MIDZA 200 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

MIDZA 50 mg filmom obalené tablety

MIDZA 100 mg filmom obalené tablety

MIDZA 150 mg filmom obalené tablety

MIDZA 200 mg filmom obalené tablety

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

MIDZA 50 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg lakozamidu.

MIDZA 100 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lakozamidu. MIDZA 150 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lakozamidu.

MIDZA 200 mg filmom obalené tablety: Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lakozamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

MIDZA 50 mg sú ružové, filmom obalené, podlhovasté bikonvexné tablety s vyrazeným „50“ na jednej strane, hladké na druhej strane s dĺžkou 10,3 mm a šírkou približne 4,8 mm.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

MIDZA je indikovaná ako monoterapia a prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Lakozamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer).

Lakozamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

• V prípade vynechania dávky je potrebné pacienta poučiť, aby ihneď užil vynechanú dávku a ďalšiu dávku lakozamidu potom užil v pôvodne naplánovanom čase. Ak si pacient spomenie na vynechanú dávku v priebehu 6 hodín pred nasledujúcou dávkou, je potrebné ho poučiť, aby počkal a užil nasledujúcu dávku lakozamidu v pôvodne naplánovanom čase. Pacienti nesmú užívať dvojitú dávku.

Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelí

• V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelých. Ďalšie podrobnosti sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke.

  	Monoterapia	Prídavná liečba
  Začiatočná dávka	100 mg/deň alebo 200 mg/deň	100 mg/deň
  Jednorazová nárazová dávka (ak je to vhodné)	200 mg	200 mg
  Titrácia (postupné zvyšovanie)	50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch	50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch
  Maximálna odporúčaná dávka	do 600 mg/deň	až do 400 mg/deň

Monoterapia

Odporúčaná počiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po prvom týždni užívania.

Liečba lakozamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posúdenia lekára pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.

• V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg dvakrát denne (600 mg/deň).

U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.

Prídavná liečba

Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po týždni užívania.

• V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg (200 mg dvakrát denne).

Zahájenie liečby lakozamidom nárazovou dávkou

Liečba lakozamidom sa môže začať aj jednorazovou nárazovou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň). Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nárazovou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakozamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8). Podávanie nárazovej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Prerušenie liečby

• V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakozamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)

U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a

• 5.1) .

Porucha funkcie obličiek

U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nárazová dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR <30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nárazová dávka, má sa podať úvodná dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR < 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene

U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.

U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť podanie nárazovej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakozamidu nehodnotila (pozri časť

• 5.2) . Lakozamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.

Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac

Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).

Deti (vo veku od 4 rokov) a dospievajúci s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Dávka sa stanoví na základe telesnej hmotnosti. Pre dávkovanie nižšie ako 50 mg sú k dispozícii iné lieky s obsahom lakozamidu vo forme sirupu. Preto sa odporúča začať liečbu sirupom a podľa potreby prejsť na tablety.

Monoterapia

Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.

• V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď.

• V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri monoterapii u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

  Začiatočná dávka	2 mg/kg/deň
  Jednorazová nárazová dávka	Neodporúča sa
  Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
  Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 40 kg	až do 12 mg/kg/deň
  Maximálna odporúčaná dávka u pacientov > 40 kg až < 50 kg	až do 10 mg/kg/deň

Prídavná liečba

Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.

V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne upravovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. Z dôvodu zvýšeného klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg odporúča maximálna dávka až do 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň a u detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 8 mg/kg/deň, hoci v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) sa dávka do 12 mg/kg/deň použila len u malého počtu týchto detí.

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri prídavnej liečbe u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Nárazová dávka

Podávanie nárazovej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa neodporúča užívanie nárazovej dávky.

Deti mladšie ako 4 roky

Bezpečnosť a účinnosť používania lakozamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety lakozamidu sú určené na perorálne použitie. Lakozamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné predstavy a správanie

U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakozamid.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmus a vodivosť srdca

• V klinických skúšaniach s lakozamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu. Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi poruchami vodivosti, so závažnými ochoreniami srdca (napr. infarkt myokardu v anamnéze alebo zlyhanie srdca), u starších pacientov, alebo ak sa lakozamid užíva v kombinácii s liekmi so známym účinkom na predĺženie PR intervalu.

• V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa. V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).

Pacienti majú vedieť o príznakoch AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa (napr. pomalý alebo nepravidelný pulz, pocit točenia hlavy a mdloba) a príznakoch atriálnej fibrilácie a fluttera (napr. palpitácie, rýchly alebo nepravidelný pulz, dýchavičnosť). Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu ktoréhokoľvek z týchto príznakov, vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat

Liečba lakozamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Možné elektroklinické zhoršenie špecifických epileptických syndrómov u detí

Bezpečnosť a účinnosť používania lakozamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie, u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (napr. karbamazepín, lamotrigín, eslikarbazepín, pregabalín) a u pacientov liečených antiarytmikami triedy I. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údaje in vitro

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakozamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro ukazujú, že lakozamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, 2B6, a 2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakozamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P-glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Údaje in vivo

Lakozamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a 3A4. Lakozamid neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakozamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmaxmidazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakozamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a 3A4, lakozamid podávaný v dávke 300 mg dvakrát denne).

Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakozamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakozamidu v klinicky významnej miere.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom) a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakozamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakozamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká

• V klinických štúdiách liekových interakcií lakozamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakozamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakozamidu o 25 %.

Perorálne kontraceptíva

• V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakozamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné

Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakozamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakozamidom a metformínom.

Súčasné podávanie warfarínu s lakozamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.

Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakozamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.

Schopnosť lakozamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám

U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí matiek liečených na epilepsiu bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.

Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakozamidom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakozamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Lakozamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie

Nie je známe, či lakozamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/doj­čiat sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakozamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakozamidu prerušiť.

Fertilita

U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose -MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakozamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakozamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.

Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakozamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou u 1308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakozamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (> 10 %) v súvislosti s liečbou lakozamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia.

Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointesti­nálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.

Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakozamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakozamidom, boli závraty.

Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nárazovej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakozamidu (> 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakozamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

• ⁽¹⁾ Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.

• ⁽²⁾ Pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.

• ⁽³⁾ Hlásené v otvorených štúdiách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Užívanie lakozamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia).

U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakozamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakozamidom a karbamazepínom porovnateľný. Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakozamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakozamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.

• V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení

• V kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na > 3× ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie

U pacientov liečených niektorými antiepileptikami sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakozamid vysadiť.

Pediatrická populácia

Profil bezpečnosti lakozamidu v otvorených štúdiách prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov do menej ako 16 rokov zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v pediatrickej populácii boli vracanie (17,1 %), závrat (16,7 %), somnolencia (12,1 %), bolesť hlavy (11,7 %) a kŕče (10,1 %). Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili u detí, boli znížená chuť do jedla (6,6 %), letargia (4,3 %) a abnormálne správanie (1,9 %).

Starší pacienti

• V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov vo vzťahu k lakozamidu u starších pacientov (> 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel > 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakozamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakozamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakozamidom primárne súvisia s CNS a gastrointestinálnym systémom.

• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až do 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakozamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakozamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba

Na predávkovanie lakozamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakozamidom má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou aminokyselinou.

Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakozamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakozamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakozamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.

Lakozamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelá populácia

Monoterapia Účinnosť lakozamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola novo alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakozamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakozamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.

Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakozamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol –1,3 % (95 % CI: –5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakozamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR. Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakozamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakozamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu

Účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakozamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1. U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola montoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 – 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba

Účinnosť lakozamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakozamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakozamid 200 mg/deň a lakozamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nárazovej dávky intravenózneho lakozamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakozamidu jednorazovou intravenóznou nárazovou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrická populácia

U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.

Účinnosť používania lakozamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lakozamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakozamidu vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakozamidu, pričom Cmax sa dosahuje približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. MIDZA tablety a perorálny sirup sú bioekvivalentné. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakozamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako lakozamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus lakozamidu nebol kompletne popísaný.

Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakozamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).

Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.

In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakozamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakozamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakozamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakozamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakozamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou. Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakozamidu bolo približne 95 % rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakozamidu je približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.

Jednorazová nárazová dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientov

Pohlavie

Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakozamidu.

Porucha funkcie obličiek

• V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakozamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom Cmax zostala nezmenená.

Lakozamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakozamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakozamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakozamidu o 20 %. Farmakokinetika lakozamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)

• V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakozamidu bol len mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.

Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej funkcii obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil lakozamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v dvoch otvorených štúdiách u 79 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakozamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 12 mg/kg/deň (bez ohľadu na hmotnostnú kategóriu dieťaťa), s maximálnou dávkou 400 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.

Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol 1,08 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol 1,40 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol 1,92 l/hod. Na porovnanie u dospelých pacientov sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod (telesná hmotnosť 70 kg).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakozamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.

• V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologic­ké zmeny.

• V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakozamidu nie je možné plne popísať.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Čiastočne substituovaná hydroxypropyl­celulóza

Krospovidón Hydroxypropyl­celulóza Oxid kremičitý, bezvodý Stearan horečnatý

Obal tablety

Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastenec

Červený oxid železitý (E172) (pre MIDZA 50 mg a 150 mg) Žltý oxid železitý (E172) (pre MIDZA 100 mg a 150 mg) Čierny oxid železitý (E172) (pre MIDZA 50 mg, 100 mg a 150 mg) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) (pre MIDZA 50 mg, 150 mg a 200 mg)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

MIDZA 50 mg je dostupná v balení s obsahom 14 a 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC priehľadnom blistri zatavenom hliníkovou fóliou.

MIDZA 100 mg, 150 mg a 200 mg je dostupná v balení s obsahom 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC priehľadnom blistri zatavenom hliníkovou fóliou.

Všetky veľkosti balenia nemusia byť uvedené na trh.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.

Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Chorvátska republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

MIDZA 50 mg: 21/0068/18-S

MIDZA 100 mg: 21/0069/18-S

MIDZA 150 mg: 21/0070/18-S

MIDZA 200 mg: 21/0071/18-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: