rýchlosť a rozsah absorpcie, pričom v porovnaní s užitím nalačno zvyšuje AUC 2– až 3-násobne a Cmax5-násobne. Pacientom sa odporúča, aby tablety Malarone užívali s jedlom alebo mliečnym nápojom (pozri časť 4.2).

Proguaniliumchlorid sa rýchlo a rozsiahlo absorbuje bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem atovachónu a proguanilu závisí od telesnej hmotnosti.

Atovachón sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny (99 %), ale in vitro nevytesňuje z väzby ostatné liečivá, ktoré sa vo veľkej miere viažu na bielkoviny, čo svedčí o tom, že významné liekové interakcie vznikajúce vytesňovaním z väzby nie sú pravdepodobné.

Po perorálnom podaní je distribučný objem atovachónu u dospelých a detí približne 8,8 l/kg.

Väzba proguanilu na bielkoviny je 75 %. Po perorálnom podaní je distribučný objem proguanilu u dospelých a detí v rozsahu od 20 do 42 l/kg.

V ľudskej plazme nebola väzba atovachónu a proguanilu ovplyvnená ich vzájomnou prítomnosťou.

Biotransformácia

Neexistujú dôkazy o tom, že atovachón je metabolizovaný a dochádza k zanedbateľnému vylučovaniu atovachónu močom, pričom východiskové liečivo je vylúčené hlavne (90 %) v nezmenenej forme stolicou.

Proguaniliumchlorid je čiastočne metabolizovaný, hlavne izoenzýmom 2C19 polymorfného cytochrómu P450, s menej ako 40 % vylúčenými v nezmenenej forme močom. Jeho metabolity, cykloguanil a 4-chlorofenylbi­guanid, sa tiež vylučujú močom.

Zdá sa, že počas podávania Malarone v odporúčaných dávkach stav metabolizmu proguanilu nemá žiadny vplyv na liečbu alebo profylaxiu malárie.

Eliminácia

Eliminačný polčas atovachónu je približne 2 – 3 dni u dospelých a 1 – 2 dni u detí.

Eliminačný polčas proguanilu a cykloguanilu je približne 12 – 15 hodín u dospelých aj u detí.

Perorálny klírens atovachónu a proguanilu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou a je približne o 70 % vyšší u 80 kg jedinca v porovnaní so 40 kg jedincom. Priemerný perorálny klírens u pediatrických a dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou 10 až 80 kg bol v rozsahu od 0,8 do 10,8 l/h pre atovachón a od 15 do 106 l/h pre proguanil.

Farmakokinetika u starších osôb

Neexistuje žiadna klinicky významná zmena v priemernej rýchlosti alebo rozsahu absorpcie atovachónu alebo proguanilu medzi staršími a mladými pacientmi. Systémová dostupnosť cykloguanilu je vyššia u starších osôb v porovnaní s mladšími pacientmi (AUC je zvýšená o 140 % a Cmax je zvýšená o 80 %), ale nedochádza k žiadnej klinicky významnej zmene v jeho eliminačnom polčase (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sú údaje o perorálnom klírense a/alebo AUC pre atovachón, proguanil a cykloguanil v rozsahu hodnôt pozorovaných u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je Cmax atovachónu znížená o 64 % a AUC o 54 %.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je eliminačný polčas proguanilu (t/ 39 hodín) a cykloguanilu (t/ 37 hodín) predĺžený, čo pri opakovaných dávkach vedie k možnej kumulácii liečiva (pozri časti 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je žiadna klinicky významná zmena v expozícii atovachónu v porovnaní so zdravými pacientmi.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je 85 % vzostup v AUC proguanilu bez zmeny v eliminačnom polčase a dochádza k 65 – 68 % poklesu v Cmax a AUC cykloguanilu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní:

Zistenia štúdií toxicity po opakovanom podaní kombinácie atovachónu a proguaniliumchlo­ridu sa týkali výhradne proguanilu a boli pozorované v dávkach, ktoré neposkytujú žiadne významné rozmedzie expozície v porovnaní s očakávanou klinickou expozíciou. Vzhľadom na to, že proguanil sa používa v rozsiahlej miere a bezpečne v liečbe a profylaxii malárie v podobných dávkach ako sú dávky použité v kombinácii, relevancia týchto zistení pre klinickú situáciu sa pokladá za nízku.

Štúdie reprodukčnej toxicity:

U potkanov a králikov sa nezistili žiadne dôkazy o teratogenite kombinácie. Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa vplyvu kombinácie na fertilitu alebo prenatálny a postnatálny vývoj, ale štúdie jednotlivých zložiek Malarone nepreukázali žiadny vplyv na tieto parametre. V štúdii teratogenity na králikoch s použitím kombinácie sa zistili nevysvetliteľné toxické prejavy u gravidných samíc pri systémovej expozícii podobnej expozícii pozorovanej u ľudí po klinickom použití.

Mutagenita:

Široká škála testov mutagenity nepriniesla žiadne dôkazy o tom, že atovachón alebo proguanil ako samostatné látky majú mutagénny účinok.

Štúdie mutagenity sa neuskutočnili s atovachónom v kombinácii s proguanilom.

Cykloguanil, aktívny metabolit proguanilu, bol negatívny aj v Amesovom teste, ale bol pozitívny v teste lymfómových buniek myší a mikronukleárnom teste na myšiach. Tieto pozitívne účinky u cykloguanilu (antagonistu dihydrofolátu) boli významne znížené alebo odstránené suplementáciou kyseliny listovej.

Karcinogenita:

Štúdie onkogenity samostatného atovachónu u myší potvrdili zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov. Žiadne takéto zistenia neboli pozorované u potkanov a testy mutagenity boli negatívne. Zdá sa, že tieto zistenia sú dôsledkom inherentnej citlivosti myší na atovachón a nemajú žiadnu relevanciu v klinickej situácii.

Štúdie onkogenity samostatného proguanilu nepriniesli žiadne dôkazy o karcinogenite u potkanov a myší.

Štúdie onkogenity proguanilu v kombinácii s atovachónom sa neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Poloxamér 188

Mikrokryštalická celulóza

Čiastočne substituovaná hyprolóza

Povidón K30

Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)

Magnéziumstearát

Filmová vrstva

Hydroxypropyl­metylcelulóza

Oxid titaničitý E 171

Červený oxid železitý E 172 Makrogol 400 Polyetylén­glykol 8000

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Detské bezpečnostné fóliové blistrové balenie/a z PVC-hliníka/papiera obsahujúce 12 tabliet.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex

TW8 9GS, Spojené kráľovstvo

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

25/0127/06-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.03.2006.

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.06.2012