METHOTREXAT SANDOZ 500 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

METHOTREXAT „EBEWE“ 500

METHOTREXAT „EBEWE“ 1000

METHOTREXAT „EBEWE“ 5000

injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg metotrexátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje 9,12 – 11,143 mg sodíka, čo je menej ako 1 mmol v jednej dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry žltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Malígne ochorenia, napr. akútna lymfoblastová leukémia (ALL), non-Hodgkinov lymfóm, karcinóm prsníka, choriokarcinóm.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a deti

METHOTREXAT „EBEWE“ sa môže podať intramuskulárne, intravenózne (bolusová injekcia alebo infúzia) alebo intratekálne (na intratekálne podanie sa majú používať iba liekové formy s nízkou koncentráciou). Dávky vychádzajú z telesnej hmotnosti pacienta alebo telesného povrchu.

Dávky sa majú znížiť v prípadoch hematologickej deficiencie a poruchy funkcie pečene alebo obličiek. Vyššie dávky (viac ako 100 mg) sa zvyčajne podávajú intravenóznou infúziou s trvaním nepresahujúcim 24 hodín. Časť dávky možno podať ako začiatočnú rýchlu intravenóznu injekciu.

Dávkovacie schémy sa značne odlišujú v závislosti od použitia.

Metotrexát sa s prospešnými účinkami používa pri liečbe širokého spektra neoplastických ochorení; samotný alebo v kombinácii s inými cytostatikami, hormónmi, rádioterapiou alebo chirurgickým výkonom. Dávkovacie schémy sa značne odlišujú v závislosti od klinického použitia, najmä ak sa podáva viac ako 150 mg/m² – po týchto schémach nasleduje podanie kalciumfolinátu na ochranu normálnych buniek pred toxickými účinkami.

Dávkovacie schémy na ochranu kalciumfolinátom sa líšia v závislosti od podanej dávky metotrexátu. Zvyčajne sa podáva maximálne 150 mg, ktoré sa rozdelia do dávok počas 12 – 24 hodín intramuskulárnou injekciou, bolusovou intravenóznou injekciou alebo intravenóznou infúziou alebo perorálne. Potom sa počas nasledujúcich 48 hodín podáva 12 – 25 mg intramuskulárne, intravenózne alebo 15 mg perorálne (jedna kapsula) každých šesť hodín. Ochranná liečba sa zvyčajne začína s oneskorením 8 – 24 hodín od začatia infúzie metotrexátu. Ak sa podali nižšie dávky metotrexátu (menej ako 100 mg) môže postačovať 1 kapsula (15 mg) kalciumfolinátu každých 6 hodín počas 48 – 72 hodín.

Nasledujúce režimy slúžia iba ako príklady:

Leukémia:

• – 3,3 mg/m² v kombinácii s ďalšími cytostatikami jedenkrát denne počas 4 – 6 týždňov.

• – 2,5 mg/kg každé 2 týždne.

• – 30 mg/m²/týždeň ako udržiavacia liečba.

• – Režim s vysokými dávkami v rozmedzí 1 – 12 g/m² (i.v. 1 – 6 hodín), opakujúci sa po 1 – 3 týždňoch.

• – 20 mg/m² v kombinácii s ďalšími cytostatikami jedenkrát týždenne.

Non-Hodgkinov lymfóm:

• – Kombinovaná liečba sa pohybuje v rozmedzí 500 – 2 000 mg/m² 1-krát týždenne alebo

• – 7 500 mg/m² i.v. 1-krát týždenne.

Karcinóm prsníka:

• – 40 mg/m² i.v. v kombinácii s ďalšími cytostatikami 1. deň alebo 1. a 3. deň; prípadne 1. a 8. deň alebo 3-krát ročne.

Choriokarcinóm:

• – 15 – 30 mg denne počas 5 dní, s opakovaným podaním dávky po 7-dňovej prestávke.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Závažné a/alebo aktívne infekcie, ako je tuberkulóza a HIV.

• – Stomatitída, vredy žalúdočno-črevného traktu.

• – Významné zhoršenie pečeňových funkcií.

• – Významná renálna dysfunkcia (klírens kreatinínu < 60 ml/min).

• – Dysfunkcia krvotvorného systému (tiež napr. po predchádzajúcej rádioterapii alebo chemoterapii).

• – Imunodeficiencia.

• – Zvýšená konzumácia alkoholu.

• – Dojčenie (pozri časť 4.6).

• – Gravidita, pokiaľ to nie je nevyhnutná indikácia (pozri časť 4.6).

• – Súbežná vakcinácia živými vakcínami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba musí prebiehať iba pod dohľadom skúseného onkológa, ktorý má dostatočné skúsenosti s liečbou metotrexátom.

Vzhľadom na riziko závažných toxických reakcií (ktoré môžu byť smrteľné) sa má metotrexát -najmä v stredne vysokých a vysokých dávkach – používať len u pacientov so život ohrozujúcim nádorovým ochorením. Počas liečby nádorových ochorení metotrexátom boli hlásené úmrtia.

Počas liečby metotrexátom musia byť pacienti starostlivo sledovaní, aby sa včas zistili príznaky intoxikácie. Pacienti majú byť informovaní o možnom prínose a rizikách liečby metotrexátom (vrátane skorých prejavov a príznakov toxicity). Okrem toho majú byť poučení, že je nevyhnutné, aby hneď ako pocítia príznaky intoxikácie, povedali o tom lekárovi. Rovnako majú byť poučení o tom, že bude potrebné sledovať príznaky intoxikácie aj po liečbe (vrátane pravidelných laboratórnych testov).

Terapeutický prínos použitia režimov s vysokými dávkami na liečbu nádorových ochorení mimo povolených indikácií nie je preukázaný.

Ukončenie liečby metotrexátom, nemusí vždy viesť k úplnému vymiznutiu nežiaducich účinkov.

Liečba metotrexátom si vyžaduje, aby bolo možné stanoviť hladinu metotrexátu v sére.

U pacientov s patologickým hromadením tekutiny v telových dutinách („tretí priestor“), ako je ascites alebo pleurálny výpotok, sa predlžuje polčas eliminácie metotrexátu z plazmy. Pred liečbou metotrexátom sa musí tekutina odstrániť – pokiaľ je to možné, punkciou.

Ak sa vyskytne ulcerózna stomatitída alebo hnačka, vracanie krvi, čierne sfarbenie stolice alebo krv v stolici, liečba sa musí prerušiť, pretože to môže v dôsledku perforácie čriev spôsobiť hemoragickú enteritídu a smrť.

Všeobecne sa u pacientov s diabetom mellitus závislým od inzulínu sa vo všeobecnosti vyžaduje zvýšená opatrnosť, pretože v ojedinelých prípadoch sa počas liečby metotrexátom vyvinula cirhóza pečene bez intermitentného zvýšenia hladiny transamináz.

Tak ako iné cytostatiká, aj metotrexát môže u pacientov s rýchlo rastúcimi nádormi vyvolať syndróm z rozpadu nádoru. Primeranou podpornou a farmakologickou liečbou možno týmto komplikáciám predísť alebo sa môžu zmierniť.

Po liečbe liekmi s kumulatívnou myelotoxicitou a tiež po rádioterapii zahŕňajúcej kostnú dreň treba venovať pozornosť poškodeniu rezervy kostnej drene, čo môže spôsobiť zvýšenú citlivosť kostnej drene na liečbu metotrexátom spojenú so zvýšenou supresiou krvotvorného systému.

Pri dlhodobejšej liečbe metotrexátom sa majú vykonať biopsie kostnej drene, ak to bude potrebné.

Rádioterapia počas liečby metotrexátom môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív alebo kostí.

U dospievajúcich a mladých dospelých, ktorým sa podával metotrexát v kombinácii s cytarabínom, sa pozorovali prípady závažných neurologických nežiaducich účinkov – od bolesti hlavy až po ochrnutie, kómu a epizódy podobné mozgovej mŕtvici.

Osobitná opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní nesteroidných protizápalových liekov a metotrexátu. V tejto súvislosti sa zaznamenali závažné nežiaduce účinky vrátane smrti, neočakávaná závažná myelosupresia, aplastická anémia a gastrointestinálna toxicita najmä po podaní vysokej dávky metotrexátu.

Z dôvodu hepatoxického účinku sa musia pacienti počas liečby metotrexátom vyhnúť konzumácii alkoholu a užívaniu hepatotoxických a potenciálne hepatotoxických lá­tok.

Metotrexát môže spôsobiť akútnu hepatitídu a chronickú, prípadne smrteľnú hepatotoxicitu (fibrózu a cirhózu), zvyčajne iba po dlhodobom používaní. Bežne sa pozoruje akútne zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Je zvyčajne prechodné a asymptomatické a bez prekurzorov pre následnú hepatopatiu.

Metotrexát vyvolal reaktiváciu infekcie hepatitídy B alebo zhoršenie infekcie hepatitídy C, čo bolo v niektorých prípadoch smrteľné. Niektoré prípady reaktivácie hepatitídy B sa vyskytli po vysadení metotrexátu. U pacientov, ktorí prekonali hepatitídu B alebo C, treba vykonať klinické a laboratórne testy, aby sa zhodnotilo klinicky už existujúce ochorenie pečene. V dôsledku toho sa môže u niektorých pacientov ukázať liečba metotrexátom ako nevhodná.

Po intravenóznom podaní metotrexátu pacientom, ktorí podstúpili kraniálnu rádioterapiu, bola hlásená leukoencefalo­patia. Chronická leukoencefalopatia sa vyskytla aj u pacientov, ktorým sa opakovane podávali vysoké dávky metotrexátu s kalciumfolinátom bez predchádzajúcej kraniálnej rádioterapie. Existujú dôkazy, že kombinácia kraniálnej rádioterapie s intratekálnym podávaním metotrexátu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie (pozri tiež časť 4.8).

Po intratekálnom podaní metotrexátu musia byť pacienti sledovaní pre príznaky neurotoxicity (poškodenie CNS, meningálne podráždenie, prechodné alebo trvalé ochrnutie, encefalopatia).

Počas liečby vysokými dávkami metotrexátu sa pozoroval prechodný akútny neurologický syndróm, ktorý sa môže prejaviť napr. zmeneným správaním, fokálnymi senzomotorickými symptómami (vrátane prechodnej slepoty) a abnormálnymi reflexmi. Presná príčina nie je známa.

V prípade akútnej lymfoblastovej leukémie môže metotrexát spôsobiť bolesť v ľavej hornej časti brucha (zápal obalu sleziny v dôsledku deštrukcie leukemických buniek).

Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s poruchou funkcie pľúc.

Ak sa počas liečby metotrexátom vyskytnú pľúcne komplikácie, pleurálny výpotok, alveolitída alebo pneumonitída s príznakmi ako suchý kašeľ, horúčka, kašeľ, bolesť na hrudi, dýchavičnosť, hypoxémia a infiltráty na RTG-snímke hrudníka alebo nešpecifická pneumónia, môžu byť prejavmi možného nebezpečného poškodenia, ktoré môže mať smrteľné následky. Pľúcna biopsia poskytla rôzne nálezy (napr. intersticiálny edém, mononukleárne infiltráty alebo nenekrotizujúci granulóm). Ak sú podozrenia na tieto komplikácie, je potrebné ihneď prerušiť liečbu metotrexátom a je nutné starostlivé vyšetrenie, okrem iného treba vylúčiť infekcie a nádory. Pľúcne choroby vyvolané metotrexátom sa môžu akútne vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, pričom neboli vždy úplne reverzibilné a boli hlásené už pri nízkych dávkach 7,5 mg/týždeň.

Okrem toho bolo hlásené alveolárne krvácanie v pľúcach pri používaní metotrexátu

v reumatologických a súvisiacich indikáciách. Táto príhoda môže tiež súvisieť s vaskulitídou a inými komorbiditami. Pri podozrení na alveolárne krvácanie v pľúcach je potrebné zvážiť rýchle vyšetrenie na potvrdenie diagnózy.

Počas liečby metotrexátom sa môžu vyskytnúť oportúnne infekcie vrátane pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii, pneumónie, ktorá môže mať smrteľný priebeh. Ak má pacient pľúcne príznaky, treba vziať do úvahy možnosť pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii.

Po jednorazovom alebo kontinuálnom podávaní metotrexátu bol hlásený výskyt závažných, v niektorých prípadoch smrteľných kožných reakcií ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).

Počas cytostatickej liečby sa zvyšuje riziko infekcie po očkovaní živými vakcínami. Preto sa treba u pacientov liečených metotrexátom vyhnúť očkovaniu živými vakcínami. U pacientov liečených metotrexátom sa zaznamenali diseminované infekcie ovčích kiahní po očkovaní proti pravým kiahňam.

Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní proti chrípke. Z dôvodu možného vplyvu na imunitný systém môže metotrexát skresliť výsledky očkovania a testov (imunologické postupy na zaznamenávanie imunitnej reakcie). Očkovanie počas liečby metotrexátom môže byť neúčinné.

U pacientov s rozvinutými infekciami sa má metotrexát používať s osobitnou opatrnosťou. Metotrexát je kontraindikovaný u pacientov s evidentným alebo laboratórne potvrdeným syndrómom imunodeficiencie.

Výskyt malígnych lymfómov bol počas používania nízkych dávok metotrexátu hlásený menej často.

• V niektorých prípadoch malígne lymfómy po vysadení metotrexátu ustúpili, a preto nevyžadovali liečbu cytostatikami. Ak sa lymfómy vyskytnú, najprv treba liečbu metotrexátom ukončiť, a iba

v prípade, že lymfóm nebude ustupovať, sa má začať vhodná liečba. V novšej štúdii sa však zvýšený výskyt prípadov lymfómov počas liečby metotrexátom nezaznamenal.

Odporúčajú sa nasledujúce vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia (obzvlášť počas liečby vysokými dávkami metotrexátu):

Pred začiatkom liečby sa majú vykonať nasledujúce vyšetrenia: kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom leukocytov a počtom trombocytov, pečeňové enzýmy (ALT, AST, AP), bilirubín, sérový albumín, renálny retenčný test (ak je to nutné, aj s klírensom kreatinínu), sérologia hepatitídy (typ A, B, C), ak je to nutné – vylúčenie tuberkulózy, ako aj RTG-snímok hrudníka. Ak je podozrenie na pľúcne ochorenie, alebo ak existujú zodpovedajúce referenčné hodnoty z prvého vyšetrenia, môže byť užitočné funkčné vyšetrenie pľúc.

Je potrebné pravidelne sledovať hladiny metotrexátu v sére v závislosti od dávky alebo použitého protokolu liečby, najmä počas liečby vysokými dávkami metotrexátu a po nej (pozri časť 4.9). Týmto sa môže značne znížiť toxicita a prípadná mortalita v dôsledku liečby metotrexátom.

Osobitné riziko výskytu zvýšených hladín metotrexátu alebo oneskoreného poklesu hladín metotrexátu je u pacientov, ktorí trpia pleurálnym výpotkom, ascitom, prekážkou v gastrointes­tinálnom trakte alebo jeho zúžením, u pacientov, ktorí sa už liečili cisplatinou, u dehydratovaných pacientov, u pacientov so zníženým pH moču alebo poruchu funkcie obličiek. Títo pacienti musia byť obzvlášť starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov sa môže metotrexát oneskorene vylučovať dokonca aj z iných ako vyššie vymenovaných rozpoznateľných príčin. Je dôležité do 48 hodín po liečbe identifikovať týchto pacientov, pretože inak môže byť toxicita metotrexátu ireverzibilná.

Ochranná liečba kalciumfolinátom je potrebná po liečbe metotrexátom od dávky 100 mg/m2 plochy povrchu tela. V závislosti od výšky dávky metotrexátu a trvania infúzie sa vyžadujú rôzne dávky kalciumfolinátu na ochranu normálnej výmeny tkaniva pred závažnými toxickými nežiaducimi účinkami.

Adekvátna ochranná liečba kalciumfolinátom sa musí začať do 42 – 48 hodín po liečbe metotrexátom. Hladiny metotrexátu sa majú monitorovať minimálne po 24, 48 a 72 hodinách a ak je to potrebné, má sa v tom pokračovať, aby sa zistilo, ako dlho musí pokračovať ochranná liečba kalciumfolinátom.

Počas liečby metotrexátom sa musí neustále monitorovať (denne až raz týždenne) krvný obraz, vrátane počtu trombocytov a leukocytov.

Pred kombinovanou liečbou, ktorá zahŕňa aj vysoké dávky metotrexátu, má byť počet leukocytov a trombocytov vyšší ako minimálne hodnoty uvedené v príslušnom protokole liečby (leukocyty 1 000 – 1 500/pl, trombocyty 50 000 – 100 000/pl).

Leukopénia a trombocytopénia sa spravidla vyskytnú 4 – 14 dní po podaní metotrexátu. Druhá leukopenická fáza sa vyskytuje zriedkavo, 12 – 21 dní po podaní metotrexátu. V liečbe neoplastických ochorení má liečba metotrexátom pokračovať iba vtedy, ak potenciálny prínos preváži riziko závažnej myelosupresie.

Prvými prejavmi týchto život ohrozujúcich komplikácií môžu byť: horúčka, bolesť v krku, vredy na sliznici ústnej dutiny, prejavy podobné chrípke, silné vyčerpanie, krvácanie z nosa a kožné krvácanie.

Megaloblastová anémia sa zaznamenala najmä pri dlhodobej liečbe u geriatrických pacientov.

• V pravidelných intervaloch sa majú vykonávať testy funkcie pečene a obličiek ako aj analýza moču. U 13 – 20 % pacientov liečených metotrexátom sa pozorovalo prechodné zvýšenie hladín transamináz na 2 – 3-násobok, čo zvyčajne nie je dôvodom na zmenu režimu liečby. Avšak pretrvávajúce anomálie pečeňových enzýmov a/alebo zníženie sérového albumínu môžu byť príznakom závažnej hepatotoxicity. Ak zvýšenie hladín pečeňových enzýmov pretrváva, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Liečba metotrexátom sa má v každom prípade prerušiť u pacientov s dlhodobou dysfunkciou pečene. Na základe enzýmovej diagnostiky sa nedá spoľahlivo predpokladať rozvoj morfologicky detegovateľnej hepatotoxicity, t. j. aj v prípade normálnych hladín transamináz môže byť prítomná fibróza pečene (identifikovateľná len histologicky) alebo menej často aj cirhóza pečene. Ak zvýšenie hladín pečeňových enzýmov pretrváva, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ďalšie prerušenie liečby.

Pri použití metotrexátu sa môže zhoršiť funkcia obličiek.

Na 2. a 3. deň liečby sa odporúča sledovať hladiny kreatinínu, močoviny a elektrolytov, a to najmä počas liečby vysokými dávkami metotrexátu, aby sa včas diagnostikovala hroziaca porucha vylučovania metotrexátu.

