Methotrexate-Teva 2,5 mg, tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Methotrexate-Teva 2,5 mg, tablety

Methotrexate-Teva 10 mg, tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje liečivo: metotrexát vo forme sodnej soli 2,5 resp. 10 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Methotrexate-Teva 2,5 mg: Žlté ploché tablety s deliacou ryhou a označením MTX I 2% na jednej strane a PCH na druhej strane.

Methotrexate-Teva 10 mg: Žlté ploché tablety s deliacou ryhou a označením MTX I 10 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Methotrexate-Teva sa indikuje na liečbu choriokarcinómu, chorioadenómu destruens a hydatidóznej moly:

• – primárna liečba hydatidóznej moly po vybratí maternice a profylaktická liečba liekom Methotrexate-Teva

• – v liečbe nízko rizikových trofoblastických tumorov sa Methotrexate-Teva používa ako samostatný liek

• – v liečbe vysoko rizikových trofoblastických tumorov sa Methotrexate-Teva aplikuje ako súčasť kombinovaných liečebných postupov

• 4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dávka lieku Methotrexate-Teva, intervaly medzi dávkami, celková dávka a kombinácia s inými cytostatickými liekmi a/alebo kyselinou folínovou sú predmetom častých modifikácií podľa najnovších vedeckých poznatkov z praxe.

Methotrexate-Teva môže podávať len lekár so skúsenosťami s liečbou týchto ochorení a ktorý je pravidelne informovaný o najnovších poznatkoch liečby.

Nádory v oblasti hlavy a krku

Methotrexate-Teva v dávke 40 mg/m² povrchu tela sa podáva v týždňových intervaloch, pokiaľ sa vyskytuje progresia. Táto dávka sa podáva bez liečby kyselinou folínovou.

Trofoblastické tumory

Liečba trofoblastických tumorov musí striktne prebiehať pod dohľadom skupiny expertov.

U pacientov s nemetastázujúcimi a nízko rizikovými metastázujúcimi trofoblastickými tumormi sa Methotrexate-Teva podáva v dávke 15 – 30 mg denne perorálne alebo intramuskulárne počas 5 dní. Opakovaná dávka sa môže podať po uplynutí jedného alebo viacerých týždňov. Obyčajne sa podáva 3 – 5 cyklov. Pacienti s vysoko rizikovými trofoblastickými tumormi sú často liečení kombinovanou liečbou, vrátane 300 mg Methotrexate-Teva/m² povrchu tela, ktorú nasleduje liečba kyselinou folínovou.

Liečba sa vyhodnocuje na základe sérových koncentrácií HCG (humánny choriogonadotro­pín).

CNS leukémia

Methotrexate-Teva sa profylakticky ako aj terapeuticky používa v liečbe meningeálnej leukémie. Ak sa Methotrexate-Teva podáva intratekálne, používajú sa injekčné liekovky bez konzervačných látok. Maximálna koncentrácia pre intratekálne podanie je 1 mg/ml. Môže sa riediť s 0,9 % roztokom NaCl. Dávka lieku Methotrexate-Teva podávaná intratekálne závisí od veku pacienta: pacientom mladším ako 1 rok sa podáva 6 mg; vo veku 1 rok 8 mg; 2 roky 10 mg, 3 roky a starším 12 mg.

U dospelých intratekálna dávka nesmie prekročiť 15 mg. Liečba sa vyhodnocuje na základe cytológie cerebrospinálnej tekutiny. Ak sa podáva Methotrexate-Teva intratekálne, môžu sa dosiahnuť plazmatické hladiny, ktoré môžu vo všeobecnosti spôsobiť celkovú toxicitu.

Na liečbu meningeálnej leukémie sa Methotrexate-Teva podáva intratekálne. Podávanie v intervale častejšom ako 1-krát týždenne môže viesť k zvýšeniu subakútnej toxicity. Liečba liekom Methotrexate-Teva pokračuje, až pokým sa neznormalizuje cytológia mozgomiešneho moku. Po dosiahnutí tohto stavu sa odporúča podať ešte jednu dávku.

• V profylaxii meningeálnej leukémie sa podávajú rovnaké dávky ako pri liečbe, s výnimkou intervalov medzi liečbou, ktoré stanovuje lekár podľa odbornej literatúry.

