Metoject 50 mg/ml injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Metoject 50 mg/ml injekčný roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 50 mg metotrexátu (vo forme disodnej soli metotrexátu).

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,15 ml obsahuje 7,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,20 ml obsahuje 10 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,25 ml obsahuje 12,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,30 ml obsahuje 15 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,35 ml obsahuje 17,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,40 ml obsahuje 20 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,45 ml obsahuje 22,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,50 ml obsahuje 25 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,55 ml obsahuje 27,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,60 ml obsahuje 30 mg metotrexátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok, naplnená injekčná striekačka.

Číry, žltohnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Metoject 50 mg/ml je určený na liečbu

– aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov,

– polyartritických foriem ťažkej, aktívnej juvenilnej idiopatickej artritídy, keď je odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) nedostatočná,

– ťažkej nezvládnuteľnej invalidizujúcej psoriázy, ktorá dostatočne neodpovedá na iné formy terapie, ako je fototerapia, PUVA a retinoidy, a závažnej formy psoriatickej artritídy u dospelých pacientov,

– miernej až stredne závažnej Crohnovej choroby buď samostatne, alebo v kombinácii

s kortikosteroidmi u dospelých pacientov nereagujúcich dostatočne na liečbu tiopurínmi alebo neznášajúcich tiopuríny.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Metoject 50 mg/ml smie predpisovať iba lekár, ktorému sú známe rôzne charakteristiky lieku a jeho mechanizmus účinku. Podanie by mali zabezpečovať zdravotnícki pracovníci. Ak to klinická situácia umožňuje, ošetrujúci lekár môže vo vybraných prípadoch poveriť subkutánnym podaním samotného pacienta. V takýchto prípadoch je lekár povinný poskytnúť podrobné pokyny na podanie.

Metoject 50 mg/ml sa injekčne podáva raz do týždňa.

Pacient má byť o tomto dávkovaní jedenkrát do týždňa explicitne informovaný. Odporúča sa určiť vhodný a stály deň v týždni ako deň podania injekcie.

Vylučovanie metotrexátu je limitované u pacientov s tretím distribučným priestorom (ascites, pleurálne efúzie). Takíto pacienti si vyžadujú predovšetkým obozretné monitorovanie toxicity a vyžadujú si zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2 a 4.4).

Dávkovanie u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou

Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne, podaná subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. V závislosti na individuálnej aktivite ochorenia a únosnosti lieku pacientom môže byť počiatočná dávka zvýšená postupne o 2,5 mg každý týždeň. Týždňová dávka 25 mg nesmie byť všeobecne presiahnutá. Dávky presahujúce 20 mg/týždeň však súvisia s významným zvýšením toxicity, najmä so supresiou kostnej drene. Odpoveď na liečbu možno očakávať po približne 4 – 8 týždňoch. Po dosiahnutí terapeuticky želaného výsledku sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Dávkovanie u detí a mladistvých do 16 rokov s polyartritickými formami juvenilnej idiopatickej artritídy

Odporúčaná dávka je 10 – 15 mg/m² celkového telesného povrchu/raz týždenne. V prípadoch, keď liečba nezaberá, možno týždennú dávku zvýšiť až do 20 mg/itf celkového telesného povrchu/raz týždenne. Ak sa však dávka zvýši, je indikovaná zvýšená frekvencia sledovania.

Vzhľadom na obmedzenú dostupnosť údajov o intavenóznom podaní u detí a mladistvých je parenterálne podanie obmedzené na subkutánnu a intramuskulárnu injekciu.

Pro liečbu detí/mladistvých sa majú pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA) vždy obrátiť na špecialistu, reumatológa.

Použitie u detí vo veku < 3 roky sa neodporúča, keďže sú dostupné iba nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti v tejto populácii (pozri časť 4.4).

Dávkovanie u pacientov so psoriasis vulgaris a psoriatickou artritídou

Odporúča sa týždeň pred začatím liečby podať testovaciu dávku 5 – 10 mg parenterálne, aby sa zistili idiosynkratické nežiaduce reakcie. Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne, podaná subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. Dávka sa má zvyšovať postupne, ale vo všeobecnosti nesmie presiahnuť týždennú dávku 25 mg metotrexátu. Dávky presahujúce 20 mg týždenne môžu byť spojené s významným zvýšením toxicity, najmä so supresiou kostnej drene. Odpoveď na liečbu možno všeobecne očakávať po približne 2 – 6 týždňoch. Po dosiahnutí terapeuticky želaného výsledku sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Dávkovanie u pacientov s Crohnovou chorobou:

• Úvodná liečba:
• Udržiavacia liečba:

15 mg/týždeň podávaných subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne.