Liečba metotrexátom môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek s oligúriou alebo anúriou a zvýšeniu hodnoty kreatinínu. Je to pravdepodobne spôsobené precipitáciou metotrexátu a jeho metabolitov v renálnych tubuloch.

Ak sú dôkazy o poruche funkcie obličiek (napr. zosilnené nežiaduce účinky predchádzajúcej liečby metotrexátom alebo obštrukcia močových ciest), treba stanoviť klírens kreatinínu. Liečba vysokými dávkami metotrexátu sa môže uskutočniť iba vtedy, ak je hodnota kreatinínu v štandardnom rozmedzí. Keďže sa metotrexát vylučuje prevažne obličkami, v prípade zníženého klírensu kreatinínu možno očakávať pokles eliminácie, čo môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie. Ak sa hodnota kreatinínu zvýši, dávka sa má znížiť; ak sú hodnoty sérového kreatinínu vyššie ako 2 mg/dl, liečba metotrexátom nie je možná. V prípade hraničných hodnôt funkcie obličiek (napr. vo vyššom veku) má byť monitorovanie častejšie. Platí to najmä vtedy, ak sa podávajú ďalšie lieky, ktoré môžu zhoršiť vylučovanie metotrexátu, vyvolať nefrotoxicitu (napr. nesteroidné antireumatiká) alebo spôsobiť poruchy krvotvorby.

Počas infúzie metotrexátu treba sledovať vylučovanie moču a jeho pH. Pri liečbe vysokými dávkami je nevyhnutné intravenózne podávať dostatok tekutín a alkalizovať moč (pH moču > 7), aby sa znížila toxicita a predišlo sa zlyhaniu obličiek.

Stavy, ktoré vedú k dehydratácii, ako vracanie, hnačka a stomatitída, môžu zvýšiť hladinu metotrexátu a tým aj jeho toxicitu. V takýchto prípadoch je potrebné prerušiť podávanie metotrexátu, pokým príznaky neustúpia.

Denne sa má kontrolovať ústna dutina a hltan z dôvodu možného výskytu zmien sliznice ústnej dutiny.

Stav pacienta sa má sledovať obzvlášť starostlivo, ak liečbe predchádza intenzívna rádioterapia, pacient má zlý celkový zdravotný stav, alebo ide o dospievajúcich alebo starších pacientov.

Častejšie prehliadky môžu byť nutné na začiatku liečby, pri zmene dávky, alebo počas obdobia, keď narastá riziko zvýšených hladín metotrexátu (napr. pri dehydratácii, poruche funkcie obličiek, ak sa pridávajú ďalšie lieky alebo sa ich podávanie zvyšuje, napr. nesteroidné antireumatiká).

Použitie u detí

Pri podávaní metotrexátu u detí je potrebná osobitná opatrnosť. Liečba musí prebiehať podľa liečebných protokolov vyvinutých špeciálne pre deti.

U detských pacientov s akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL), sa po liečbe intravenózne podávanými stredne vysokými dávkami metotrexátu (1 g/m2 plochy povrchu tela), môže vyskytnúť závažná neurotoxicita, ktorá sa zvyčajne prejavuje ako generalizovaný alebo čiastočný epileptický záchvat.

Diagnostickými zobrazovacími vyšetreniami sa u symptomatických pacientov zvyčajne zistila leukoencefalopatia a/alebo mikroangiopatické kalcifikácie.

Použitie u starších pacientov

Osobitná opatrnosť je tiež potrebná u pacientov vo vyššom veku. Pacientov treba vyšetrovať v krátkych intervaloch pre skoré príznaky toxicity. Klinická farmakológia metotrexátu vo vyššom veku nie je dostatočne preskúmaná. Dávku metotrexátu je potrebné upraviť z dôvodu zníženej funkcie pečene a obličiek vo vyššom veku. Pre pacientov vo vyššom veku (od 55 rokov) boli vyvinuté čiastočne upravené protokoly liečby, napr. na liečbu akútnej lymfoblastovej leukémie.

Použitie u mužov

Metotrexát môže byť genotoxický. Mužom liečeným metotrexátom sa preto neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 týždňov po nej. Keďže liečba metotrexátom môže viesť k závažným a potenciálne ireverzibilným poruchám spermatogenézy, pred začiatkom liečby sa majú muži poradiť o možnosti uchovania spermií.

Fertilita

Bolo hlásené, že počas liečby a krátko po jej prerušení metotrexát spôsobuje u ľudí oslabenú plodnosť, oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu, čím počas obdobia jeho podávania ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu – tieto účinky bývajú po prerušení liečby reverzibilné.

Teratogenicita – reprodukčné riziká

Metotrexát spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, prerušenie tehotenstva a fetálne malformácie. Mužov a ženy vo fertilnom veku je preto potrebné informovať o možných účinkoch na reprodukciu, prerušenia tehotenstva a vrodené malformácie (pozri časť 4.6). V prípade neonkologických indikácií sa pred použitím lieku METHOTREXAT „EBEWE“ sa musí potvrdiť neprítomnosť tehotenstva. Ak liečbu podstupujú ženy vo veku pohlavnej zrelosti, počas liečby a aspoň šesť mesiacov po nej sa musí používať účinná antikoncepcia.

Pre poradenstvo v oblasti antikoncepcie pre mužov pozri časť 4.6.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (9,12 – 11,143 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Informácia sa týka hraničného množstva a zakladá sa na celkovom množstve sodíka v lieku. To je vlásť dôležité pre lieky podávané deťom alebo pacientom na diéte s nízkym obsahom sodíka ako informácia pre lekárov, ktorí liek predpisujú a ubezpečenie rodičov alebo pacientov o nízkej hladine sodíka v lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Anestetiká na báze oxidu dusného zosilňujú účinok metotrexátu na metabolizmus kyseliny listovej, čo môže viesť k závažnej nepredvídateľnej myelosupresii a stomatitíde. Tento účinok možno znížiť podávaním kalciumfolinátu.

L-asparagináza antagonizuje účinky metotrexátu pri súbežnom podávaní s metotrexátom.

Cholestyramín môže zvýšiť nerenálne vylučovanie metotrexátu prerušením enterohepatál­neho obehu.

Súbežné podávanie koncentrátov erytrocytov a metotrexátu si vyžaduje osobitné sledovanie pacienta. U pacientov, ktorým sa po 24-hodinovej infúzii metotrexátu podá transfúzia krvi, sa môže toxicita zvýšiť v dôsledku dlhodobej vysokej koncentrácie metotrexátu v sére.

Súbežne podávanie liekov spôsobujúcich nedostatok kyseliny listovej a/alebo zníženie tubulárnej sekrécie (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol) viedlo v zriedkavých prípadoch ku zvýšenej toxicite (myelosupresii) metotrexátu. Preto je potrebná osobitná opatrnosť u pacientov, ktorí majú nedostatok kyseliny listovej, pretože nedostatok kyseliny listovej môže zvýšiť toxicitu metotrexátu.

Na druhej stranu môže súbežné podávanie vitamínových prípravkov obsahujúcich kyselinu listovú alebo jej deriváty narušiť účinnosť metotrexátu. Vysoké dávky kalciumfolinátu môžu znižovať účinnosť metotrexátu podávaného intratekálne.

Pri pravidelnej konzumácii alkoholu alebo užívaní hepatotoxických liekov (napr. azatioprin, leflunomid, retinoidy [napr. etretinát], sulfasalazín) sa môže zvýšiť hepatotoxicita. Pacienti, ktorí musia súbežne užívať hepatotoxické lieky, musia byť starostlivo sledovaní.

Súbežné použitie metotrexátu a kortikosteroidov u pacientov s herpesom zoster alebo postherpetickou neuralgiou viedlo v ojedinelých prípadoch k diseminovanému herpesu zoster.

Súbežné použitie metotrexátu s leflunomidom môže zvýšiť riziko pancytopénie (závažné zníženie počtu všetkých druhov krvných buniek).

Súbežné použitie merkaptopurínu a metotrexátu môže zvýšiť plazmatickú hladinu merkaptopurínu, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu merkaptopurínu, preto môže byť potrebné pri súbežnom použití upraviť dávku.

Nesteroidné protizápalové lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) sa nemajú podávať pred liečbou vysokými dávkami metotrexátu ani počas nej. Súbežné podávanie niektorých NSAID a metotrexátu viedlo ku zvýšeným a pretrvávajúcim hladinám metotrexátu v sére, ktoré spôsobili smrť v dôsledku závažnej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity.

V štúdii na zvieratách spôsobili NSAID, vrátane kyseliny salicylovej, zníženie tubulárnej sekrécie metotrexátu, čím sa zvýšila hladina metotrexátu a tým aj jeho toxicita. Z tohto dôvodu si súbežná liečba NSAID s nízkymi dávkami metotrexátu vyžaduje opatrnosť.

Perorálne antibiotiká ako tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu znížiť absorpciu metotrexátu v čreve alebo ovplyvniť enterohepatálny obeh inhibíciou črevnej flóry a znížením metabolizmu metotrexátu baktériami.

Penicilíny a sulfónamidy môžu v individuálnych prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, takže po podaní vysokých aj nízkych dávok metotrexátu sa môžu sérové koncentrácie metotrexátu zvýšiť a spôsobiť hematologickú a gastrointestinálnú toxicitu.

Ciprofloxacín znižuje tubulárnu sekréciu v obličkách, preto si súbežné použitie metotrexátu s týmto liekom vyžaduje starostlivé sledovanie.

Pozorovalo sa zníženie hladiny fenytoínu v plazme u pacientov s akútnou lymfoblastovou leukémiou počas indukčnej liečby, ktorá okrem prednizónu, vinkristínu a 6-merkaptopurínu obsahovala aj vysoké dávky metotrexátu a kalciumfolinát (ako ochrannú liečbu).

Použitie pyrimetamínu alebo kotrimoxazolu v kombinácii s metotrexátom môže spôsobiť pancytopéniu, pravdepodobne aditívnou inhibíciou dihydrofolátre­duktázy spôsobenou týmito látkami a metotrexátom (pozri vyššie interakcie medzi sulfónamidmi a metotrexátom).

Podávanie prokarbazínu počas liečby vysokými dávkami metotrexátu zvyšuje riziko poruchy funkcie obličiek.

Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) môže viesť k oneskoreniu alebo inhibícii renálnej eliminácie metotrexátu, a tým aj ku nepriamemu zvýšeniu dávky.

Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu inhibítorov protónovej pumpy s vysokými dávkami metotrexátu a je potrebné venovať náležitú pozornosť pacientom s poruchou funkcie obličiek.

Rádioterapia počas používania metotrexátu môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív alebo kostí. Súbežné použitie metotrexátu a cytarabínu môže zvýšiť riziko vzniku závažných neurologických vedľajších účinkov, a to od bolesti hlavy až po ochrnutie, kómu a epizódy podobné mozgovej mŕtvici.

Súbežné použitie teofylínu v kombinácii s metotrexátom môže znížiť klírens teofylínu. Preto je nevyhnutné pravidelne stanovovať hladiny teofylínu v plazme.

Nasledujúce lieky môžu vytesniť metotrexát z väzby na plazmatické proteíny a tým zvýšiť jeho toxicitu: deriváty aminofenazónu, kyselina p-aminobenzoová, barbituráty, doxorubicín, perorálna antikoncepcia, fenylbutazón, fenytoín, probenecid, salicyláty, sulfónamidy, tetracyklíny a trankvilizéry. Tieto lieky zvyšujú biologickú dostupnosť metotrexátu (nepriame zvýšenie dávky) a môžu zvýšiť jeho toxicitu. Súbežné použitie metotrexátu si preto vyžaduje starostlivé sledovanie.

Nasledujúce lieky môžu znížiť tubulárnu sekréciu, čím sa zvýši toxicita metotrexátu, a to najmä pri nízkych dávkach: kyselina aminohippurová, nesteroidné protizápalové lieky, probenecid, salicyláty, sulfónamidy a iné slabé organické kyseliny. Súbežné použitie metotrexátu si preto vyžaduje starostlivé sledovanie.

Nefrotoxicita sa môže zvýšiť pri kombinácii vysokých dávok metotrexátu s potenciálne nefrotoxickým cytostatikom (napr. cisplatina).

Ak liečbe metotrexátom predchádzala liečba liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na kostnú dreň (napr. deriváty amidopyrínu, chloramfenikol, fenytoín, pyrimetamín, sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, cytostatiká), je potrebná zvýšená opatrnosť z dôvodu možnosti vzniku silných porúch krvotvorby.