Leukémia

Methotrexate-Teva sa používa akú súčasť udržiavacej liečby pri akútnej lymfoblastickej leukémii v dávkach 15 – 30 mg/m² podávaných perorálne, intramuskulárne alebo intravenózne raz týždenne.

Osteosarkóm

• V liečbe osteosarkómu sa Methotrexate-Teva používa vo vysokých dávkach (8 – 12 g/m²)

v kombinácii s inými cytostatikami, nasledovanými záchrannou liečbou kyselinou folínovou. Podávanie vysokých dávok lieku Methotrexate-Teva v kombinácii so záchrannou liečbou kyselinou folínovou v liečbe osteosarkómu môže prebiehať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s touto liečbou.

Mycosis fungoides

Liečba liekom Methotrexate-Teva vedie ku klinickej remisii u polovice liečených prípadov. Perorálna dávka je obvykle 2,5 – 10 mg denne počas týždňov alebo mesiacov. Výška dávky a úprava liečby znižovaním dávky alebo prerušenie liečby sa stanovujú podľa účinku na pacienta a hematologického monitoringu.

Psoriáza

Liečba psoriázy u žien sa začína ihneď po menštruácii. Týždeň pred začiatkom liečby liekom Methotrexate-Teva sa podáva testovacia dávka 5 – 10 mg parenterálne na stanovenie idiosynkratickej reakcie pacienta.

U dospelých sa podáva týždenná dávka 10 – 25 mg perorálne, intramuskulárne alebo intravenózne.

U väčšiny pacientov sa zlepšenie obvykle dostaví po 4 týždňoch a optimálne výsledky sa dosiahnu po 2 – 3 mesiacoch. Po prerušení liečby liekom Methotrexate-Teva sa dostaví relaps symptómov po 2 týždňoch až 6 mesiacoch. Ak sa dosiahnu optimálne klinické výsledky, dávka sa môže znížiť na najnižšiu možnú s najdlhším možným intervalom medzi jednotlivými dávkami. Konvenčná lokálna liečba má začať čo najskôr.

Tento liek sa má užívať jedenkrát týždenne.

Predpisujúci lekár môže určiť deň užitia lieku na lekárskom predpise.

Reumatoidná artritída

Úvodná perorálna dávka u dospelých je 3 dávky 2,5 – 5 mg každých 12 hodín, raz týždenne.

V prípade potreby sa táto dávka môže zvýšiť postupne po 2,5 mg až po maximálnu dávku 20 mg za týždeň.

Je tiež možné podávať týždenne úvodnú perorálnu dávku 10 mg (jednorazovo). V prípade potreby sa táto dávka môže zvýšiť postupne po 2,5 mg až po maximálnu dávku 25 mg za týždeň.

Tento liek sa má užívať jedenkrát týždenne.

Predpisujúci lekár môže určiť deň užitia lieku na lekárskom predpise.

U väčšiny pacientov sa zlepšenie klinického stavu dostaví po 4 – 6 týždňoch. Približne po

6 mesiacoch sa má dosiahnuť požadovaná odpoveď, pričom niekedy je potrebná úprava dávkovania na udržanie optimálneho klinického výsledku.

Po prerušení liečby sa môže znova reumatoidná artritída objaviť.

Úprava dávkovania

Ak je počet leukocytov alebo trombocytov znížený v prvý deň liečby, dávku lieku Methotrexate-Teva v prípade štandardnej liečby so 40 mg/m² povrchu tela treba upraviť podľa nasledovnej schémy; najnižšia hodnota predstavuje zníženie.

Ak počet leukocytov je 2,5 – 3,5 x10⁹/l a/alebo počet trombocytov je 75 – 125 x10⁹/l, vhodnejšie je prerušiť liečbu na jeden týždeň. Po normalizácii krvného obrazu môže liečba pokračovať. Ak nedôjde k normalizácii, pristupuje sa k redukcii dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Ak má pacient poruchu funkcie obličiek, dávka metotrexátu sa má potom znížiť.

Porucha funkcie pečene

Liečbu vysokými dávkami liekom Methotrexate-Teva treba odložiť v prípade toxického poškodenia pečene.

