MEDOTRIGIN 100 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

MEDOTRIGIN 25 mg

MEDOTRIGIN 50 mg

MEDOTRIGIN 100 mg

MEDOTRIGIN 200 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Jedna 25 mg tableta obsahuje 25 mg lamotrigínu.

Jedna 50 mg tableta obsahuje 50 mg lamotrigínu.

Jedna 100 mg tableta obsahuje 100 mg lamotrigínu.

Jedna 200 mg tableta obsahuje 200 mg lamotrigínu.

Pomocná látka: monohydrát laktózy

Jedna tableta MEDOTRIGINU 25 mg obsahuje 24,7 mg monohydrátu laktózy.

Jedna tableta MEDOTRIGINU 50 mg obsahuje 49,4 mg monohydrátu laktózy. Jedna tableta MEDOTRIGINU 100 mg obsahuje 98,8 mg monohydrátu laktózy.

Jedna tableta MEDOTRIGINU 200 mg obsahuje 197,6 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety.

25 mg tablety sú béžové okrúhle ploché označené MC na jednej strane s priemerom 6 mm.

50 mg tablety sú béžové okrúhle ploché s deliacou ryhou s priemerom 8 mm.

100 mg tablety sú béžové okrúhle ploché s deliacou ryhou s priemerom 9,5 mm.

200 mg tablety sú béžové okrúhle ploché s deliacou ryhou s priemerom 12,7 mm.

Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice, okrem 25 mg tabliet, ktoré nemajú deliacu ryhu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epilepsia

Dospelía dospievajúcivo­veku13a viacrokov

• Prídavná liečba alebo monoterapia parciálnych záchvatov a generalizovaných záchvatov zahŕňajúcich tonicko-klonické záchvaty.
• Záchvaty súvisiace s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom. MEDOTRIGIN sa podáva ako prídavná terapia, ale môže byť úvodným antiepileptickým liekom (AE), ktorým sa začne liečba pri Lennoxovom-Gastautovom syndróme.

Detia dospievajúcivo­vekuod2do12ro­kov

• Prídavná liečba parciálnych záchvatov a generalizovaných záchvatov zahŕňajúcich tonicko-klonické záchvaty a záchvaty súvisiace s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.
• Monoterapia záchvatov typu absencie.

Bipolárna porucha

Dospelívoveku18a viacrokov

• K prevencii depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou poruchou typu I, u ktorých sa vyskytujú prevažne depresívne epizódy (pozri časť 5.1).

MEDOTRIGIN nie je indikovaný na akútnu liečbu manických alebo depresívnych epizód.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tablety MEDOTRIGIN sa majú prehltnúť vcelku a nemajú sa žuvať ani rozdrviť.

Ak vypočítaná dávka lamotrigínu (napríklad na liečbu detí s epilepsiou alebo pacientov s poruchou funkcie pečene) nezodpovedá celým tabletám, podá sa dávka, ktorá zodpovedá nižšiemu počtu celých tabliet.

Opätovnézačati­eliečby

Lekári majú posúdiť potrebu zvyšovania udržiavacej dávky, pri opätovnom začatí liečby MEDOTRIGINOM u pacientov, ktorí prerušili užívanie MEDOTRIGINU z akéhokoľvek dôvodu, pretože riziko závažnej vyrážky je spojené s vysokými počiatočnými dávkami a s prekročením odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu (pozri časť 4.4). Čím je časový odstup od predchádzajúcej dávky väčší, tým dôkladnejšie zváženie sa musí venovať zvyšovaniu udržiavacej dávky. Keď časový odstup od prerušenia podávania lamotrigínu presahuje päť polčasov (pozri časť 5.2), MEDOTRIGIN sa zvyčajne má zvyšovať na udržiavaciu dávku podľa príslušnej schémy.

Liečbu MEDOTRIGINOM sa neodporúča znovu začať u pacientov, ktorí ju prerušili z dôvodu vyrážky súvisiacej s predošlou liečbou lamotrigínom, pokiaľ potenciálny prínos jasne neprevažuje riziko.

Epilepsia

Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky pre dospelých a dospievajúcich vo veku 13 a viac rokov (Tabuľka 1) a pre deti a dospievajúcich vo veku od 2 do 12 rokov (Tabuľka 2) sú uvedené nižšie. Kvôli riziku vyrážky sa počiatočná dávka aj jej ďalšie zvyšovanie nemá prekračovať (pozri časť 4.4).

Keď sa súbežne podávané AE vysadia alebo keď sa iné AE/lieky pridajú k liečebným režimom obsahujúcim lamotrigín, má sa vziať do úvahy, aký vplyv to môže mať na farmakokinetiku lamotrigínu (pozri časť 4.5).

Tabuľka 1: Dospelí a dospievajúci vo veku 13 a viac rokov – odporúčaný režim liečby epilepsie

Tabuľka 2:Detia dospievajúcivo­vekuod2do12ro­kov – odporúčanýrežim­liečbyepilepsie (celkovádenná­dávkavmg/kgte­lesnejhmotnos­ti/deň)

U pacientov užívajúcich lieky, u ktorých farmakokinetické interakcie s lamotrigínom nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 4.5), sa má použiť režim liečby, ktorý je odporúčaný pre lamotrigín podávaný v kombinácii s valproátom.

Pokiaľ je vypočítaná denná dávka u pacientov užívajúcich valproát 1 mg a viac, ale menej ako 2 mg, tiež je možné použiť inú dostupnú formu lamotrigínu 2 mg užívanou v prvých dvoch týždňoch každý druhý deň. Pokiaľ je vypočítaná denná dávka u pacientov užívajúcich valproát menší ako 1 mg, MEDOTRIGIN sa nemá podávať.

Aby sa zaistilo udržanie terapeutickej dávky, je nutné sledovať telesnú hmotnosť dieťaťa a pri výskyte zmien telesnej hmotnosti dávku prehodnotiť. Je pravdepodobné, že pacienti vo veku od dvoch do šiestich rokov budú vyžadovať udržiavaciu dávku pri hornej hranici odporúčaného dávkovania.

Keď sa pri prídavnej liečbe dosiahne kontrola epilepsie, súbežne podávané AE sa môžu vysadiť a pacienti môžu pokračovať v monoterapii MEDOTRIGINOM.

Deti mladšie ako 2 roky

K dispozícii sú obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti lamotrigínu ako prídavnej terapie parciálnych záchvatov u detí vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii žiadne údaje u detí mladších ako 1 mesiac. MEDOTRIGIN sa preto neodporúča užívať u detí mladších ako 2 roky. Ak sa na základe klinickej potreby napriek tomu prijme rozhodnutie o liečbe, pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolárnaporucha

Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky pre dospelých vo veku 18 a viac rokov sú uvedené nižšie v tabuľkách. Prechodný režim obsahuje zvyšovanie dávky lamotrigínu na udržiavaciu stabilizačnú dávku počas šiestich týždňov (Tabuľka 3), po ktorej sa môže prerušiť podávanie iných psychotropných liekov a/alebo AE, ak je to klinicky indikované (Tabuľka 4). Úpravy dávky po pridaní iných psychotropných liekov a/alebo AE sú taktiež poskytnuté nižšie (Tabuľka 5). Kvôli riziku vyrážky sa počiatočná dávka aj jej ďalšie zvyšovanie nemá prekračovať (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3: Dospelí vo veku 18 a viac rokov – odporúčané zvyšovanie dávky až do udržiavacejcel­kovejdennejsta­bilizačnejdáv­kypriliečbebi­polárnejporuchy

* Cieľová stabilizačná dávka sa bude meniť v závislosti od klinickej odpovede Tabuľka4:Dospe­lívoveku18a viacrokov – udržiavaciasta­bilizačnácelko­vádennádávka povysadenísúbež­nepodávanýchli­ekovpriliečbe­bipolárnejporuchy

Po dosiahnutí cieľovej dennej udržiavacej stabilizačnej dávky sa môžu iné lieky vysadiť, ako je uvedené nižšie.

* Dávka môže byť podľa potreby zvýšená na 400 mg/deň

Tabuľka5:Dospe­lívoveku18a viacrokov – úpravadennejdáv­kylamotrigínu­popridaní inýchliekovpri­liečbebipolár­nejporuchy

Nie sú klinické skúsenosti s upravovaním dennej dávky lamotrigínu po pridaní iných liekov. Na základe štúdií skúmajúcich interakcie s inými liekmi sa však môže odporúčať nasledovné:

Vysadenie MEDOTRIGINU u pacientov s bipolárnou poruchou

V klinických štúdiách nenastalo žiadne zvýšenie vo výskyte, závažnosti ani type nežiaducich reakcií po náhlom ukončení podávania lamotrigínu oproti placebu. Pacienti preto môžu ukončiť užívanie MEDOTRIGINU bez postupnej redukcie dávky.

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov

MEDOTRIGIN sa neodporúča užívať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 4.4).

Všeobecnéodpo­rúčaniapredáv­kovanieMEDOTRI­GINUuosobitnýchsku­pínpacientov

Ženy užívajúce hormonálne kontraceptíva

Použitie kombinácie etinylestradi­olu/levonorges­trelu (30 ^g/150 ug) zvyšuje klírens lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu. Po titrácii môžu byť potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Počas týždňa inaktívnej liečby (týždňa bez antikoncepčných tabliet) sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie hladín lamotrigínu. Nie je možné vylúčiť nežiaduce účinky súvisiace s dávkou. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Nasadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až dvojnásobne (pozri časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa, aby sa v období od nasadenia hormonálnej antikoncepcie dávka lamotrigínu zvyšovala o 50 až 100 mg/deň raz za týždeň, podľa individuálnej klinickej odpovede. Odporúčané zvyšovanie dávky sa nemá prekračovať, pokiaľ klinická odpoveď nepodporuje väčšie zvýšenia. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po nasadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu. V prípade potreby sa má dávka upraviť. U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy; pozri časti 4.4 a 4.5).

Vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a NEUŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Vo väčšine prípadov bude potrebné znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu až o 50 % (pozri časti 4.4 a 4.5). Odporúča sa postupné znižovanie dennej dávky lamotrigínu o 50–100 mg raz za týždeň (najviac o 25 % celkovej dennej dávky týždenne) počas obdobia 3 týždňov, pokiaľ to klinická odpoveď nevyžaduje inak. Môže sa zvážiť stanovenie koncentrácií lamotrigínu v sére pred a po vysadení hormonálnej antikoncepcie, aby sa potvrdilo udržanie východiskovej koncentrácie lamotrigínu. U žien, ktoré chcú ukončiť užívanie hormonálnej antikoncepcie, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa má kontrola hladiny lamotrigínu v sére vykonať počas 3. týždňa aktívnej liečby, t.j. v 15. až 21. deň cyklu užívania tabliet. Vzorky na stanovenie hladín lamotrigínu po trvalom vysadení antikoncepčných tabliet sa nemajú odoberať počas prvého týždňa po vysadení antikoncepčných tabliet.

Nasadenie lamotrigínu u pacientok, ktoré už užívajú hormonálnu antikoncepciu

Zvyšovanie dávky sa má riadiť zvyčajným odporúčaným dávkovaním uvedeným v tabuľkách. Nasadenie a vysadenie hormonálnej antikoncepcie u pacientok, ktoré už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a UŽÍVAJÚ induktory glukuronidácie lamotrigínu

Úprava odporúčanej udržiavacej dávky lamotrigínu nemusí byť potrebná.

Užívanie s atazanavirom/ri­tonavirom

Pokiaľ sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe atazanavirom/ri­tonavirom, nie je potrebná žiadna úprava odporúčaného postupného zvyšovania dávky lamotrigínu. U pacientov, ktorí už dostávajú zdržovaciu dávku lamotrigínu a neužívajú induktory glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť, pokiaľ sa k liečbe pridáva atazanavir/ri­tonavir, alebo znížiť pokiaľ sa atazanavir/ri­tonavir vysadzuje. Pred a v priebehu 2 týždňov po zahájení alebo ukončení liečby atazanavirom/ri­tonavirom je treba uskutočniť kontroly hladiny lamotrigínu v plazme, aby bolo možné sledovať, či nie je nutné dávku lamotrigínu upraviť (pozri časť 4.5)

Užívanie s lopinavirom/ri­tonavirom

Pokiaľ sa lamotrigín pridáva k existujúcej liečbe lopinavirom/ri­tonavirom, nie je potrebná žiadna úprava odporúčaného postupného zvyšovania dávky lamotrigínu. U pacientov, ktorí už dostávajú zdržovaciu dávku lamotrigínu a neužívajú induktory glukuronidácie, môže byť potrebné dávku lamotrigínu zvýšiť pokiaľ sa k liečbe pridáva lopinavir/rito­navir, alebo znížiť, pokiaľ sa lopinavir/ritonavir vysadzuje. Pred a v priebehu 2 týždňov po zahájení alebo ukončení liečby lopinavirom/ri­tonavirom je potrebné uskutočniť kontroly hladiny lamotrigínu v plazme, aby bolo možné sledovať, či nie je potrebné dávku lamotrigínu upraviť (pozri časť 4.5.)

Staršípacienti(nad65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania mimo odporúčanej schémy. Farmakokinetika lamotrigínu v tejto vekovej skupine sa významne neodlišuje od mladšej dospelej populácie.

Poruchafunkci­epečene

Počiatočné dávky, zvyšovanie a udržiavanie dávok sa vo všeobecnosti má zredukovať na približne 50 % u pacientov so stredne ťažkou (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) a 75 % u pacientov s ťažkou (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene. Zvyšovanie a udržiavanie dávok sa má upraviť podľa klinickej odpovede.

Poruchafunkci­eobličiek

Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní MEDOTRIGINU u pacientov s renálnym zlyhaním. U pacientov s konečným štádiom renálneho zlyhania majú počiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne podávaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kožná vyrážka

Boli hlásené nežiaduce kožné reakcie, ktoré sa zvyčajne objavili v priebehu prvých ôsmich týždňov po začatí liečby lamotrigínom. Väčšina vyrážok má mierny a krátkodobý priebeh, hlásené boli však taktiež závažné vyrážky, ktoré vyžadovali hospitalizáciu a prerušenie užívania lamotrigínu. Tieto zahŕňali potenciálne život ohrozujúce vyrážky, ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.8).

• V súvislosti s lamotrigínom boli hlásené život ohrozujúce kožné reakcie ako Stevens-Jonsonov syndrom (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN)
• Pacienti by mali byť upozornení na príznaky týchto kožných reakcií a starostlivo sledovaní. Najvyššie riziko vzniku SJS a TEN je v prvých týždňoch liečby.
• Pokiaľ sa objavia známky SJS alebo TEN (napr. progresívna kožná vyrážka často s pľuzgiermi alebo slizničnými léziami), liečba lamotrigínom by mala byť prerušená.
• Najlepšie výsledky v liečbe SJS a TEN s dosahuje pri včasnej diagnóze a okamžitému vysadeniu akéhokoľvek podozrivého lieku. Včasné vysadenie je spojené s lepšou prognózou.
• Pokiaľ sa u pacienta pri užívaní lamotrigínu vyvinula SJS alebo TEN, liečba lamotrigínom nesmie byť u tohto pacienta už nikdy zahájená.
• s vysokými počiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávkovania (pozri časť 4.2)
• so súbežnou liečbou s valproátom (pozri časť 4.2 ).

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov s anamnézou alergie alebo vyrážky po použití iných antiepileptikách, keďže frekvencia nezávažnej vyrážky po liečbe lamotrigínom bola u týchto pacientov približne trojnásobne vyššia ako u pacientov bez takejto anamnézy.

Všetci pacienti (dospelí i deti), u ktorých sa objavila kožná vyrážka, musia byť ihneď vyšetrení. Lamotrigín sa musí ihneď vysadiť a nenasadiť znovu, pokiaľ sa jasne nepreukáže, že vyrážka nesúvisí s účinnou látkou. Odporúča sa, aby lamotrigín nebol znova podávaný pacientom, ktorým bolo ukončené podávanie lamotrigínu z dôvodu výskytu vyrážky vzniknutej pri liečbe lamotrigínom, pokiaľ prípadný prínos jednoznačne neprevyšuje možné riziko. Vyrážka bola hlásená tiež ako súčasť pri syndróme precitlivenosti spolu s rôznymi systémovými príznakmi, vrátane horúčky, lymfadenopatie, edému tváre a krvných a pečeňových abnormalít (pozri časť 4.8). Syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a môže, v zriedkavých prípadoch, viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité poznamenať, že skoré znaky hypersenzitivity (napr. horúčka a lymfadenopatia) sa môžu objaviť bez viditeľnej kožnej vyrážky. Je potrebné pacientov poučiť, aby vyhľadali okamžite lekársku pomoc, ak sa objavia tieto znaky alebo príznaky. Ak sa u pacienta prejavia takéto znaky a príznaky, je potrebné ho ihneď vyšetriť a MEDOTRIGIN vysadiť, pokiaľ nebude stanovená iná príčina.

Klinické zhoršenie a riziko samovraždy

Počas liečby antiepileptikami pri rôznych indikáciách boli u niektorých pacientoch hlásené prípady samovražedných predstáv a správania. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdii antiepileptík taktiež preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných predstav a správania. Mechanizmus vzniku nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u lamotrigínu.

Preto sa pacienti majú sledovať kvôli príznakom samovražedných predstáv a správania a je treba zvážiť vhodnú liečbu. Pacienti (a osoby, ktoré pacientom poskytujú starostlivosť) sa majú upozorniť na to, že musia vyhľadať lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky samovražedných predstáv alebo správania.

U pacientov s bipolárnou poruchou môže dôjsť k zhoršeniu depresívnych symptómov a/alebo k objaveniu sa suicidality bez ohľadu na to, či užívajú alebo neužívajú lieky na bipolárnu poruchu, vrátane MEDOTRIGINU. Pacienti užívajúci MEDOTRIGIN na bipolárnu poruchu sa preto musia starostlivo sledovať kvôli zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a suicidalite, hlavne na začiatku liečby alebo v čase zmien dávky. Niektorí pacienti, ako sú pacienti so samovražedným správaním alebo samovražednými myšlienkami v anamnéze, mladí dospelí a pacienti, u ktorých sa pred začatím liečby prejavuje významná miera samovražedných predstáv, môžu byť vystavení väčšiemu riziku samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto sa musia počas liečby starostlivo sledovať.

U pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu klinického stavu (vrátane vzniku nových symptómov) a/alebo k náhlemu vzniku samovražedných predstáv/správania obzvlášť, keď sú tieto príznaky závažné, vznikli náhle, alebo neboli súčasťou doterajších symptómov pacienta, je potrebné zvážiť zmenu liečebného režimu vrátane možnosti ukončenia podávania prípravku.

Hormonálnaanti­koncepcia

Vplyv hormonálnej antikoncepcie na účinnosť lamotrigínu

Použitie kombinácie etinylestradi­olu/levonorges­trelu (30 ^g/150 ^g)bolo preukázané zvýšenie klírensu lamotrigínu približne dvojnásobne, čo vedie k zníženým hladinám lamotrigínu (pozri časť 4.5). Pokles hladín lamotrigínu bol spojený so stratou kontroly epileptických záchvatov. Po titrácii budú vo väčšine prípadov potrebné vyššie udržiavacie dávky lamotrigínu (až dvojnásobné) na dosiahnutie maximálnej terapeutickej odpovede. Po vysadení hormonálnej antikoncepcie sa klírens lamotrigínu môže znížiť na polovicu. Zvýšenie koncentrácií lamotrigínu môže byť spojené s nežiaducimi účinkami súvisiacimi s dávkou. Pacientky sa majú kvôli tomuto sledovať.

U žien, ktoré ešte neužívajú induktora glukuronidácie lamotrigínu a užívajú hormonálnu antikoncepciu, ktorá zahŕňa jeden týždeň inaktívnej liečby (napríklad týždeň bez antikoncepčných tabliet), sa počas týždňa inaktívnej liečby vyskytnú postupné prechodné vzostupy hladín lamotrigínu (pozri časť 4.2). Zmeny hladín lamotrigínu takéhoto rozsahu môžu byť spojené s nežiaducimi účinkami. Z tohto dôvodu sa má v prvej línii liečby zvážiť použitie antikoncepcie, ktoré nezahŕňa týždeň inaktívnej liečby (napríklad kontinuálna hormonálna antikoncepcia alebo nehormonálne metódy).

Interakcia medzi inou perorálnou antikoncepciou alebo liekmi hormonálnej substitučnej terapie (HRT) a lamotrigínom nebola skúmaná, aj keď môžu ovplyvniť farmakokinetické parametre lamotrigínu podobným spôsobom.

Vplyv lamotrigínu na účinnosť hormonálnej antikoncepcie

Interakčná štúdia u 16 zdravých dobrovoľníčok ukázala, že keď sa lamotrigín a hormonálna antikoncepcia podávajú v kombinácii (kombinácia etinylestradi­olu/levonorges­trelu), dochádza k miernemu vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmenám vo FSH a LH v sére (pozri časť 4.5). Vplyv týchto zmien na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy. Nie je však možné vylúčiť možnosť, že tieto zmeny budú u niektorých pacientok užívajúcich hormonálne lieky s lamotrigínom viesť k zníženej účinnosti antikoncepcie. Pacientky musia byť preto poučené o tom, aby okamžite hlásili zmeny v charaktere menštruačného krvácania, t.j. medzimenštruačné krvácanie.

Dihydrofolátre­duktáza

Lamotrigín je slabým inhibítorom dihydrofolatre­duktázy, takže pri dlhodobej terapii existuje možnosť interferencie s metabolizmom folátov (pozri časť 4.6). Počas sledovanej jednoročnej aplikácie však lamotrigín u ľudí nevyvolal významné zmeny koncentrácie hemoglobínu, priemerného objemu častíc ani koncentrácie folátov v sére alebo v erytrocytoch. Významné zmeny koncentrácie folátov v erytrocytoch lamotrigínu nevyvolal ani počas päť ročnej aplikácie.

Renálne zlyhanie

• V štúdiách jednorazovej dávky u jedincov s konečným štádiom renálneho zlyhania sa plazmatické koncentrácie lamotrigínu významne nezmenili. U pacientov s renálnym zlyhaním je potrebné očakávať nahromadenie glukuronidového metabolitu; preto je v liečbe pacientov s renálnym zlyhaním nutná opatrnosť.

Pacienti užívajúci iné lieky obsahujúce lamotrigín

MEDOTRIGIN nie je možné podávať bez odporúčania lekára pacientom liečených iným liekom obsahujúcim lamotrigín.

Pomocné látky

MEDOTRIGIN obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so vzácnymi dedičnými problémami s intoleranciou galaktózy, nedostatkom laktázy laponského typu alebo nedostatočnou absorbciou glukózy a galaktózy by tento prípravok nemajú užívať.

Vývoj u detí

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve lamotrigínu na rast, pohlavné dozrievanie a kognitívny, emocionálny a behaviorálny vývoj u detí.

Opatrenia týkajúce sa epilepsie

Tak ako u iných antiepileptík, náhle prerušenie podávania MEDOTRIGINU môže vyprovokovať spontánne epileptické záchvaty. Pokiaľ si znepokojenia ohľadom bezpečnosti (napr. vyrážka) nevyžadujú náhle prerušenie liečby, dávka MEDOTRIGINU sa má postupne znižovať počas obdobia dvoch týždňov.

• V literatúre sú uvádza, že závažné konvulzívne záchvaty vrátane status epilepticus môžu viesť k rabdomyolýze, multiorgánovému zlyhaniu a diseminovanej intravaskulárnej koagulácii, niekedy s následkom smrti. Podobné prípady sa vyskytli v súvislosti s použitím lamotrigínu.

Je možné, že namiesto zlepšenia sa spozoruje klinicky významné zhoršenie frekvencie epileptických záchvatov. U pacientov s viac ako jedným typom epileptických záchvatov sa má pozorovaný prínos pre zvládnutie jedného typu epileptických záchvatov zvážiť oproti akémukoľvek pozorovanému zhoršeniu iného typu epileptických záchvatov.

Liečba lamotrigínom môže zhoršiť myoklonické záchvaty.

Údaje poukazujú na to, že odpoveď na liečbu je pri používaní kombinácie s induktormi enzýmov menšia ako pri používaní kombinácie s antiepileptikami, ktoré neindukujú enzýmy. Príčina tohto je neznáma.

U detí, ktoré užívajú lamotrigín na liečbu záchvatov typu absencie sa účinok nemusí udržať u všetkých pacientov.

Opatreniatýka­júcesabipolár­nejporuchy

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov

U detí a mladistvých s veľkou depresiou a inými psychiatrickými poruchami je liečba antidepresívami spojená so zvýšeným rizikom samovražedného myslenia a samovražedného správania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltran­sferázy. Neexistujú dôkazy, že lamotrigín spôsobuje klinicky závažnú indukciu alebo inhibíciu pečeňových oxidačných enzýmov metabolizujúcich lieky a interakcie medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cytochrómu P450 nie sú pravdepodobné. Lamotrigín môže indukovať svoj vlastný metabolizmus, ale účinok je mierny a závažné klinické následky sú nepravdepodobné.

Tabuľka6:Účin­kyďalšíchliekov­naglukuronidá­ciulamotrigínu

*Odporúčanie pre dávkovanie (pozri časť 4.2)

v kombinácii s oxkarbazepínom. V prospektívnej štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov s použitím dávok 200 mg lamotrigínu a 1200 mg oxkarbazepínu však oxkarbazepín nezmenil metabolizmus lamotrigínu a lamotrigín nezmenil metabolizmus oxkarbazepínu. U pacientov, ktorí sú súbežne liečení oxkarbazepínom, sa preto má použiť režim liečby pre lamotrigín používaný v prídavnej terapii bez valproátu a bez induktorov glukuronidácie lamotrigínu (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov súbežne podávanie felbamátu (1 200 mg dvakrát denne) s lamotrigínom (100 mg dvakrát denne počas 10 dní) zrejme nemalo žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

• V štúdii u pacientov s epilepsiou nemalo súbežné podávanie zonisamidu (200 až 400 mg/deň) s lamotrigínom (150 až 500 mg/deň) počas 35 dní významný vplyv na farmakokinetiku lamotrigínu.

Aj keď boli hlásené zmeny plazmatických koncentrácií iných antiepileptík, kontrolované štúdie nedokázali, že lamotrigín ovplyvňuje plazmatické koncentrácie súbežne podávaných antiepileptík. Dôkazy zo štúdií invitroukazujú, že lamotrigín nevytesňuje iné AE z väzby na plazmatické bielkoviny.

Interakcie zahŕňajúce ďalšie psychoaktívne látky

Farmakokinetika lítia po 2 g bezvodého glukonátu litného podávaného 20 zdravým osobám dvakrát denne po dobu šiestich dní nebola zmenená súbežným podávaním lamotrigínu 100 mg/deň.

Opakované perorálne dávky bupropiónu nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky lamotrigínu u 12 jedincov a spôsobili len mierne zvýšenie AUC glukuronidu lamotrigínu.

• V štúdii u zdravých dospelých dobrovoľníkov 15 mg olanzapínu znížilo AUC lamotrigínu o približne 24 % a Cmax lamotrigínu o približne 20 %. Takýto účinok olanzapínu na AUC a Cmax sa zvyčajne nepovažuje za klinicky významný. Lamotrigín v dávke 200 mg neovplyvnil farmakokinetiku olanzapínu.

Opakované perorálne dávky lamotrigínu 400 mg denne nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej 2 mg dávky risperidónu u 14 zdravých dospelých dobrovoľníkov.

Po súbežnom podávaní 2 mg risperidónu s lamotrigínom bola ospalosť hlásená u 12 zo 14 dobrovoľníkov v porovnaní s 1 z 20 dobro­voľníkov, ktorí užívali samotný risperidón a nevyskytla sa u žiadneho z dobrovoľníkov, ktorí užívali samotný lamotrigín.

Štúdie invitroukázali, že tvorba primárneho metabolitu lamotrigínu, 2-N-glukuronidu, bola minimálne ovplyvnená inkubáciou s amitriptylínom, bupropiónom, klonazepamom, haloperidolom alebo lorazepamom. Tieto experimenty taktiež poukázali na to, že metabolizmus lamotrigínu pravdepodobne nebude inhibovaný klozapínom, fluoxetínom, fenelzínom, risperidónom, sertralínom alebo trazadónom. Štúdia metabolizmu bufuralolu s použitím mikrózomu ľudskej pečene navyše poukázala na to, že lamotrigín zrejme neznižuje klírens liekov, ktoré sú metabolizované predovšetkým prostredníctvom CYP2D6.

Interakcie zahŕňajúce hormonálnu antikoncepciu

Vplyv hormonálnej antikoncepcie na farmakokinetiku lamotrigínu

• V štúdii u 16 dobrovoľníčok podávanie spolu s 30 ug etinylestradi­olu/150 ug levonorgestrelu v kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablete spôsobilo približne dvojnásobný vzostup klírensu lamotrigínu, čo viedlo k približne 52% zníženiu AUC lamotrigínu a 39% zníženiu Cmax lamotrigínu. Sérové koncentrácie lamotrigínu sa počas týždňa inaktívnej liečby (zahŕňajúcej týždeň bez antikoncepčných tabliet) postupne zvýšili, pričom koncentrácie pred podaním dávky na konci týždňa inaktívnej liečby boli v priemere dvojnásobne vyššie ako počas súbežnej liečby (pozri časť 4.4). Nie sú potrebné žiadne úpravy odporúčaného zvyšovania dávky lamotrigínu zakladajúce sa výhradne na používaní hormonálnej antikoncepcie, ale vo väčšine prípadov bude potrebné zvýšiť alebo znížiť udržiavaciu dávku lamotrigínu po nasadení alebo vysadení hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.2).

Vplyv lamotrigínu na farmakokinetiku hormonálnej antikoncepcie

• V štúdii u 16 dobrovoľníčok nemala 300 mg dávka lamotrigínu v rovnovážnom stave žiadny vplyv na farmakokinetiku etinylestradiolovej zložky kombinovanej perorálnej antikoncepčnej tablety. Bol pozorovaný mierny vzostup perorálneho klírensu levonorgestrelovej zložky, ktorý viedol k priemernému 19% zníženiu AUC levonorgestrelu a 12% zníženiu Cmax levonorgestrelu. Meranie FSH, LH a estradiolu v sére počas štúdie poukázalo na istú stratu supresie hormonálnej aktivity vaječníkov u niektorých žien, aj keď meranie progesterónu v sére poukázalo na to, že u žiadnej zo 16 žien sa nevyskytli hormonálne známky ovulácie. Vplyv mierneho vzostupu klírensu levonorgestrelu a zmien vo FSH a LH v sére na ovulačnú aktivitu vaječníkov nie je známy (pozri časť 4.4). Vplyv dávok lamotrigínu iných ako 300 mg/deň nebol skúmaný a štúdie s inými ženskými hormonálnymi liekmi sa neuskutočnili.

Interakcie zahŕňajúce ďalšie lieky

• V štúdii u 10 mužských dobrovoľníkov podávanie rifampicínu zvýšilo klírens lamotrigínu a znížilo polčas lamotrigínu v dôsledku indukcie pečeňových enzýmov zodpovedných za glukuronidáciu. U pacientov súbežne liečených rifampicínom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov podávanie lopinaviru/ri­tonaviru znížilo plazmatické koncentrácie lamotrigínu približne na polovicu, pravdepodobne v dôsledku indukcie glukuronidácie. U pacientov súbežne liečených lopinavirom/ri­tonavirom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

• V štúdii u zdravých dobrovoľníkov podávanie atazanaviru/ri­tonaviru (300 mg/100 mg) počas 9 dní znížilo AUC a Cmax lamotrigínu (jednotlivá dávka 100 mg) v priemere o 32 % resp. 6 %. U pacientov súbežne liečených atazanavirom/ri­tonavirom sa má použiť príslušný režim liečby (pozri časť 4.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Všeobecné riziko spojené s antiepileptikami

Ženám vo fertilnom veku sa musí poskytnúť odborná rada. Keď žena plánuje otehotnieť, potreba liečby AE sa musí prehodnotiť. U žien liečených na epilepsiu je potrebné vyhnúť sa náhlemu prerušeniu liečby AE, to pretože môže viesť k relapsu záchvatov, ktoré môžu mať závažné následky pre ženu aj pre plod.

Riziko vrodených malformácií je zvýšené na dvojnásobok až trojnásobok u potomkov matiek liečených antiepileptikami v porovnaní s očakávaným výskytom vo všeobecnej populácii, ktorý je približne 3 %. Najčastejšie hlásené defekty sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty nervovej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami sa spája s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia, a preto sa má vždy, keď je to možné, použiť monoterapia.

Riziko spojené s lamotrigínom

Gravidita

Údaje z niekoľkých prospektívnych registrov tehotných získané po uvedení lieku na trh zdokumentovali výsledky približne 2 000 žien vystavených monoterapii lamotrigínom počas prvého trimestra gravidity. Celkove tieto dáta nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika výskytu malformácií, avšak údaje sú zatiaľ nedostatočné k tomu, aby vylúčili mierne riziko ráštepových vád tváre. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ak sa liečba lamotrigínom počas gravidity považuje za nevyhnutnú, odporúča sa najnižšia možná terapeutická dávka.

Lamotrigín má mierny inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej, a preto by mohol teoreticky viesť k zvýšenému riziku embryofetálneho poškodenia tým, že znižuje hladiny kyseliny listovej (pozri časť 4.4). Môže sa zvážiť príjem kyseliny listovej, keď sa plánuje gravidita a počas skorej gravidity.

Fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť hladiny lamotrigínu a/alebo jeho terapeutický účinok. Počas gravidity boli hlásené znížené plazmatické hladiny lamotrigínu a potenciálne riziko straty kontroly epileptických záchvatov. Po pôrode sa môžu hladiny lamotrigínu rýchlo zvýšiť, dôsledkom čoho je riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s dávkou, preto by sérové hladiny lamotrigínu mali byť sledované pred, v priebehu a po období tehotenstva, taktiež v krátkom období po pôrode. V prípade potreby sa má dávka upraviť tak, aby sa koncentrácia lamotrigínu v sére udržala na rovnakej úrovni ako pred graviditou, alebo sa má upraviť podľa klinickej odpovede. Okrem toho sa po pôrode majú sledovať nežiaduce účinky súvisiace s dávkou.

Laktácia

Údaje svedčia o tom, že lamotrigín prechádza do materského mlieka vo veľmi variabilných koncentráciách čo má za následok celkové hladiny lamotrigínu u dojčiat odpovedajúce až približne 50 % hodnôt dosiahnutých u matky. U niektorých dojčených detí preto môžu koncentrácie lamotrigínu dosiahnuť hodnoty, pri ktorých sa už objavujú farmakologické účinky. U niektorých dojčených detí, ktoré boli vystavené lamotrigínu, neboli pozorované žiadne farmakologické účinky.

Možný prínos dojčenia má prevyšovať možné riziko nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú u dojčiat. Ak sa žena rozhodne dojčiť počas liečby lamotrigínom, dojča sa má sledovať kvôli nežiaducim účinkom.

Fertilita

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože odpoveď na liečbu antiepileptikami je individuálna, pacienti užívajúci MEDOTRIGIN sa majú poradiť s lekárom o špecifikách vedenia vozidiel a epilepsie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Dve štúdie na dobrovoľníkoch ukázali, že účinok lamotrigínu na jemnú motorickú koordináciu, pohyby očí, pohybovú istotu a subjektívne sedatívne účinky sa nelíšil od placeba. V klinických štúdiách s lamotrigínom boli hlásené nežiaduce reakcie neurologického rázu ako závraty a diplopia. Z tohto dôvodu majú pacienti pred vedením vozidiel a obsluhou strojov posúdiť, aký účinok na nich má liečba MEDOTRIGINOM.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli rozdelené osobitne pre epilepsiu a bipolárnu poruchu podľa súčasne dostupných dát. Pre úplný pohľad na bezpečnostný profil lamotrigínu treba však vziať do úvahy obidve skupiny. Epilepsia

* Abnormálne hematologické nálezy a lymfadenopatia môžu byť spojené so syndrómom precitlivenosti (pozri Poruchy imunitného systému)

Vyrážka bola taktiež hlásená ako súčasť syndrómu precitlivenosti, charakterizovaného premenlivým obrazom systémových príznakov zahrňujúcich horúčku lymfadenopatiu, opuch tváre a abnormality krvi a pečene. Tento syndróm môže byť najrôznejšej klinickej závažnosti a zriedkavo môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti (napríklad horúčka, lymfadenopatia) môžu byť prítomné napriek tomu, že vyrážka nie je prítomná. Ak sú takéto znaky a príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť a prerušiť podávanie lamotrigínu, ak nie je možné stanoviť alternatívnu príčinu.

Vyskytli sa hlásenia, že lamotrigín môže zhoršiť parkinsonovské symptómy u pacientov, u ktorých Parkinsonova choroba existovala skôr a takisto ojedinelé hlásenia o extrapyramídových účinkoch a choreoatetóze u pacientov s touto diagnózou.

**** Hepatálna dysfunkcia sa zvyčajne vyskytuje v súvislosti s reakciami z precitlivenosti, ale boli hlásené aj jednotlivé prípady bez zjavných znakov precitlivenosti.

***** V dvojito zaslepených klinických štúdiách overujúcich prídavnú liečbu u dospelých sa kožné vyrážky vyskytli až u 10 % pacientov, ktorí užívali lamotrigín a u 5 % pacientov, ktorí užívali placebo. Kožné vyrážky viedli k prerušeniu liečby lamotrigínom u 2 % pacientov. Vyrážka, zvyčajne makulopapulózneho charakteru, sa obvykle objavila do ôsmich týždňov od začiatku liečby a po vysadení liečby lamotrigínom sa stav upravil (pozri časť 4.4).

Boli hlásené závažné, potenciálne život ohrozujúce kožné vyrážky zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu (Lyellov syndróm). Aj keď u väčšiny pacientov nastane po vysadení liečby lamotrigínom uzdravenie, u niektorých pacientov môže dôjsť k tvorbe ireverzibilných jaziev a vyskytli sa aj zriedkavé prípady úmrtí (pozri časť 4.4).

Zdá sa, že celkové riziko vyrážky silne súvisí:

• s vysokými počiatočnými dávkami lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného zvyšovania dávky v liečbe lamotrigínom (pozri časť 4.2)
• so súbežným užívaním valproátu (pozri časť 4.2).

Vyrážka sa vyskytla aj ako súčasť syndrómu precitlivenosti, ktorý mal rôzne kombinácie celkových príznakov (pozri Poruchy imunitného systému**).

Bipolárna porucha

Pre úplný obraz schémy nežiaducich účinkov je potrebné vziať do úvahy tiež nežiaduce účinky uvedené v časti pre epilepsiu.

Počas klinických štúdií u bipolárnej poruchy boli hlásené tieto nežiaduce účinky:

* Pri zvážení všetkých štúdií s lamotrigínom zaoberajúcich sa bipolárnou poruchou (kontrolovaných a nekontrolovaných) sa kožná vyrážka vyskytla u 12 % pacientov užívajúcich lamotrigín. Zatiaľ čo v kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s bipolárnou poruchou sa kožná vyrážka vyskytla u 8 % pacientov užívajúcich lamotrigín a u 6 % pacientov užívajúcich placebo

4.9 Predávkovanie

Symptómy a príznaky

Bolo hlásené akútne užitie dávok 10–20krát väčších ako je maximálna terapeutická dávka. Predávkovanie vyvolalo symptómy, ako sú nystagmus, ataxia, zhoršenie vedomia a kóma.

Liečba

V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať a nasadiť primeraná podporná liečba. Ak je to indikované má sa vykonať liečba zameraná na zníženie absorpcie lieku (podanie aktívneho uhlia), O ďalších krokoch je treba sa rozhodnúť podľa klinického stavu. S hemodialýzou ako liečbou predávkovania neexistujú žiadne skúsenosti. U šiestich dobrovoľníkoch s renálnym zlyhaním, ktorí boli dialyzovaní počas štyroch hodín, sa odstránilo z tela 20 % lamotrigínu (pozri časť 5.2).

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX09

Mechanizmus účinku:

Výsledky z farmakodyna­mických štúdií svedčia o tom, že lamotrigín je na použití a na napätí závislý blokátor napäťovo riadených sodíkových kanálov. Inhibuje pretrvávajúce opakované výboje neurónov a inhibuje uvoľňovanie glutamátu (neurotransmitera, ktorý má kľúčovú úlohu pri vzniku epileptických záchvatov). Tieto účinky pravdepodobne prispievajú k antikonvulzívnym vlastnostiam lamotrigínu.

Mechanizmy, ktorými lamotrigín vykazuje terapeutický účinok pri bipolárnej poruche však nie sú objasnené, aj keď pravdepodobne je dôležitá interakcia s napäťovo riadenými sodíkovými kanálmi.

Farmakodynamic­kéúčinky

• V testoch, ktoré hodnotia účinok liekov na centrálny nervový systém, sa výsledky po podaní 240 mg lamotrigínu zdravým dobrovoľníkom nelíšili od placeba, zatiaľ čo podanie 1 000 mg fenytoínu a 10 mg diazepamu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a vyvolalo subjektívne sedatívne účinky.

• V inej štúdii podanie jednorazovej perorálnej 600 mg dávky karbamazepínu významne ovplyvnilo jemnú motorickú koordináciu a pohyby očí, zhoršilo pocit rovnováhy a zvýšilo tepovú frekvenciu, zatiaľ čo výsledky po podaní 150 mg a 300 mg lamotrigínu sa nelíšili od placeba.

Klinickáúčinnos­ťabezpečnosťu­detívovekuod1do24 mesiacov

Účinnosť a bezpečnosť prídavnej terapie parciálnych záchvatov u pacientov vo veku od 1 do 24 mesiacov bola hodnotená v malej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii overujúcej predčasné ukončenie liečby. Liečba sa začala u 177 jedincov so schémou titrácie dávky podobnou ako u detí vo veku od 2 do 12 rokov. Vzhľadom na to, že 2 mg tablety lamotrigínu sú najnižšou dostupnou silou, štandardná schéma dávkovania bola v niektorých prípadoch počas fázy titrácie dávky upravená (napríklad sa podávala 2 mg tableta každý druhý deň, keď bola vypočítaná dávka nižšia ako 2 mg). Sérové hladiny sa merali na konci 2. týždňa titrácie a následná dávka sa buď znížila, alebo sa nezvýšila, ak koncentrácia prekračovala 0,41 ^g/ml, čo je v danom čase očakávaná koncentrácia u dospelých. Na konci 2. týždňa bolo u niektorých pacientov potrebné znížiť dávku až o 90 %. Tridsiati ôsmi pacienti odpovedajúci na liečbu (> 40% zníženie frekvencie epileptických záchvatov) boli náhodne priradení buď do skupiny s placebom, alebo do skupiny, ktorá pokračovala v liečbe lamotrigínom. Podiel jedincov so zlyhaním liečby bol 84 % (16/19 jedincov) v skupine s placebom a 58 % (11/19 jedincov) v skupine s lamotrigínom. Rozdiel nebol štatisticky významný: 26,3 %, 65 % Interval spoľahlivosti (IS): –2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Celkovo bolo 256 jedincov vo veku od 1 do 24 mesiacov vystavených pôsobeniu lamotrigínu v rozsahu dávky od 1 do 15 mg/kg/deň počas 72 týždňov. Bezpečnostný profil lamotrigínu u detí vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov bol podobný ako u starších detí, s výnimkou klinicky významného zhoršenia epileptických záchvatov (>=50 %), ktoré bolo hlásené častejšie u detí mladších ako 2 roky (26 %) v porovnaní so staršími deťmi (14 %).

Klinickáúčinnos­ťabezpečnosťpri­Lennoxovom-Gastautovomsyn­dróme

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o monoterapii kŕčov súvisiacich s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Klinickáúčinnosťv prevenciepizód­zmiennáladyupa­cientovs bipolárnouporuchou

Účinnosť lamotrigínu v prevencii epizód zmien nálady u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu bola hodnotená v dvoch štúdiách.

Štúdia SCAB2003 bola multicentrická, dvojito zaslepená, double-dummy, placebom a lítiom kontrolovaná, randomizovaná, s pevne stanovenou dávkou lamotrigínu hodnotiaca dlhodobú prevenciu relapsov a rekurencie výskytu depresií a/alebo výskytu prejavov mánie u pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí mali nedávno alebo práve epizódu veľkej depresie. Po stabilizovaní s použitím monoterapie alebo prídavnej liečby lamotrigínom boli pacienti náhodne priradení do jednej z piatich liečebných skupín: lamotrigín (50, 200, 400 mg/deň), lítium (sérové hladiny od 0,8 do 1,1 mmol/l) alebo placebo, po dobu maximálne 76 týždňov (18 mesiacov). Primárny cieľový ukazovateľ bol „Čas na intervenciu do epizódy zmeny nálady (TIME)“, pričom intervenciou bola ďalšia farmakoterapia alebo elektrokonvulzívna liečba (ECT). Štúdia SCAB2006 mala podobné usporiadanie ako štúdia SCAB2003, ale od štúdie SCAB2003 sa líšila v tom, že hodnotila flexibilnú dávku lamotrigínu (100 až 400 mg/deň) a zahŕňala pacientov s bipolárnou poruchou I. typu, ktorí mali nedávno alebo práve epizódu mánie. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 7.

Tabuľka7:Súhrnvýs­ledkovzoštúdi­ískúmajúcichú­činnosťlamotri­gínuvprevenci­epizód

zmiennáladyupa­cientovsbipolár­nouporuchouI.ty­pu

• V podporných analýzach času do prvej depresívnej epizódy a času do prvej manickej/hypo­manickej alebo zmiešanej epizódy mali pacienti liečení lamotrigínom dlhšie časové obdobie do prvej depresívnej epizódy ako pacienti užívajúci placebo a liečebný rozdiel týkajúci sa času do manickej/hypo­manickej alebo zmiešanej epizódy nebol štatisticky významný.

Účinnosť lamotrigínu v kombinácii so stabilizátormi nálady nebola dostatočne sledovaná.

Analýzasuicida­lity

Výskyt samovražedných predstáv a správania bol hodnotený v súhrnnej analýze placebom kontrolovaných klinických skúšok s lamotrigínom zahŕňajúcich celkovo 6467 pacientov z mnohých indikáciách.

• V štúdiách na podskupine s bipolárnou poruchou bola miera prípadov početne, ale nie je významne štatisticky vyššia pre lamotrigín (29/1212 [2,4 %]) v porovnaní s placebom (19/1054 [1,8 %]). V súhrnnej analýze psychiatrických indikácií, prípady boli častejšie v prvom mesiaci liečby u pacientov užívajúcich lamotrigín. Poruchy správania boli častejšie u mužov.

• V štúdiách na podskupine s epilepsiou sa nevyskytli žiadne štatisticky významné rozdiely v miere výskytu prípadov medzi lamotrigínom a placebom. Hoci počet samovražedných predstáv a behaviorálnych udalostí bol príliš nízky (6/1073 [0,6 %] u lamotrigínu a 2/805 [0,3 %] u placeba) aby bolo možné konečné porovnanie liečebných skupín, relatívna miera hlásená u lamotrigínu z tejto analýzy je v súlade s hlásenými účinkami pre triedu antiepileptík (pozri časť 4.4).

Štúdiavplyvula­motrigínunave­deniesrdcovýchvzruchov

Štúdia u zdravých dospelých dobrovoľníkov hodnotila vplyv opakovaných dávok lamotrigínu (do 400 mg/deň) na vedenie srdcových vzruchov, ktorý sa hodnotil prostredníctvom 12-zvodového EKG. Nezistil sa klinicky významný vplyv lamotrigínu na QT interval v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamotrigín sa rýchlo a úplne absorbuje z čreva a nepodlieha významnej metabolizácii pri prvom prechodu pečeňou. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje do približne 2,5 hodiny po perorálnom podaní. Vyskytujú Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie sa mierne predlžuje pri podaní po jedle, ale rozsah absorpcie zostáva nezmenený Maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave vykazujú značnú interindividuálnu variabilitu, ale u jednotlivca sú koncentrácie zriedkavo premenlivé.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 55 %, toxicita spôsobená vytesnením z tejto väzby je veľmi nepravdepodobná.

Distribučný objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Metabolizmus

Enzýmy zodpovedné za metabolizmus lamotrigínu sú UDP-glukuronyltran­sferázy.

Lamotrigín mierne indukuje svoj vlastný metabolizmus v závislosti na dávkovaní. Neexistuje však žiadny dôkaz, že by lamotrigín ovplyvňoval farmakokinetiku iných antiepileptík a údaje ukazujú o tom, že pravdepodobne nedochádza k interakcii medzi lamotrigínom a liekmi metabolizovanými enzýmami cytochrómu P450.

Eliminácia

U zdravých jedincov je zdanlivý plazmatický klírens približne 30 ml/min. Klírens lamotrigínu je predovšetkým metabolický, s následným vylučovaním glukuronidovaných metabolitov do moču. Do moču sa vylúči menej ako 10 % nezmenenej látky. Asi iba 2 % látok súvisiacich s lamotrigínom sa vylúčia stolicou. Klírens a polčas nie sú závislé od dávky. U zdravých jedincov sa zdanlivý plazmatický polčas odhaduje na približne 33 hodín (rozsah 14 až 103 hodín). V štúdii u jedincov s Gilbertovým syndrómom bol priemerný zdanlivý klírens znížený o 32 % v porovnaní s hodnotou klírensu u zdravých jedincov, ale bol v rozsahu hodnôt pozorovaných vo všeobecnej populácii.

Polčas lamotrigínu významne ovplyvňujú súbežne podávané lieky. Pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi glukuronidáciu, ako sú karbamazepín alebo fenytoín, sa priemerný polčas skracuje približne na 14 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproátu sa predĺži v priemere na približne 70 hodín (pozri časť4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotrigínu je lineárna do 450 mg dávky, čo je najvyššia skúmaná jednorazová dávka.

Osobitnéskupi­nypacientov

Deti

U detí je klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť vyšší ako u dospelých, pričom jeho najvyššie hodnoty sa zistili u detí mladších ako 5 rokov. U detí je polčas lamotrigínu zvyčajne kratší ako u dospelých, pričom pri podávaní spolu s liekmi indukujúcimi enzýmy, ako sú karbamazepín, fenytoín, má priemernú hodnotu približne 7 hodín a pri súbežnom podávaní samotného valproátu sa jeho priemerná hodnota zvýši na 45 až 50 hodín (pozri časť 4.2).

Deti vo veku od 2 do 26 mesiacov

U 143 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov, s telesnou hmotnosťou 3 až 16 kg, bol klírens znížený v porovnaní so staršími deťmi s rovnakou telesnou hmotnosťou, keď užívali podobné perorálne dávky na kg telesnej hmotnosti ako deti staršie ako 2 roky. Priemerný polčas bol odhadnutý na 23 hodín u detí mladších ako 26 mesiacov liečených liekmi indukujúcimi enzýmy, 136 hodín pri súbežnej liečbe valproátom a 38 hodín u jedincov liečených bez induktorov/in­hibítorov enzýmov. Interindividuálna variabilita perorálneho klírensu bola v skupine pediatrických pacientov vo veku od 2 do 26 mesiacov vysoká (47 %). Predpokladané sérové koncentrácie u detí vo veku od 2 do 26 mesiacov boli zvyčajne v rovnakom rozsahu hodnôt ako u starších detí, aj keď u niektorých detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg sa pravdepodobne zistia vyššie hodnoty Cmax.

Starší pacienti

Výsledky z farmakokinetickej analýzy populácie, vrátane mladších i starších pacientov s epilepsiou, ktorí sa zúčastnili v rovnakých štúdiách, indikovali, že klírens lamotrigínu nie je klinicky významne ovplyvnený. Po jednorazových dávkach sa predpokladaný klírens znížil o 12 % z 35 ml/min u 20 ročných na 31 ml/min u 70 ročných. Zníženie po 48 týždňoch liečby bolo 10 % z 41 na 37 ml/min u mladších i starších pacientov. Navyše, farmakokinetika lamotrigínu bola skúmaná u 12 zdravých starších osôb po podaní 150 mg jednorazovej dávke. Priemerný klírens u starších pacientov (0,39 ml/min/kg) bol v rozsahu priemerného klírensu (0,31–0,65 ml/min/kg), ktorý sa získal v deviatich štúdiách na iných než starších pacientoch po jednorazových dávkach od30 do 450 mg.

Porucha funkcie obličiek

Dvanástim dobrovoľníkom s chronickým renálnym zlyhaním a šiestim ďalším osobám podstupujúcim hemodialýzu bola podaná jednorazová dávka 100 mg lamotrigínu. Priemerný klírens bol 0,42 ml/min/kg (chronické renálne zlyhanie), 0,33 ml/min/kg (medzi hemodialýzou) a 1,57 ml/min/kg (počas hemodialýzy) v porovnaní s 0,58 ml/min/kg u zdravých dobrovoľníkov. Priemerný plazmatický polčas bol 42,9 hodiny (chronické renálne zlyhanie), 57,4 hodiny (medzi hemodialýzou) a 13,0 hodín (počas hemodialýzy) v porovnaní s 26,2 hodiny u zdravých dobrovoľníkov. V priemere približne 20 % (rozsah = 5,6 až 35,1) z množstva lamotrigínu prítomného v tele sa vylúčilo počas 4-hodinovej hemodialýzy. V tejto skupine pacientov majú počiatočné dávky lamotrigínu vychádzať z pacientových súbežne užívaných liekov; u pacientov so závažným funkčným poškodením obličiek môžu byť účinné znížené udržiavacie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou bola vykonaná u 24 jedincoch s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene a u 12 zdravými dobrovoľníkmi slúžiacich ako kontrola. Stredné hodnoty klírensu lamotrigínu boli 0,31, 0,24 a 0,10 ml/min/kg u pacientov s poruchou funkcie pečene stupňa A, B a C (klasifikácia Child-Pugh), v porovnaní s 0,34 ml/min/kg u zdravých kontrolných osôb. Úvodné vzostupné a udržiavacie dávky by všeobecne mali byť znížené u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením pečene. Polčas (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch sa pri hladinách expozície nižších alebo podobných ako je očakávaná klinická expozícia nepozorovali žiadne teratogénne účinky, okrem zníženej hmotnosti plodu a spomalenej osifikácie skeletu. Keďže nebolo možné skúmať vyššie hladiny expozície, vzhľadom na ich závažné toxické účinky na samice, teratogénny potenciál lamotrigínu nebol charakterizovaný pri expozícii prevyšujúcej klinickú expozíciu.

U potkanov bola pozorovaná zvýšená fetálna ako aj postnatálna mortalita, keď sa lamotrigín podával počas neskorej fázy gestácie a počas skorej fázy postnatálneho obdobia. Tieto účinky boli pozorované pri očakávanej klinickej expozícii.

U juvenilných potkanov sa pri expozíciách približne dvojnásobne vyšších ako sú terapeutické expozície u dospelých ľudí pozoroval vplyv na učenie v Bielovom bludisku, mierne oneskorenie v oddelení žaluďa a predkožky a otvorení vagíny a pokles prírastku postnatálnej telesnej hmotnosti u zvierat F1 generácie.

Experimenty na zvieratách neodhalili narušenie fertility pôsobením lamotrigínu. Lamotrigín znížil hladiny kyseliny listovej u potkaních plodov. Predpokladá sa, že nedostatok kyseliny listovej je spojený so zvýšeným rizikom vrodených malformácií tak u zvierat, ako aj u ľudí.

Lamotrigín vyvolal dávkovo-závislú inhibíciu u koncového hERG kanálu u ľudských embryonálnych obličkových bunkách. Hodnota IC50 bola približne deväťnásobne vyššia ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. Lamotrigín u zvierat nevyvolal predĺženie QT intervalu, a to pri expozíciách približne až dvojnásobne vyšších ako je maximálna terapeutická koncentrácia neviazaného lamotrigínu. V klinickej štúdii nemal lamotrigín klinicky významný vplyv na QT interval u zdravých dospelých dobrovoľníkov (pozri časť 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, povidón, magnéziumstearát, oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistrové balenie

Veľkosť balenia:

25 mg 20, 30, 50 alebo 100 tabliet

50 mg 20, 30, 50 alebo 100 tabliet

100 mg 20, 30, 50 alebo 100 tabliet

200 mg 20, 30, 50 alebo 100 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., Constantinoupoleos Str. 1–10, 3011 Limassol, Cy­prus