Používanie oxidu dusného predstavuje možné riziko účinku metotrexátu na metabolizmus folátu, ktorý vyvoláva zvýšenú toxicitu, ako napr. závažná nepredvídateľná myelosupresia, stomatitída a neurotoxicita spojená s intratekálnym podaním. Hoci je tento účinok možné znížiť podaním kalciumfolinátu, súčasnému užívaniu je nutné sa vyhýbať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Metotrexát je počas tehotenstva kontraindikovaný v neonkologických indikáciách (pozri časť 4.3). Ak dôjde počas liečby metotrexátom a do šiestich mesiacov po nej ku gravidite, lekár má pacientov informovať o riziku škodlivých účinkov na dieťa súvisiacich s liečbou a je potrebné vykonať ultrasonografické vyšetrenia na potvrdenie normálneho vývinu plodu. V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita metotrexátu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že metotrexát je pre ľudí teratogénny; bolo hlásené, že spôsobuje smrť plodu, prerušenia tehotenstva a/alebo vrodené abnormality (napr. také, ktoré sa týkajú kraniofaciálnej, kardiovaskulárnej, centrálnej nervovej sústavy a sústavy končatín).

Metotrexát je silný ľudský teratogén, ktorý je v prípade expozície počas tehotenstva sprevádzaný zvýšeným rizikom spontánnych prerušení tehotenstva, obmedzenia vnútromaternicového rastu a vrodených malformácií.

• Spontánne prerušenia tehotenstva boli hlásené v 42,5 % prípadov tehotných žien, ktoré boli vystavené nízkodávkovej liečbe metotrexátom (menej ako 30 mg/týždeň), v porovnaní s hlásenou mierou 22,5 % u pacientok s rovnakým ochorením, ktoré boli liečené inými liekmi ako metotrexát.
• Hlavné vrodené chyby sa vyskytli u 6,6 % živonarodených detí žien vystavených nízkodávkovej liečbe metotrexátom (menej ako 30 mg/týždeň) počas tehotenstva v porovnaní s približne 4 % živonarodených detí u pacientok s rovnakým ochorením, ktoré boli liečené iným liekom ako metotrexát.

Čo sa týka expozície metotrexátu počas tehotenstva s dávkou viac ako 30 mg/týždeň, dostupné sú nedostatočné údaje; očakáva sa však vyšší výskyt spontánnych prerušení tehotenstva a vrodených malformácií, najmä pri dávkach, ktoré sa v onkologických indikáciách bežne používajú.

Ak sa metotrexát prestal užívať pred počatím, boli hlásené normálne tehotenstvá.

Pri použití v onkologických indikáciách sa metotrexát nesmie podávať počas tehotenstva, najmä v priebehu prvého trimestra. V každom individuálnom prípade treba zvážiť prínos liečby vo vzťahu k možným rizikám pre plod. Ak sa tento liek používa počas tehotenstva, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby metotrexátom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy nesmú počas liečby metotrexátom otehotnieť a musia počas liečby metotrexátom a aspoň

6 mesiacov po liečbe používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku je pred začatím liečby potrebné informovať o rizikách malformácií spojených s metotrexátom a prijatím vhodných opatrení, napr. tehotenským testom, sa musí s istotou vylúčiť každú existujúcu graviditu. Tehotenské testy sa počas liečby musia opakovať ako klinicky požadované (napr. po akejkoľvek prestávke v užívaní antikoncepcie). Pacientkam v reprodukčnom veku sa musí poskytnúť poradenstvo v oblasti prevencie a plánovania tehotenstva.

Antikoncepcia u mužov

Prítomnosť metotrexátu v semene nie je známa. Vo zvieracích štúdiách sa ukázalo, že metotrexát je genotoxický do takej miery, že riziko genotoxických účinkov na spermie sa nedá úplne vylúčiť. Obmedzený klinický dôkaz nenaznačuje zvýšené riziko malformácií alebo prirodzeného prerušenia tehotenstva po otcovskej expozícii nízkym dávkam metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň). V prípade vyšších dávok neexistujú dostatočné údaje, na základe ktorých by bolo možné odhadnúť riziko malformácií alebo prirodzeného prerušenia tehotenstva po otcovskej expozícii.

V rámci preventívnych opatrení sa sexuálne aktívnym pacientom alebo ich partnerkám odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta alebo aspoň 6 mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Počas liečby alebo 6 mesiacov po prerušení liečby metotrexátom sa mužom neodporúča darovať semeno.

Dojčenie

Metotrexát prechádza do materského mlieka, preto je dojčenie počas liečby kontraindikované. Ak je liečba metotrexátom počas dojčenia nevyhnutná, dojčenie sa musí ukončiť (pozri časť 4.3).

Fertilita

Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu a môže znižovať plodnosť. Bolo hlásené, že metotrexát u ľudí spôsobuje oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu. Tieto účinky bývajú vo väčšine prípadov po prerušení liečby reverzibilné. V onkologických indikáciách ženám, ktoré plánujú otehotnieť, sa odporúča vyhľadať pred liečbou genetické poradenské centrum, ak je to možné, a muži by sa mali pred začatím liečby poradiť ohľadom možnosti konzervácie spermií, keďže metotrexát môže vo vyšších dávkach byť génotoxický (pozri časť 4.4).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas používania metotrexátu sa môžu objaviť nežiaduce účinky na centrálny nervový systém ako únava a závrat, preto môže byť v ojedinelých prípadoch narušená schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. To platí vo zvýšenej miere v spojení s alkoholom.

4.8  Nežiaduce účinky

Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov zvyčajne závisia od dávky, spôsobu použitia a dĺžky liečby metotrexátom. Závažné nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť dokonca aj pri nízkej dávke a kedykoľvek počas liečby, preto je nevyhnutné pravidelné sledovanie stavu lekárom v krátkodobých intervaloch. Väčšina nežiaducich účinkov je reverzibilná, pokiaľ sa diagnostikujú včas. Avšak niektoré zo závažných nežiaducich účinkov uvedených nižšie môžu vo veľmi zriedkavých prípadoch spôsobiť náhlu smrť.

Ak sa nežiaduce účinky vyskytnú, dávka sa má znížiť (v závislosti od závažnosti a intenzity) alebo liečba prerušiť a prijať vhodné opatrenia (pozri časť 4.9). Ak sa v liečbe metotrexátom pokračuje, je potrebné po dôkladnom posúdení nutnosti liečby pokračovať opatrne a so zvýšenou pozornosťou vzhľadom na opakovaný výskyt toxicity.

Toxickými účinkami limitujúcimi dávku sú zvyčajne myelosupresia a mukozitída. Ich závažnosť závisí od dávky, spôsobu a dĺžky používania metotrexátu. Mukozitída sa vyskytuje približne 3 – 7 dní po podaní metotrexátu, leukopénia a trombocytopénia sa vyskytuje 4 – 14 dní po podaní metotrexátu. Myelosupresia a mukozitída sú zvyčajne u pacientov s nenarušeným eliminačnými mechanizmami reverzibilné do 14 dní.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú trombocytopénia, leukopénia, stomatitída, bolesť brucha, anorexia, nevoľnosť a vracanie (najmä počas prvých 24 – 48 hodín po podaní metotrexátu), znížený klírens kreatinínu, zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (ALT, AST), alkalickej fosfatázy a bilirubínu.

Nasledujúce frekvencie sú základom pre hodnotenie nežiaducich účinkov:

Časté: herpes zoster.

Menej časté: oportúnne infekcie, ktoré môžu byť v niektorých prípadoch smrteľné, vrátane

pneumónie.

Zriedkavé: sepsa.

Veľmi zriedkavé: nokardióza, histoplazmóza, mykóza vyvolaná kvasinkou Cryptococcus, hepatitída vyvolaná vírusom Herpes simplex, diseminovaný herpes simplex, sepsa spôsobujúca smrť, infekcie cytomegalovírusom (okrem iného zápal pľúc).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté: malígny lymfóm (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavé: syndróm z rozpadu nádoru.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: trombocytopénia, leukopénia.

Časté: anémia až pancytopénia, myelosupresia až agranulocytóza.

Zriedkavé: megaloblastová anémia.

Veľmi zriedkavé: aplastická anémia, eozinofília, neutropénia, lymfadenopatia a lymfoproliferatívne

ochorenia.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: alergické reakcie, anafylaktický šok, alergická vaskulitída, horúčka, imunosupresia.

Veľmi zriedkavé: hypogamaglobu­linémia.

Zriedkavé: potrat.

Veľmi zriedkavé: smrť plodu.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Nežiaduce účinky pri intratekálnom použití metotrexátu

Po intratekálnom použití metotrexátu sa môže vyskytnúť toxicita pre CNS, ktorá sa môže prejavovať rôznymi spôsobmi:

– akútna chemická arachnoiditída (zápal arachnoidálnej membrány), ktorá sa prejavuje ako bolesť

hlavy, bolesť chrbta, stuhnutý krk a horúčka,

– subakútna myelopatia charakterizovaná napr. paraparézou/pa­raplégiou (s postihnutím jedného

alebo viacerých koreňov miechových nervov),

– chronická leukoencefalopatia, ktorá sa prejavuje zmätenosťou, podráždenosťou, somnolenciou,

ataxiou, demenciou, záchvatmi a kómou. Táto toxicita pre CNS môže ďalej progredovať a viesť k smrti.

Existujú dôkazy, že frekvencia výskytu leukoencefalopatie sa zvyšuje pri kombinácii kraniálneho ožarovania a intratekálne podávaného metotrexátu. Po intratekálnom použití metotrexátu sa majú dôkladne sledovať možné príznaky neurotoxicity (meningeálne podráždenie, prechodné alebo trvalé ochrnutie, encefalopatia).

Intratekálne a intravenózne podanie metotrexátu môže tiež viesť k akútnej encefalitíde a akútnej encefalopatii s následkom smrti.

Existujú správy o pacientoch s periventriku­lárnym lymfómom CNS, u ktorých sa po intratekálnej liečbe metotrexátom vyvinula herniácia mozgu.

Po intramuskulárnom podaní metotrexátu sa môžu v mieste podania injekcie vyskytnúť lokálne nežiaduce reakcie (pocit pálenia) alebo poškodenie (sterilná tvorba abscesu, deštrukcia tukového tkaniva).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Liečba naliehavých prípadov, príznaky a antidotum

Príznaky predávkovania

Skúsenosti po uvedení lieku na trh ukázali, že k predávkovaniu metotrexátom zvyčajne došlo po perorálnom užití, ale je možné aj po intravenóznom, intramuskulárnom resp. intratekálnom použití.

• V hláseniach týkajúcich sa perorálneho predávkovania bola nedopatrením denne užívaná týždenná dávka (ako celková dávka alebo rozdelená do niekoľkých jednotlivých dávok).

Príznaky po perorálnom resp. intravenóznom predávkovaní sa týkajú hlavne krvotvorby a gastrointes-tinálneho systému. Vyskytli sa napríklad: leukopénia, trombocytopénia, anémia, pancytopénia, neutropénia, myelosupresia, zápaly slizníc, stomatitída, vredy v ústach, nevoľnosť, vracanie, rovnako ako gastrointestinálne ulcerácie a krvácania. V niektorých prípadoch neboli žiadne príznaky intoxikácie. Existujú správy o úmrtí v dôsledku predávkovania. V týchto prípadoch boli tiež hlásené: sepsa, septický šok, zlyhanie obličiek a aplastická anémia.

Po intratekálnom predávkovaní sa vyskytujú vo všeobecnosti príznaky týkajúce sa CNS ako bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie, záchvaty alebo kŕče a akútna toxická encefalopatia. V niektorých prípadoch sa nepozorovali žiadne príznaky. Ďalšie prípady intratekálneho predávkovania boli smrteľné; v týchto prípadoch bola tiež hlásená tvorba cerebrálnej herniácie sprevádzaná zvýšeným intrakraniálnym tlakom a akútnou toxickou encefalopatiou.

Terapeutické opatrenia v prípade predávkovania

Na prevenciu a liečbu toxických nežiaducich účinkov je k dispozícii kalciumfolinát ako špecifické antidotum.

• a) Prevencia

• b) Liečba

• V prípade veľkého predávkovania môže byť potrebná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa predišlo precipitácii metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA01

Metotrexát, derivát kyseliny listovej, patrí do skupiny cytotoxických látok, známych ako antimetabolity. Pôsobí hlavne v S-fáze bunkového delenia kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátre­duktázy, čím bráni redukcii dihydrofolátu na tetrahydrofolát, čo je nevyhnutný krok v procese syntézy a bunkovej replikácie DNA. Všeobecne sú na účinky metotrexátu citlivejšie aktívne proliferujúce tkanivá ako malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, bunky sliznice ústnej dutiny a čreva a bunky močového mechúra. Ak je proliferácia buniek v malígnych tkanivách väčšia ako vo väčšine normálnych tkanív, metotrexát môže poškodiť malígny rast bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Metotrexát sa pri parenterálnom spôsobe podania zvyčajne úplne absorbuje. Po intramuskulárnom podaní sa dosiahnu maximálne sérové koncentrácie po 30 – 60 minútach. Po intravenóznom podaní je začiatočný distribučný objem približne 0,18 l/kg (18 % telesnej hmotnosti) a distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 0,4 – 0,8 l/kg (40 – 80 % telesnej hmotnosti). Metotrexát súťaží s redukovaným folátom o aktívny transport cez bunkové membrány, čo predstavuje aktívny transportný proces sprostredkovaný jedným nosičom. Pri sérových koncentráciách vyšších ako 100 mikromólov sa stáva hlavnou cestou pasívna difúzia, prostredníctvom ktorej sa dosiahnu účinné intracelulárne koncentrácie. Väzba metotrexátu sa v sére na proteíny je asi 50 %.

Metotrexát v terapeutických množstvách neprestupuje hematoencefalickou bariérou, ak sa podáva perorálne alebo parenterálne. Vysoké koncentrácie liečiva v cerebrospinálnom moku možno dosiahnuť intratekálnym podaním.

Metotrexát sa reverzibilne viaže na pleurálny exsudát a ascites, v dôsledku čoho sa môže eliminácia z organizmu výrazne oddialiť (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát sa metabolizuje prevažne v troch formách; 7-hydroxymetotrexát sa tvorí pečeňovou aldehydoxidázou, najmä po vysokých dávkach infúzií. I napriek tomu, že má 200-krát nižšiu afinitu k dihydrofolá­treduktáze, môže hrať úlohu v bunkovej absorpcii metotrexátu, polyglutamylácii a inhibícii syntézy DNA. Kyselina 2,4-diamino-N-metyllistová (DAMPA) sa tvorí črevnou bakteriálnou karboxypeptidázou. Po intravenóznom podaní metotrexátu predstavuje DAMPA iba 6 % metabolitov znovu získaných z moču. Polyglutamácia metotrexátu vedie k intracelulárnej kumulácii liečiva, ktorá nie je v rovnovážnom stave s extracelulárnou koncentráciou metotrexátu. Keďže metotrexát a prirodzené foláty súťažia o enzým polyglutamylsyn­tetázu, vysoká koncentrácia intracelulárneho metotrexátu bude viesť k zvýšenej syntéze polyglutamátu metotrexátu, a tým sa zvýši cytotoxický účinok liečiva.

Terminálny polčas uvedený pre metotrexát je približne 3 – 10 hodín u pacientov, ktorí sa liečia na psoriázu alebo reumatoidnú artritídu alebo nízkymi dávkami pri protinádorovej liečbe (menej ako 30 mg/m²). U pacientov, ktorí užívajú vysoké dávky metotrexátu, je terminálny polčas 8 – 15 hodín. Primárna eliminačná cesta je renálna exkrécia a závisí od dávkovania a spôsobu podávania. Po i.v. podaní sa 80 – 90 % podanej dávky vylučuje v nezmenenej forme močom počas 24 hodín. Obmedzená biliárna exkrécia predstavuje 10 % alebo menej z podanej dávky. Predpokladá sa enterohepatická recirkulácia metotrexátu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Metotrexát pôsobí hlavne na proliferujúce tkanivá.

Reprodukčná toxicita: Metotrexát je schopný indukovať teratogénne a letálne účinky na embryo na mnohých druhoch pri hladinách dávok, ktoré nie sú toxické pre matku.

Štúdie karcinogenity na zvieratách potvrdili, že metotrexát nemá karcinogénny potenciál. I napriek tomu, že sa zaznamenalo, že metotrexát spôsobuje poškodenie chromozómov somatických buniek zvierat a buniek kostnej drene ľudí; tieto účinky sú prechodné a reverzibilné. U pacientov, ktorí sa liečia metotrexátom, nie sú dostatočné dôkazy na vyslovenie konečných záverov akéhokoľvek zvýšeného rizika neoplázie.

Mutagenita: Metotrexát je genotoxický v množstve testov na cicavcoch in vitro a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

hydroxid sodný

voda na injekciu

6.2    Inkompatibility

Silné oxidanty a kyseliny. Precipitácia alebo vznik zakaleného roztoku sa pozoroval v kombinácii s chlórpromazín chloridom, droperidolom, idarubicínom, metoklopropami­diumchloridom, roztokom heparínu, sodnou soľou prednizolónfosfátu a prometazínium­chloridom.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky: z číreho (bezfarebného) skla, gumová zátka, hliníkový uzáver, kryt z plastu:

• – METHOTREXAT „EBEWE“ 500: 5 injekčných liekoviek obsahujúcich 500 mg/5 ml.

• – METHOTREXAT „EBEWE“ 1000: 1 injekčná liekovka obsahujúca 1 000 mg/10 ml.

• – METHOTREXAT „EBEWE“ 5000: 1 injekčná liekovka obsahujúca 5 000 mg/50 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Parenterálne prípravky metotrexátu neobsahujú antimikrobiálne ochranné látky. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Parenterálne prípravky metotrexátu sú stabilné 24 hodín, ak sú zriedené nasledujúcimi infúznymi roztokmi: 0,9 % roztok chloridu sodného, glukóza, chlorid sodný s glukózou.

Metotrexát sa nesmie miešať s inými liekmi v tom istom infúznom balení.

Zachádzanie s cytotoxickými liečivami: S cytotoxickými liečivami môže manipulovať iba zaškolený personál na určenom mieste. Pracovný povrch sa musí pokryť jednorazovým absorpčným papierom s plastovou spodnou stranou.

Na zamedzenie náhodného kontaktu lieku s kožou alebo očami sa majú použiť ochranné rukavice a okuliare.

Metotrexát nie je vezikancium a pri kontakte s pokožkou nespôsobuje poškodenia. Po zasiahnutí sa má koža okamžite opláchnuť vodou. Akékoľvek prechodné štípanie sa môže ošetriť nemastným krémom. Ak hrozí riziko systémovej absorpcie významných množstiev metotrexátu ktorýmkoľvek spôsobom podania, má sa podať kalciumfolinát.

S cytotoxickými liekmi nesmú manipulovať tehotné zdravotnícke pracovníčky.

Akýkoľvek rozliaty alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. V súvislosti s teplotou spálenia sa neuvádzajú žiadne špecifické odporúčania.

S liekom zaobchádzajte v súlade s pokynmi pre cytostatiká.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0107/84-CS

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. februára 1984

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. septembra 2007