Starší pacienti

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u starších pacientov kvôli zníženej funkcii pečene a obličiek a zníženým zásobám folátov. Má sa zvážiť zníženie dávky a u týchto pacientov sa majú dôkladne sledovať včasné znaky toxicity..

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Methotrexate-Teva sa nesmie podávať počas gravidity a u podvyživených pacientov. Methotrexate-Teva je okrem toho kontraindikovaný u pacientov so závažnými renálnymi alebo pečeňovými poruchami, znakmi syndrómu imunodeficiencie, hypopláziou kostnej drene, s leukopéniou, trombocytopéniou, anémiou, alkoholovým abúzom, aktívnym infekčným ochorením a pľúcnou toxicitou navodenou podávaním Methotrexate-Teva.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri použití metotrexátu v liečbe malígneho ochorenia boli hlásené úmrtia, preto sa má používať len pri život ohrozujúcich neoplastických ochoreniach.

Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, ulceróznou stomatitídou, hnačkou a tiež u detí a starších pacientov.

Liečba metotrexátom u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou, pretože poškodenie funkcie obličiek zníži elimináciu metotrexátu.

Pacienti s pleurálnymi výpotkom alebo ascitom majú pred liečbou podstúpiť drenáž, ak je to vhodné. Dôvodom je, že metotrexát sa pomaly eliminuje z výpotkov (napr. pleurálneho výpotku, ascitu). To vedie k predĺženému terminálnemu polčasu a neočakávanej toxicite.

Symptómy gastrointestinálnej toxicity, zvyčajne sa prejavujúcej najskôr hnačkou a ulceróznou stomatitídou, si vyžadujú prerušenie liečby inak sa môže vyskytnúť hemoragická enteritída a úmrtie z dôvodu perforácie čreva.

Ak sa vyskytne vracanie vedúce k dehydratácii, liečba metotrexátom sa má prerušiť až do uzdravenia.

Tak ako iné cytostatiká, metotrexát môže vyvolať „syndróm rozpadu nádoru“ u pacientov s rýchlo rastúcimi nádormi. Príslušné podporné a farmakologické opatrenia môžu zabrániť alebo zmierniť toto ochorenie.

V priebehu niekoľkých dní po podaní jednorazovej alebo viacnásobných dávok metotrexátu boli hlásené závažné, niekedy fatálne kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a multiformný erytém.

Pri liečbe metotrexátom sa môžu vyskytnúť potenciálne fatálne oportúnne infekcie, vrátane pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii. Ak sú u pacienta prítomné pľúcne symptómy, má sa zvážiť možnosť pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii.

Pľúcne symptómy, napr. suchý neproduktívny kašeľ, horúčka, kašeľ, bolesť na hrudníku, dyspnoe, hypoxémia a infiltráty viditeľné na rontgene hrudníka alebo nešpecifická pneumonitída, môžu byť tiež prejavmi potenciálne nebezpečnej lézie a môžu vyžadovať prerušenie liečby a dôkladné vyšetrenie. Pľúcne lézie sa môžu vyskytovať pri všetkých dávkach. Metotrexátom indukované pľúcne ochorenie sa môže akútne vyskytnúť kedykoľvek počas liečby a bolo hlásené pri dávkach tak nízkych ako

• 7,5 mg/týždeň. Toto ochorenie nie je vždy úplne reverzibilné. Je potrebné výlúčiť infekciu (vrátane pneumónie).

• V prípade závažnej leukopénie vyskytujúcej sa počas liečby sa môžu bakteriálne infekcie zhoršiť. Pri výskyte infekcie treba prerušiť liečbu liekom Methotrexate-Teva a začať adekvátnu antibakteriálnu liečbu.

• V prípade závažného útlmu kostnej drene sa vykoná transfúzia krvi alebo trombocytov.

Nie sú známe žiadne údaje o riziku karcinogenity u ľudí podstupujúcich dlhodobú liečbu, ako sú pacienti so psoriázou. Údaje o riziku karcinogenity v prípade používania lieku Methotrexate-Teva u pacientov s reumatoidnou artritídou sú limitované.

Počas liečby liekom Methotrexate-Teva a ďalšie 3 mesiace po liečbe treba používať vhodné antikoncepčné prostriedky u žien ako aj u mužov.

Ak keď sa vo všeobecnosti podávajú nízke dávky lieku Methotrexate-Teva v liečbe psoriázy a reumatoidnej artritídy v porovnaní s dávkami používanými v antineoplastickej liečbe, intoxikácia aj úmrtie sa môžu vyskytnúť.

Pacientov treba upozorniť na riziká liečby liekom Methotrexate-Teva a treba ich poučiť, aby všetky príznaky toxicity ihneď hlásili.

Methotrexate-Teva tablety sa nesmú užívať s mliekom.

Kombinovanému podaniu lieku Methotrexate-Teva a iných potenciálne hepatotoxických liekov a alkoholu sa treba vyvarovať.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

NSAID

Ak sa metotrexát podáva pred alebo súbežne s NSAID, vrátane salicylátov, je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože boli zaznamenané hlásenia závažnej toxicity metotrexátu a dokonca aj úmrtia v dôsledku zníženého vylučovania metotrexátu. Tieto lieky boli hlásené ako lieky znižujúce tubulárnu sekréciu metotrexátu na zvieracom modeli, čím môžu zvýšiť jeho toxicitu. Počas liečby NSAID sa odporúča, aby boli dávky metotrexátu dôkladne kontrolované.

Potenciálna toxicita lieku Methotrexate-Teva je zvýšená zvlášť pri súbežnom podávaní NSAIDS zároveň s diuretikami. V reumatológii sa súbežná liečba liekom Methotrexate-Teva v nízkych dávkach a NSAIDS bežne používa.

Probenecid, penicilíny a inhibítory protónovej pumpy

Probenicid, penicilíny a inhibítory protónovej pumpy môžu znížiť tubulárnu sekréciu metotrexátu, čo môže viesť k potenciálne toxickým hladinám metotrexátu. Použitie metotrexátu s týmito liekmi sa má dôkladne sledovať. V kombinácii s terapiou metotrexátom boli pozorované hematologická a gastrointestinálna toxicita.

Iné potenciálne hepatotoxické látky

Pacienti, ktorí sa liečia metotrexátom a súbežne dostávajú iné potenciálne hepatotoxické látky (napr. alkohol, leflunomid, azatioprín, sulfasalazín), sa majú dôkladne sledovať pre možné zvýšené riziko hepatotoxicity.

Potenciálne nefrotoxické chemoterapeutiká

Pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. cisplatina) sa môže pozorovať zvýšenie nefrotoxicity.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické proteíny

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické proteíny (ako salicyláty, sulfónamidy, tetracyklíny, kyselina p-aminobenzoová) môžu vytesniť metotrexát z väzby na proteíny, čím sa zvyšuje potenciál pre toxicitu, keď sa podávajú súbežne.

Antagonisty folátov

Zriedkavo bolo hlásené, že použitie antagonistov folátov, napr. trimetoprimu, kotrimoxazolu, keď sa podávajú súbežne s metotrexátom, môže spôsobiť útlm kostnej drene.

Kyselina listová

Odpoveď na metotrexát môže byť zmenená, ak sa súbežne užívajú vitamínové prípravky, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo jej deriváty. Vysoké dávky kalcium folinátu môžu znížiť účinnosť intratekálne podaného metotrexátu.

Perorálne antibiotiká a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká

Perorálne antibiotiká (vrátane tetracyklínov, chloramfenikolu a neabsorbovateľných širokospektrálnych antibiotík) môžu znížiť črevnú absorpciu lieku Methotrexate-Teva alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou inhibíciou črevnej flóry a supresiou metabolizmu metotrexátu baktériami.

Teofylín

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; hladiny teofylínu sa majú sledovať, ak sa používa súbežne s metotrexátom.

Ožarovanie

Môžu sa vyskytnúť interakcie s terapeutickým ožarovaním. V kombinácii s ostatnými cytotoxickými liekmi sa môžu objaviť farmakodynamické interakcie; výsledkom je zvýšená terapeutická aktivita a zvýšená toxicita.

Vakcinácia

U pacientov užívajúcich Methotrexate-Teva sa nesmie vykonať žiadna vakcinácia živými vírusovými vakcínami. Čiastočná alebo úplná ochrana môže byť získaná inaktivovanými vakcínami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Bolo preukázané, že metotrexát je teratogénny. Bolo hlásené, že spôsobuje kongenitálne abnormality. Neodporúča sa preto u žien v reprodukčnom veku, pokiaľ prínosy, ktoré je možné očakávať, neprevážia očakávané riziká. U žien v reprodukčnom veku sa liečba nemá začať, kým nie je gravidita vylúčená. Ak sa liek používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie, kým užíva liek, má byť informovaná o možných rizikách pre plod.

Metotrexát bol zistený v materskom mlieku u ľudí a je kontraindikovaný počas laktácie.

Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu, a preto pacientky užívajúce metotrexát a ich partneri majú byť správne poučení. Najmenej 3 mesiace po ukončení liečby metotrexátom je potrebné zabrániť počatiu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže Methotrexate-Teva môže spôsobiť rozmazané videnie, parézu alebo hemiparézu, schopnosť viesť vozidlo môže byť značne porušená.

4.8   Nežiaduce účinky

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až

< 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Poruchy metabolizmu a výživy

Poruchy nervového systému

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

* (bolo hlásené pri používaní metotrexátu v reumatologických a súvisiacich indikáciách.)

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Lézie psoriázy sa môžu zhoršiť súbežnou expozíciou ultrafialovému žiareniu. Pri koži poškodenej ožarovaním alebo slnečným žiarením sa hlásil fenomén vymiznutia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: artralgia, myalgia, osteoporóza

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: zlyhanie obličiek, dyzúria, nefropatia

Veľmi zriedkavé: azotémia, hematúria

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom ob­dobí

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Menej časté: malformácie plodu

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté: zvýšenie pečeňových enzýmov

Menej časté: zníženie sérového albumínu

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zriedkavé: únavová zlomenina

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Akútnou formou je chemická arachnoitída prejavujúca sa bolesťou hlavy, chrbta alebo ramena, stuhnutosťou šije a horúčkou.

Subakútna forma môže zahŕňať parézu, zvyčajne prechodnú, paraparézu/pa­raplégiu spojenú

s účasťou jedného alebo viacerých koreňov miechových nervov, ochrnutie v oblasti rôznych nervov a cerebelárnu dysfunkciu.

Chronickú formu predstavuje leukoencefalopatia prejavujúca sa podráždenosťou, zmätenosťou, ataxiou, spasticitou, niekedy kŕčmi, demenciou, somnolenciou, kómou a zriedkavo úmrtím.

Táto toxicita centrálneho nervového systému môže byť progresívna. Existujú dôkazy, že kombinované použitie kraniálneho ožarovania a intratekálneho podania metotrexátu zvyšuje incidenciu leukoencefalopatie. Po intratekálnom podaní metotrexátu sa majú sledovať znaky neurotoxicity (meningeálne podráždenie, prechodná alebo trvalá paréza, encefalopatia).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v *.

4.9 Predávkovanie

Po uvedení lieku na trh sa všeobecne vyskytlo predávkovanie metotrexátom pri perorálnom a intratekálnom podaní, hoci bolo hlásené tiež intravenózne a intramuskulárne predávkovanie.

Symptómami intratekálneho predávkovania sú zvyčajne CNS symptómy, vrátane bolesti hlavy, nauzey a vracania, záchvatov alebo kŕčov, a akútna toxická encefalopatia. V niektorých prípadoch neboli hlásené žiadne symptómy. Po intratekálnom predávkovaní boli zaznamenané hlásenia úmrtí. V týchto prípadoch bola hlásená cerebelárna herniácia spojená so zvýšeným intrakraniálnym tlakom a akútna toxická encefalopatia.

Boli hlásené prípady predávkovania, niekedy fatálne, z dôvodu chybného denného užívania namiesto týždenného užívania perorálneho metotrexátu. V týchto prípadoch boli často hlásenými symptómami hematologické a gastrointestinálne reakcie.

Kalcium folinát je antidotum na neutralizáciu okamžitých toxických účinkov metotrexátu. Zvyšovaním časového intervalu medzi podaním metotrexátu a kalcium folinátu sa znižuje účinnosť kalcium folinátu proti toxicite. Pre stanovenie optimálnej dávky a dĺžky liečby kalcium folinátom je potrebné sledovanie sérových koncentrácií metotrexátu.

V prípade ťažkého predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa zabránilo zrážaniu metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Preukázalo sa, že hemodialýza alebo peritoneálna dialýza zlepšuje elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze pomocou dialyzátora s vysokým prietokom.

Po intratekálnom predávkovaní môže byť potrebná vysoká dávka systémového kalcium folinátu alebo alkalická diuréza.

Symptómy predávkovania zahŕňajú jeden alebo viacero nežiaducich účinkov a bývajú závažné. Pri dlhodobejšej liečbe sú toxické účinky viac výrazné. V prípade predávkovania sa má podať kyselina folínová čo najskôr: najmenej 15 mg každé 3 hodiny intravenózne. Frekvencia podávania dávok a veľkosť dávky kyseliny folínovej sa upravujú podľa množstva podaného lieku Methotrexate-Teva a podľa plazmatických koncentrácií lieku Methotrexate-Teva (pozri tiež vysoké dávky Methotrexate-Teva). V prípade potreby treba vykonať všeobecné podporné opatrenia a podať krvnú transfúziu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, ATC kód: L01BA01

Metotrexát patrí do skupiny antimetabolitov. Je to antagonista kyseliny listovej, ktorý sa viaže na dihydrofolát reduktázu, enzým, ktorý redukuje kyselinu dihydrofolovú na kyselinu tetrahydrofolovú. Výsledkom tejto väzby je inhibícia biosyntézy tymínu a purínu. Vo vysokých koncentráciách metotrexát tiež zabraňuje influxu folátu do bunky. Rezistencia na metotrexát sa môže vyskytnúť v dôsledku zníženého transportu metotrexátu cez bunkové membrány a výsledkom je zmenená afinita enzýmu dihydrofolát reduktáza na metotrexát.

Pri veľmi vysokých koncentráciách (> 20 pmol/l) môže metotrexát penetrovať bunky nielen cez aktívny transportný mechanizmus, ale aj formou difúzie. Tento princíp dáva základ pre liečbu metotrexátom vysokými dávkami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U dospelých je perorálna absorpcia závislá od podanej dávky. Maximálne sérové koncentrácie v krvi sa dosahujú do 1 – 2 hodín. Pri dávkach 30 mg/m² alebo menej sa metotrexát veľmi dobre absorbuje s priemernou biodostupnosťou 60 %. Absorpcia dávok nad 80 mg/m² je signifikantne nižšia, pravdepodobne v dôsledku saturačného efektu.

U detí s leukémiou sa zaznamenali vysoko variabilné absorpcie (23 – 95 %) ako aj 20-násobné rozdiely medzi najvyššími a najnižšími maximálnymi koncentráciami (Cmax 0,11 – 2,3 pM po podaní dávky 20 mg/m2).

Signifikantná interindividuálna variabilita sa zistila v čase na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (Tmax 0,67 – 4 hodiny po podaní dávky 15 mg/m2) a percentách absorbovanej dávky.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní úvodný distribučný objem bol približne 0,18 l/kg (18 % telesnej hmotnosti) a ekvilibrum približne 0,4 – 0,8 l/kg (40 – 80 % telesnej hmotnosti). Metotrexát pomaly penetruje do výpotkov, ako sú pleurálny výpotok a ascites, kde sa po 6 hodinách dosiahne rovnovážny stav s plazmatickými koncentráciami. Metotrexát súťaží s redukovanými folátmi o získanie aktívneho transportu bunkových membrán.

Metotrexát nepenetruje cez hemato-encefalickú bariéru v terapeutických koncentráciách po perorálnom alebo parenterálnom podaní. V cerebrospinálnej tekutine sa dosahujú vysoké koncentrácie po intratekálnom podaní.

Biotransformácia

Po absorpcii sa metotrexát metabolizuje v pečeni a intracelulárne na polyglutamáty, ktoré sa spätne môžu konvertovať hydrolazovymi enzymami na metotrexát . Tieto polyglutamáty účinkujú ako inhibítory dihydrofolát-reduktázy a tymidylát syntetázy.