Nie sú dostatočné skúsenosti u pediatrickej populácie, aby bolo možné odporučiť Metoject 50 mg/ml na liečbu Crohnovej choroby v tejto populácii.

Maximálna týždenná dávka

Dávka sa má zvyšovať, keď je to nevyhnutné, ale všeobecne sa nemá prekročiť maximálna odporúčaná týždenná dávka 25 mg. V niekoľkých výnimočných prípadoch by mohla byť klinicky opodstatnená vyššia dávka, nemala by sa ale prekročiť maximálna týždenná dávka 30 mg metotrexátu, pretože toxicita sa významne zvyšuje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Metoject 50 mg/ml sa má používať obozretne u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Dávka sa má upraviť nasledovne:

Klírens kreatinínu (ml/min) Dávka

> 60 100 %

30 – 59 50 %

< 30 Metoject 50 mg/ml sa nesmie používať

Pozri časť 4.3.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Metotrexát sa má pacientom s výrazným súčasným alebo minulým ochorením pečene, najmä ak je spôsobené alkoholom, podávať veľmi obozretne, ak vôbec. Ak je hodnota bilirubínu > 5 mg/dl (85,5 |jmol/l). metotrexát je kontraindikovaný.

Úplný zoznam kontraindikácií, pozri časť 4.3.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov sa má zvážiť zníženie dávky kvôli zníženej funkcii pečene a obličiek a rovnako aj zníženým rezervám folátu, ktoré sa vyskytujú vo vyššom veku.

Použitie u pacientov s tretím distribučným priestorom (pleurálne efúzie, ascites)

U pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor, sa môže polčas metotrexátu predĺžiť štvornásobne v porovnaní s normálnou dĺžkou, preto sa môže vyžadovať zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2 a 4.4).

Spôsob podávania

Liek je určený len na jednorazové použitie.

Metoject 50 mg/ml možno podať intramuskulárnou, intravenóznou alebo subkutánnou cestou (u detí a adolescentov len subkutánne alebo intramuskulárne).

O celkovej dĺžke trvania liečby rozhoduje lekár.

Poznámka:

Pri zmene perorálnej aplikácie na parenterálne podanie sa môže vyžadovať redukcia dávky z dôvodu variabilnej biodostupnosti metotrexátu po perorálnom podaní.

Podľa súčasných liečebných smerníc možno zvážiť doplnkové podanie kyseliny listovej.

4.3 Kontraindikácie

Metoject 50 mg/ml je kontraindikovaný v prípade

• – precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – závažnej poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.2),

• – alkoholovej závislosti,

• – závažnej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min, pozri časť 4.2 a časť 4.4),

• – už existujúcej krvnej dyskrázie, ako je hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo významná anémia,

• – závažných, akútnych alebo chronických infekcií, ako sú tuberkulóza, HIV alebo iné syndrómy imunodeficiencie,

• – vredov ústnej dutiny a známeho aktívneho gastrointesti­nálneho vredového ochorenia,

• – gravidity, laktácie (pozri časť 4.6),

• – očkovania živými vakcínami v rovnakom čase.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti majú byť jasne informovaní, že liečba sa podáva jedenkrát týždenne, nie každý deň. Liečení pacienti majú byť pod primeraným dohľadom, aby sa príznaky možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli určiť a stanoviť s minimálnym zdržaním. Preto má metotrexát podávať len lekár alebo sa má podávať len pod dohľadom lekárov, ktorých vedomosti a skúsenosti zahŕňajú použitie terapie antimetabolitmi. Kvôli možnosti závažných alebo až fatálnych toxických reakcií má lekár pacienta plne informovať o rizikách, ktoré terapia zahŕňa a o odporúčaných bezpečnostných opatreniach.

Odporúčané vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia

Pred začatím alebo opätovným nasadením terapie metotrexátom po prestávke v liečbe Úplný krvný obraz s diferenciálom krvného obrazu a doštičkami, testy pečeňových enzýmov, bilirubínu, albumínu v sére, RTG hrudníka a testy obličkových funkcií. Ak je to klinicky indikované, vylúčenie tuberkulózy a hepatitídy.

Počas liečby (najmenej raz mesačne počas prvých šiestich mesiacov a potom každé tri mesiace) Pri zvýšení dávky treba uvažovať aj o zvýšení frekvencie monitorovania.

• 1. Vyšetrenie úst a hrdla na zmeny sliznice

• 2. Úplný krvný obraz s diferenciálom krvného obrazu a doštičkami. Hemopoetická supresia spôsobená metotrexátom sa môže objaviť neočakávane a pri zdanlivo bezpečných dávkach. Akékoľvek prudké poklesy v počte bielych krviniek alebo doštičiek indikujú okamžité ukončenie podávania lieku a vhodnú podpornú liečbu. Pacientov treba poučiť, aby nahlásili všetky príznaky a symptómy naznačujúce infekciu. U pacientov súčasne užívajúcich hematotoxické lieky (napr. leflunomid) sa musí sledovať krvný obraz a doštičky.

• 3. Testy pečeňových funkcií: Osobitnú pozornosť treba venovať objaveniu sa pečeňovej toxicity. Ak je prítomná, alebo ak sa počas liečby vyvinie akákoľvek anomália testov pečeňových funkcií alebo biopsie pečene, liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť. Takéto anomálie by sa mali vrátiť do normálu v priebehu dvoch týždňov, po ktorých možno liečbu obnoviť podľa rozhodnutia lekára. Neexistuje dôkaz, ktorý by podporoval použitie biopsie pečene na monitorovanie hepatotoxicity pri reumatologických indikáciách.

• 4. Obličkové funkcie sa majú sledovať pomocou testov obličkových funkcií a rozboru moču (pozri časť 4.2 a 4.3).

• 5. Vyšetrenie respiračného systému: Bdelé pozorovanie príznakov poškodenia funkcie pľúc a ak je to nevyhnutné, test pľúcnych funkcií. Pulmonálne postihnutie si vyžaduje rýchlu diagnózu a vysadenie metotrexátu. Pulmonálne príznaky (najmä suchý, neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumotitída, ktoré sa objavujú počas liečby metotrexátom, môžu byť indikátorom potenciálne nebezpečnej lézie a vyžadujú si prerušenie liečby a opatrné vyšetrovanie. Vyskytnúť sa môže akútna alebo chronická intersticiálna pneumotitída, často spojená s krvnou eozinofíliou, a hlásené boli úmrtia. Hoci je to klinicky variabilné, u typického pacienta sa ochorenie pľúc indukované metotrexátom prejavuje horúčkou, kašľom, dyspnoe, hypoxémiou a infiltrátom na RTG hrudníka, infekciu je potrebné vylúčiť. Pulmonálne postihnutie si vyžaduje rýchlu diagnózu a ukončenie liečby metotrexátom. Takáto lézia sa môže objaviť u všetkých dávkovaní.

• 5. Metotrexát môže, kvôli jeho účinku na imunitný systém, zhoršiť odpoveď na výsledky vakcinácie a ovplyvniť výsledky imunologických testov. Osobitná pozornosť je tiež potrebná, ak sú prítomné inaktívne, chronické infekcie (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), z dôvodu možnej aktivácie. Očkovanie živými vakcínami sa nesmie vykonávať pri liečbe metotrexátom.

U pacientov liečených nízkou dávkou metotrexátu sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy, a vtedy musí byť terapia prerušená. Zlyhanie prejavov znakov spontánnej regresie lymfómu si vyžaduje iniciáciu cytotoxickej liečby.

Bolo hlásené, že súčasné podávanie antagonistov folátu ako je trimetoprim/sul­fametoxazol spôsobuje v zriedkavých prípadoch akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

Pri liečbe metotrexátom sa môže znovu objaviť dermatitída indukovaná radiáciou a spálenie slnkom (tzv. “recall” reakcia).

Psoriatické lézie sa môžu zhoršiť počas žiarenia UV lúčmi a simultánneho podávania metotrexátu.

Vylučovanie metotrexátu je znížené u pacientov s tretím distribučným priestorom (ascites, pleurálne efúzie). Takíto pacienti si vyžadujú predovšetkým obozretné monitorovanie toxicity, a vyžadujú si zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu. Pleurálne efúzie a ascites sa majú drenážou odviesť pred začatím liečby metotrexátom (pozri časť 5.2).

Toxickými účinkami môžu byť hnačka a ulceratívna stomatitída a vyžadujú si prerušenie liečby, inak sa môže objaviť hemoragická enteritída a úmrtie z dôvodu perforácie čreva.

Vitamínové preparáty a iné produkty obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Pri liečbe psoriázy má byť podávanie metotrexátu obmedzené len na liečbu ťažkej nezvládnuteľnej invalidizujúcej psoriázy, ktorá neodpovedá adekvátne na iné formy liečby, ale len keď je diagnóza určená biopsiou a/alebo po dermatologickej konzultácii.

Encefalopatia/le­ukoencefalopa­tia boli hlásené u onkologických pacientov liečených metotrexátom a nemožno ich vylúčiť v prípade liečby metotrexátom pri neonkologických indikáciách.

Neprítomnosť gravidity má byť potvrdená predtým, než je podaný Metoject 50 mg/ml. Metotrexát spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, potrat a defekty plodu. Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu počas jeho podávania, čo môže vyústiť do zníženej fertility. Tieto účinky sa ukazujú byť reverzibilné po ukončení liečby. Počas liečby a najmenej šesť mesiacov po jej ukončení sa má používať účinná antikoncepcia u mužov i žien. Možné riziká účinkov na reprodukciu majú byť s pacientami vo fertilnom veku prediskutované a ich partneri majú byť vhodne poučení (pozri časť 4.6).

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Pediatrická populácia

Použitie u detí < 3 roky sa neodporúča, keďže sú dostupné iba nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti v tejto populácii (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Alkohol, hepatotoxické lieky, hematotoxické lieky

Možnosť, že metotrexát preukáže hepatotoxický účinok, sa zvyšuje pri pravidelnej konzumácii alkoholu a keď sa v rovnakom čase používajú iné hepatotoxické lieky (pozri časť 4.4). Pacienti súbežne užívajúci iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid) majú byť monitorovaní so špeciálnou starostlivosťou. To isté treba vziať do úvahy pri simultánnom podávaní hematotoxických liekov (napr. leflunomid, azatioprin, retinoidy, sulfasalazín). Výskyt pancytopénie a hepatotoxicity sa môže zvýšiť, keď je leflunomid kombinovaný s metotrexátom.

Kombinovaná liečba metotrexátu a retinoidov, ako acitretin alebo etretinát, zvyšuje riziko hepatotoxicity.

Perorálne antibiotiká

Perorálne antibiotiká ako tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou cestou inhibície črevnej flóry alebo supresiou bakteriálneho metabolizmu.

Antibiotiká

Antibiotiká ako penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín môžu v jednotlivých prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, a tak sa môžu objaviť zvýšené koncentrácie metotrexátu v sére so simultánnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické bielkoviny

Metotrexát sa viaže na plazmatické bielkoviny a môže byť vytlačený inými liekmi, ktoré sa viažu na proteíny, ako sú salicyláty, hypoglykemiká, diuretiká, sulfónamidy, difenylhydantoíny, tetracyklíny, chloramfenikol a kyselina para-aminobenzoová a protizápalové liečivá na báze kyselín, čo môže viesť k zvýšenej toxicite, ak sa užívajú súčasne.

Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly a nesteroidné protizápalové liečivá

Probenecid, slabé organické kyseliny, ako sú slučkové diuretiká a pyrazoly (fenylbutazón), môžu znížiť vylučovanie metotrexátu a možno predpokladať zvýšené sérové koncentrácie , ktoré indukujú zvýšenú hematologickú toxicitu. Existuje aj možnosť zvýšenej toxicity, keď sa kombinujú nízke dávky metotrexátu s nesteroidnými protizápalovými liekmi alebo salicylátmi.

Lieky s nežiaducimi účinkami na kostnú dreň

V prípade liečby liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce reakcie na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), má byť venovaná pozornosť možnosti závažného poškodenia krvotvorby.

Lieky, ktoré spôsobujú nedostatok folátov

Súčasné podávanie liekov, ktoré spôsobujú nedostatok folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol) môže viesť k zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná starostlivosť sa preto odporúča v prípade existujúceho nedostatku kyseliny listovej.

Produkty obsahujúce kyselinu listovú alebo kyselinu folínovú

Vitamínové preparáty alebo iné lieky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Iné antireumatické lieky

Zvýšenie toxických účinkov metotrexátu sa vo všeobecnosti neočakáva, keď sa Metoject 50 mg/ml podáva súbežne s inými antireumatickými liekmi (napr. zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochi­nón, sulfasalazín, azatioprin, cyklosporín).

Sulfasalazín

Hoci kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže spôsobiť zvýšenie účinnosti metotrexátu a výsledne viac nežiaducich účinkov z dôvodu inhibície syntézy kyseliny listovej cez sulfasalazín, takéto nežiaduce účinky boli pozorované len v zriedkavých jednotlivých prípadoch v priebehu niekoľkých štúdií.

Merkaptopurín

Metotrexát zvyšuje hladiny merkaptopurínu v plazme. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si preto môže vyžadovať úpravu dávky.

Inhibítory protónovej pumpy

Súčasné podávanie inhibítorov protónovej pumpy ako omeprazol alebo pantoprazol môže viesť k interakciám: súčasné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému vylučovaniu metotrexátu obličkami. V kombinácii s pantoprazolom bolo v jednom prípade hlásené inhibované vylučovanie metabolitu 7-hydroxymetotrexátu obličkami s myalgiou a triaškou.

Teofylín

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu. Hladiny teofylínu majú byť sledované, ak sa užíva súbežne s metotrexátom.

Nápoje s obsahom kofeínu alebo teofylínu

Počas liečby metotrexátom je potrebné sa vyhýbať nadmernej konzumácii nápojov s obsahom kofeínu alebo teofylínu (káva, nealkoholické nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby.

U žien vo fertilnom veku musí byť tehotenstvo pomocou vhodných opatrení s určitosťou vylúčené, napr. tehotenským testom pred začatím liečby.

Gravidita

Metoject 50 mg/ml je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu metotrexátu (pozri časť 5.3). Metotrexát sa ukázal ako teratogénny u ľudí; boli hlásené prípady úmrtia plodu a/alebo malformácie plodu. Expozícia limitovaného počtu gravidných žien (42) viedla k zvýšenému výskytu (1:14) malformácií (kraniálnych, kardiovaskulárnych a malformácií končatín). Ak bola liečba metotrexátom ukončená pred počatím, boli hlásené normálne gravidity.

Ženy nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom. Bolo hlásené, že liečba metotrexátom môže viesť k potratu. V prípade, že ženy otehotnejú počas liečby, vyžaduje sa zdravotnícke poradenstvo o riziku nežiaducich reakcií pre dieťa, ktoré súvisí s liečbou metotrexátom. Preto pacienti v sexuálne zrelom veku (ženy a muži) musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Metojectom 50 mg/ml a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Metotrexát sa vylučuje do ľudského mlieka. Z dôvodu možných závažných nežiaducich reakcií u dojčiat je Metoject 50 mg/ml kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Dojčenie sa preto musí pred podávaním a počas podávania prerušiť.

Fertilita

Keďže metotrexát môže byť genotoxický, odporúča sa všetkým ženám, ktoré chcú otehotnieť, už pred začatím liečby konzultácia s genetickým poradenským centrom, ak je to možné, a mužom, aby sa pred začatím liečby poradili o možnosti uchovania spermií.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby sa môžu objaviť centrálne nervové príznaky, ako je únava a závrat. Metoject 50 mg/ml má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie nežiaduce reakcie metotrexátu zahŕňajú supresiu kostnej drene, pľúcnu toxicitu, hepatotoxicitu, renálnu toxicitu, neurotoxicitu, tromboembolické príhody, anafylaktický šok a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie (veľmi často) pozorované nežiaduce reakcie metotrexátu zahŕňajú gastrointestinálne poruchy napr. stomatitídu, dyspepsiu, bolesť brucha, nauzeu, stratu chuti do jedla a abnormálne hodnoty pečeňových testov napr. zvýšené hladiny ALT, AST, bilirubínu a alkalickej fosfatázy. Ďalšími často sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami sú leukopénia, anémia, trombopénia, bolesť hlavy, únava, ospalosť, pneumónia, intersticiálna alveolitída/pne­umonitída často spojená s eozinofíliou, orálne vredy, hnačka, exantém, erytém a pruritus.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Najvýznamnejšie nežiaduce účinky sú supresia krvotvorného systému a gastrointestinálne poruchy.

Nasledovné názvy sa používajú na zoradenie nežiaducich účinkov podľa frekvencie:

Veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy

Menej časté: faryngitída.