Malé množstvá polyglutamátov môžu byť prítomné v tkanivách aj dlhodobejšie. Retencia a predĺžený účinok týchto aktívnych metabolitov sú rôzne medzi jednotlivými bunkami, tkanivami a tumormi. Pri normálnom dávkovaní sa malé množstvo metotrexátu môže metabolizovať v pečeni na 7-hydroxyemetotrexát. Kumulácia tohto inaktívneho metabolitu môže byť dôležitá pri liečbe vysokými dávkami. Rozpustnosť vo vode 7-hydroxymetotrexátu je 3 – 5-krát menšia v porovnaní s pôvodnou molekulou. Po perorálnom podaní sa metotrexát metabolizuje čiastočne na inaktívnu formu črevnou flórou.

Polčas eliminácie metotrexátu je približne 3 – 10 hodín u pacientov liečených na psoriázu a v prípade pacientov s antineoplastickou liečbou nízkymi dávkami (menej ako 30 mg/m²). U pacientov liečených vysokými dávkami metotrexátu je polčas eliminácie 8 – 15 hodín.

Eliminácia

Eliminácia prebieha prevažne renálnou exkréciou a závisí od podanej dávky a spôsobu podania. Po intravenóznom podaní sa 44 – 100 % podanej dávky vylučuje v nezmenenej forme do 24 hodín močom.

Menej ako 10 % podanej dávky sa vylučuje žlčou. Predpokladá sa aj enterohepatálna recirkulácia lieku Methotrexate-Teva. Renálna exkrécia prebieha glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou exkréciou. Nelineárna eliminácia je v dôsledku saturácie renálnej tubulárnej reabsorpcie a pozorovala sa u pacientov liečených na psoriázu dávkami 7,5 – 30 mg. Znížená renálna funkcia a tiež súbežné podávanie liekov, ktoré taktiež podliehajú tubulárnej sekrécii (ako slabé organické kyseliny), môžu značne zvyšovať sérovú koncentráciu lieku Methotrexate-Teva. Existuje dobrá korelácia medzi klírensom metotrexátu a endogénnym klírensom kreatinínu. Klírens metotrexátu býva premenlivo vysoký a normálne sa znižuje pri vysokých dávkach. Ukázalo sa, že znížený klírens je jedným z najdôležitejších faktorov zodpovedných za toxicitu lieku Methotrexate-Teva. Toxicita lieku Methotrexate-Teva v normálnom tkanive závisí jednak od dĺžky expozície, ako aj od dosiahnutej maximálnej koncentrácie. V prípade pacientov so zníženou elimináciou kvôli porušenej funkcii obličiek, efúzii do výpotkov alebo z inej príčiny, môže sérová koncentrácia lieku Methotrexate-Teva ostať dlhodobo zvýšená.

Možnosť toxicity po podaní vysokých dávok alebo v prípade zníženej eliminácie je nižšia, ak sa podáva kalcium folinát počas poslednej fázy plazmatickej eliminácie lieku Methotrexate-Teva. Solubilita lieku Methotrexate-Teva v obličkách: pri liečbe vysokými dávkami je pravdepodobnosť precipitácie vyššia pri hodnote pH < 7. Počas podávania vysokej dávky lieku Methotrexate-Teva sa odporúča zabezpečiť dostatočnú hyperhydratáciu a alkalizáciu moču, aby sa predišlo renálnej toxicite.

Farmakokinetický monitoring sérovej koncentrácie metotrexátu môže byť užitočný na zistenie pacientov so zvýšeným rizikom toxicity na Methotrexate-Teva a môže pomôcť určiť dávkovanie kalcium folinátu.

Pravidlá monitorovania sérových hladín lieku Methotrexate-Teva a úprava dávky kalcium folinátu na zníženie rizika toxicity lieku Methotrexate-Teva sú uvedené v časti 4.2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuvádzajú sa.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, zemiakový škrob, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3    Čas použiteľnosti

• 2.5 mg tablety: 5 rokov

10 mg tablety: 3 roky (PE fľaša)

5 rokov (blister)

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

2,5 mg

• 1. blister (PVC/Alu) obsahujúci 30 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

• 2. PE fľaša obsahujúca 30 alebo 100 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

10 mg

• 1. blister (PVC/Alu) obsahujúci 30 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

• 2. PE fľaša obsahujúca 100 tabliet, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.,

Teslova 26

821 02 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

pre 2,5 mg reg. č.: 44/0177/07-S

pre 10 mg reg. č.: 44/0178/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. máj 2007

Dátum posledného predĺženia: 28.08.2013