Zriedkavé: infekcia (vrátane reaktivácie neaktívnej chronickej infekcie), sepsa, konjunktivitída.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé: Boli hlásené jednotlivé prípady lymfómu, ktorý v mnohých prípadoch ustúpil po tom, čo bola liečba metotrexátom prerušená. V nedávnej štúdii sa nepotvrdilo, že liečba metotrexátom zvyšuje výskyt lymfómov.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: leukopénia, anémia, trombopénia.

Menej časté: pancytopénia.

Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, závažné stavy depresie kostnej drene.

Neznáme: eozínofília.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: alergické reakcie, anafylaktický šok, hypogamaglobu­linémia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: precipitácia diabetu.

Psychické poruchy

Menej časté: depresia, zmätenosť. Zriedkavé: zmeny nálady.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, únava, ospalosť.

Menej časté: závrat.

Veľmi zriedkavé: bolesť, muskulárna asténia alebo parestézia v končatinách, zmeny v pocite chuti (kovová pachuť), kŕče, meningizmus, akútna aseptická meningitída, paralýza.

Neznáme: encefalopatia/le­ukoencefalopa­tia.

Poruchy oka

Zriedkavé: zrakové poruchy.

Veľmi zriedkavé: poškodenie zraku, retinopatia.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Zriedkavé: perikarditída, perikardiálny výpotok, perikardiálna tamponáda.

Poruchy ciev

Zriedkavé: hypotenzia, tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: pneumónia, intersticiálna alveolitída/pne­umonitída často spojená s eozinofíliou. Príznaky poukazujúce na možné závažné poškodenie pľúc (intersticiálna pneumonitída) sú: suchý, neproduktívny kašeľ, dyspnoe a horúčka.

Zriedkavé: fibróza pľúc, pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii, dyspnoe a bronchiálna astma, pleurálny výpotok.

Neznáme: epistaxa.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: stomatitída, dyspepsia, nauzea, strata chuti do jedla, bolesť brucha.

Časté: orálne vredy, hnačka.

Menej časté: gastrointestinálne vredy a krvácanie, enteritída, vracanie, pankreatitída. Zriedkavé: gingivitída.

Veľmi zriedkavé: hemateméza, hematorea, toxický megakolón.

Poruchy pečene a žlčových ciest (pozri časť 4.4)

Veľmi časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov (zvýšené hladiny ALT, AST, alkalickej fosfatázy a bilirubínu).

Menej časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerácia pečene, zníženie hladín sérového albumínu. Zriedkavé: akútna hepatitída.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: exantém, erytém, pruritus.

Menej časté: fotosenzibilizácia, vypadávanie vlasov, zvýšenie počtu reumatických uzlíkov, kožný vred, herpes zoster, vaskulitída, herpetiformné vyrážky na koži, urtikária.

Zriedkavé: zvýšená pigmentácia, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitída.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), zvýšené pigmentačné zmeny na nechtoch, akútna paronychia, furunkulóza, telangiektázia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: artralgia, myalgia, osteoporóza.

Zriedkavé: únavová zlomenina.

Poruchy obličiek a močovej ciest

Menej časté: zápal a vredy močového mechúra, poškodenie obličiek, poruchy močenia.

Zriedkavé: zlyhanie obličiek, oligúria, anúria, poruchy elektrolytov.

Neznáme: proteinúria.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: zápal a vredy vagíny.

Veľmi zriedkavé: strata libida, impotencia, gynekomastia, oligospermia, menštruačné poruchy, vaginálny výtok.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: horúčka, zhoršenie hojenia rán.

Veľmi zriedkavé: miestne poškodenie (tvorba sterilného abscesu, lipodystrofia) v mieste podania injekcie po intramuskulárnom alebo subkutánnom podaní.

Neznáme: asténia.

Výskyt a stupeň závažnosti nežiaducich účinkov závisia od dávkovania a frekvencie podania. Keďže sa však závažné nežiaduce účinky môžu objaviť aj pri nižších dávkach, je potrebné, aby lekár sledoval pacientov pravidelne v krátkych intervaloch.

Keď sa metotrexát podáva intramuskulárne, často sa môžu v mieste injekcie objaviť miestne nežiaduce účinky (pocit pálenia) alebo poškodenie (tvorba sterilného abscesu, deštrukcia tukového tkaniva). Subkutánna aplikácia metotrexátu je lokálne dobre tolerovaná. Boli pozorované iba mierne miestne kožné reakcie (ako sú pocity pálenia, erytém, opuch, zmena sfarbenia, svrbenie, silné svrbenie, bolesť), ktoré počas liečby ustúpili.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

• a) Príznaky predávkovania

• b) Liečebné opatrenia v prípade predávkovania

• V prípade neúmyselného predávkovania je potrebné do jednej hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať kalciumfolinát v rovnakom alebo vyššom množstve, ako bola toxická dávka metotrexátu, a pokračovať v dávkovaní dovtedy, kým sérové hladiny metotrexátu poklesnú pod 10⁷ mol/l.

• V prípade masívneho predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa zabránilo precipitácii metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Ani hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Efektívny klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze s použitím vysoko priepustných techník.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA01

Antireumatikum na liečbu chronických, zápalových reumatických ochorení a polyartritických foriem juvenilnej idiopatickej artritídy. Imunomodulačný a protizápalový liek na liečbu Crohnovej choroby.

Mechanizmus účinku

Metotrexát je antagonistom kyseliny listovej, ktorý patrí do skupiny cytostatík známych ako antimetabolity. Pôsobí kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátre­duktázy a tak inhibuje syntézu deoxyribonukleovej kyseliny (DNK). Doteraz nebolo objasnené, či účinnosť metotrexátu v liečbe psoriázy, psoriatickej artritídy, chronickej polyartritídy a Crohnovej choroby je spôsobená protizápalovým alebo imunosupresívnym účinkom a v akom rozsahu prispieva k týmto účinkom metotrexátom vyvolané zvýšenie koncentrácie extracelulárneho adenozínu v miestach zápalu.

Medzinárodné klinické smernice popisujú používanie metotrexátu ako alternatívnej voľby pre pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí neznášajú alebo nereagovali na imunomodulačné lieky prvej línie, ako napríklad azatioprín (AZA) alebo 6-merkaptopurín (6-MP).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdiách vykonaných s metotrexátom pri liečbe Crohnovej choroby s kumulatívnymi dávkami nepreukázali odlišný bezpečnostný profil metotrexátu v porovnaní s profilom, ktorý je už známy. Preto sa musia pri používaní metotrexátu na liečbu Crohnovej choroby vykonať podobné opatrenia ako pri iných reumatických a nereumatických indikáciách metotrexátu (pozri časti 4.4 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa metotrexát vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu. V prípade podávania nízkych dávok (dávky medzi 7,5 mg/m² až 80 mg/m² povrchu tela) je stredná biodostupnosť približne 70%, ale sú možné značné interindividuálne a intraindividuálne odchýlky (25 – 100 %). Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahnu po 1 – 2 hodinách.

Biodostupnosť po subkutánnej, intravenóznej a intramuskulárnej injekcii je porovnateľná a je takmer 100 %.

Distribúcia

Približne 50 % metotrexátu sa viaže na bielkoviny v sére. Bezprostredne po distribúcii do telových tkanív boli zistené vysoké koncentrácie vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a slezine, ktoré sa môžu udržať týždne alebo mesiace. Pri podávaní v malých dávkach prechádza metotrexát do mozgovomiechového moku v minimálnych množstvách. Terminálny polčas je v priemere 6 – 7 hodín a vyznačuje sa značnou variabilitou (3 – 17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na štvornásobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor (pleurálny výpotok, ascites).

Biotransformácia

Približne 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje intrahepatálne. Hlavným metabolitom je 7-hydroxymetotrexát.

Eliminácia

Metotrexát sa vylučuje hlavne v nezmenenej forme, prevažne obličkami, glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou v proximálnych tubuloch.

Asi 5 – 20 % metotrexátu a 1 – 5 % 7-hydroxymetotrexátu sa vylučuje žlčou. Existuje podstatná enterohepatálna cirkulácia.

V prípade poruchy obličiek je vylučovanie významne spomalené. V súvislosti s poruchou pečene nie je známe zhoršenie vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách ukázali, že metotrexát zhoršuje fertilitu, je embryo- a fetotoxický a teratogénny. Metotrexát je mutagénny in vivo a in vitro. Keďže sa nevykonali konvenčné štúdie karcinogenity a údaje zo štúdií chronickej toxicity u potkanov sú nekonzistentné, metotrexát nie je klasifikovateľný v oblasti karcinogenity u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Hydroxid sodný na úpravu pH

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte naplnené injekčné striekačky vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh a obsah obalu

Naplnené injekčné striekačky z číreho skla (typ I) s objemom 1 ml so vsadenou injekčnou ihlou. Gumové uzávery z chlórbutylovej gumy (typ I) a polystyrénové tyčinky vložené do zátky pre vytvorenie piestu injekčnej striekačky

alebo

Naplnené injekčné striekačky z číreho skla (typ I) s objemom 1 ml so vsadenou injekčnou ihlou. Gumové uzávery z chlórbutylovej gumy (typ I), polystyrénové tyčinky vložené do zátky pre vytvorenie piestu injekčnej striekačky a bezpečnostný systém na zabránenie poraneniu ihlou a jej opätovného použitia

alebo

Naplnené injekčné striekačky z číreho skla (typ I) s objemom 1 ml s priloženou injekčnou ihlou. Gumové uzávery z chlórbutylovej gumy (typ I) a polystyrénové tyčinky vložené do zátky pre vytvorenie piestu injekčnej striekačky.

Veľkosti balenia

Naplnené injekčné striekačky s objemom 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml alebo 0,60 ml injekčného roztoku sú dostupné v baleniach po 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 a 24 injekčných striekačiek so vsadenou s.c. injekčnou ihlou a s tampónmi napustenými

alkoholom a

Naplnené injekčné striekačky s objemom 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml,

0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml alebo 0,60 ml injekčného roztoku sú dostupné v baleniach po 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 a 24 injekčných striekačiek so vsadenou s.c. injekčnou ihlou s bezpečnostným systémom a s tampónmi napustenými alkoholom

a

Naplnené injekčné striekačky s objemom 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml,

0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml alebo 0,60 ml injekčného roztoku sú dostupné v baleniach 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 a 24 injekčných striekačiek s priloženou s.c. injekčnou ihlou a s tampónmi napustenými alkoholom.

Pri i.m. a i.v. použití sa musí použiť injekčná ihla vhodná na tieto cesty podania: Pribalená injekčná ihla je vhodná len na s.c. použitie.

Všetky veľkosti balenia sú dostupné s ciachovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia musia byť v súlade s národnými požiadavkami na cytotoxické lieky. Tehotné zdravotnícke pracovníčky nemajú s Metojectom 50 mg/ml manipulovať a/alebo ho podávať.

Metotrexát nesmie prísť do kontaktu s kožou alebo sliznicou. V prípade kontaminácie sa musí postihnuté miesto ihneď opláchnuť dostatočným množstvom vody.

Len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

V niektorých regiónoch môžu byť naplnené injekčné striekačky lieku Metoject 50 mg/ml injekčný roztok uvedené na trh s bezpečnostným systémom na zabránenie poraneniu ihlou a jej opätovného použitia.

Návod na subkutánne použitie lieku Metoject bez bezpečnostného systému

Najlepšie miesta vpichu injekcie sú:

• – horná časť stehna,

• – brucho, okrem oblasti v okolí pupka.

• 1. Vyčistite oblasť v okolí vybraného miesta vpichu injekcie (napr. pomocou priloženého alkoholového tampónu).

• 2. Odtrhnite ochranný plastový kryt.

• 3. Jemným stlačením oblasti v mieste vpichu injekcie vytvorte kožnú riasu.

• 4. Riasu držte stlačenú, až pokým z pokožky neodstránite striekačku po podaní injekcie.

• 5. Ihlu úplne zatlačte do pokožky v 90-stupňovom uhle.

• 6. Pomaly zatlačte piest a kvapalinu vstreknite pod pokožku. Striekačku odstráňte z pokožky v rovnakom 90-stupňovom uhle.

Návod na subkutánne použitie lieku Metoject s bezpečnostným systémom

Najlepšie miesta vpichu injekcie sú:

• – horná časť stehna,

– brucho, okrem oblasti v okolí pupka.

• 1. Vyčistite oblasť v okolí vybraného miesta vpichu injekcie (napr. pomocou priloženého alkoholového tampónu).

• 2. Odtrhnite ochranný plastový kryt.

• 3. Jemným stlačením oblasti v mieste vpichu injekcie vytvorte kožnú riasu.

• 4. Riasu držte stlačenú, až pokým z pokožky neodstránite striekačku po podaní injekcie.

• 5. Ihlu úplne zatlačte do pokožky v 90-stupňovom uhle.

• 6. Pomaly zatlačte piest a kvapalinu vstreknite pod pokožku. Striekačku odstráňte z pokožky v rovnakom 90-stupňovom uhle.

• 7. Ochranný kryt automaticky zakryje ihlu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0659/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. december 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: