Mirena - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

2.

3.

Intrauterinný inzert.

Levonorgestrelový intrauterinný inzert sa skladá z bieleho až takmer bieleho jadra s liečivom pokrytého nepriehľadnou membránou, ktoré je ₁umiestnené na vertikálnej časti telieska v tvare T.

Teliesko v tvare T má na jednom konci vertikálnej časti slučku a na druhom konci dve

horizontálne ramienka. Na slučke sú pripojené vlákna na odstránenie inzertu. Vertikálna časť intrauterinného inzertu je umiestnená v zavádzacej trubičke na konci zavádzača. Intrauterinný inzert a zavádzač neobsahujú viditeľné nečistoty.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Antikoncepcia.

Idiopatická menorágia.

Ochrana endometria pred hyperpláziou počas hormonálnej substitučnej liečby estrogénmi

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Osobité skupiny pacientok

Pediatrická populácia

Používanie Mireny pred menarché nie je indikované.

Staršie pacientky

Mirena sa neskúmala u žien starších ako 65 rokov.

Pacientky s poruchou funkcie pečene

Mirena sa neskúmala u žien s akútnym ochorením pečene alebo nádorom pečene (pozri časť 4.3)

Pacientky s poruchou funkcie obličiek

Mirena sa neskúmala u žien s poruchou funkcie obličiek.

Spôsob podávania

Mirena sa zavádza do dutiny maternice a je účinná 5 rokov.

Začiatočná rýchlosť uvoľňovania in vivo je približne 20 ^g/24 hodín a po uplynutí piatich rokov poklesne na asi 10 ^g/24 hodín. V priebehu piatich rokov je priemerná rýchlosť uvoľňovania levonorgestrelu asi 14 ^g/24 hodín.

U žien, ktoré užívajú hormonálnu substitučnú liečbu sa Mirena môže použiť v kombinácii s perorálnymi alebo transdermálnymi liekmi bez gestagénov.

Ak sa Mirena zavádza podľa pokynov na zavedenie (pozri osobitný dokument „Mirena – Návod na zavedenie“), miera zlyhaní je približne 0,2 % ročne a kumulatívna miera zlyhaní je približne 0,7 % za 5 rokov.

• Zavedenie a odstránenie/výmena

4.3 Kontraindikácie

• Známa alebo predpokladaná gravidita.
• Nádory závislé od gestagénu, napr. rakovina prsníka.
• Súčasné alebo opakujúce sa zápalové ochorenie panvy.
• Cervicitída.
• Infekcie dolnej časti genitálneho traktu.
• Popôrodná endometritída.
• Infikovaný potrat v priebehu posledných troch mesiacov.
• Stavy spojené so zvýšenou náchylnosťou na infekcie.
• Cervikálna dysplázia.
• Zhubný nádor maternice alebo krčku maternice.
• Diagnosticky neobjasnené abnormálne krvácanie z maternice.
• Vrodené alebo získané anomálie maternice vrátane fibroidov, ak deformujú dutinu maternice.
• Akútne ochorenie pečene alebo nádor pečene.
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus gestagénov sa môže zvýšiť súbežným používaním látok, o ktorých sa vie, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivá, osobitne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz). Vplyv týchto liečiv na antikoncepčnú účinnosť Mireny nie je známy, no nepredpokladá sa, že bude mať veľký význam z dôvodu lokálneho spôsobu účinku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie, sledujúce pôsobenie na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú častejšie v priebehu prvých mesiacov po zavedení a v priebehu ďalšieho používania sa zmierňujú. Popri nežiaducich účinkoch, uvedených v časti 4.4 sa u používateliek Mireny hlásili nasledujúce nežiaduce účinky.

Veľmi časté nežiaduce účinky (vyskytnú sa u viac ako 10 % používateliek) sú krvácanie z maternice/pošvy vrátane špinenia, oligomenorea, amenorea a benígne ovariálne cysty.

Priemerný počet dní/mesiacov špinenia postupne klesá z deviatich na štyri dni u fertilných žien počas prvých šesť mesiacov používania. Percento žien s predĺženým krvácaním (viac ako osem dní) klesá počas prvých troch mesiacov používania z 20 %na 3 %. V klinických štúdiách v prvom roku používania malo amenoreu aspoň tri mesiace 17 % percent žien.

Ak sa Mirena používa v kombinácii s kontinuálnou estrogénovou substitučnou terapiou, u väčšiny žien sa prestane postupne objavovať krvácanie počas prvého roku.

Frekvencia výskytu benígnych ovariálnych cýst závisí od použitej diagnostickej metódy a v klinických skúšaniach sa zväčšené folikuly diagnostikovali u 12 % používateliek Mireny. Väčšina folikulov je asymptomatická a zmizne v priebehu troch mesiacov.

Nežiaduce reakcie sú tabuľke nižšie uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA. Frekvencie sú založené na údajoch z klinických skúšaní.Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach v indikácii Ochrana endometria pred hyperpláziou počas hormonálnej substitučnej liečby estrogénmi sa zaznamenali s podobnou frekvenciou, pokiaľ nie je v poznámke pod tabuľkou uvedené inak.

Na popis niektorých nežiaducich účinkov a ich synoným alebo súvisiacich stavov sa použila najvhodnejšia MedDRA terminológia.

* Klinické skúšania s indikáciou ochrany endometria: „veľmi časté“

Táto frekvencia sa zakladá na klinických ₉skúšaniach, ktoré nezahŕňali dojčiace ženy. Vo

veľkej prospektívnej porovnávacej neintervenčnej kohortovej štúdii uskutočnenej na používateľkách vnútromaternicového telieska bola frekvencia výskytu perforácie u dojčiacich žien alebo u žien, ktorým bol IUD zavedený do 36 týždňov od pôrodu „menej častá“ (pozri časť 4.4).

Infekcie a nákazy

Po zavedení vnútromaternicového telieska sa hlásili prípady sepsy, vrátane sepsy, spôsobenej streptokokmi skupiny A (pozri časť 4.4).

Stavy v gravidite, šestonedelí a perinatálnom období

Ak otehotnie žena s Mirenou in situ, zvyšuje sa relatívne riziko mimomaternicovej gravidity.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Hlásili sa prípady rakoviny prsníka (frekvencia neznáma, pozri časť 4.4).

Ak sa Mirena používa v indikácii ochrana endometria pred hyperpláziou počas estrogénovej substitučnej liečby, riziko rakoviny prsníka nie je známe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nevzťahuje sa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, vnútromaternicové kontraceptíva

ATC kód: G02BA03

Levonorgestrel je gestagén s antiestrogénovou aktivitou, ktorý sa v gynekologickej praxi používa rôznymi spôsobmi: ako gestagénová zložka perorálnej antikoncepcie, pri hormonálnej substitučnej liečbe alebo samostatne vo forme antikoncepčných tabletiek obsahujúcich iba gestagén a podkožných implantátov. Levonorgestrel sa môže aplikovať tiež priamo do dutiny maternice pomocou vnútromaternicového systému, čo umožňuje podávanie veľmi nízkych denných dávok, keďže sa hormón uvoľňuje priamo do cieľového orgánu.

Mirena má v dutine maternice prevažne lokálne gestagénne účinky. Vysoká koncentrácia levonorgestrelu v endometriu inhibuje endometriálnu syntézu estrogénových a gestagénových receptorov, čím sa endometrium stáva necitlivým na cirkulujúci estradiol a pozoruje sa silný antiproliferatívny účinok. Počas použitia Mireny sa v endometriu pozorovali morfologické zmeny a mierna lokálna reakcia na cudzie teleso. Zahusťovanie cervikálneho hlienu bráni pohybu spermií cervikálnym kanálom. Lokálne prostredie vo vnútri maternice a vajcovodov inhibuje motilitu a funkciu spermií, čím zabraňuje oplodneniu. U niektorých žien dochádza k inhibícii ovulácie.

Antikoncepčná účinnosť Mireny sa hodnotila v 5 významných klinických štúdiách s 3 330 ženami, ktoré používali Mirenu. Miera zlyhaní (Pearlov Index) bola približne 0,2 % ročne a miera kumulatívneho zlyhania bola približne 0,7 % za 5 rokov. Miera zlyhaní zahŕňa aj gravidity v dôsledku nezisteného vypudenia inzertu a perforácie. Podobná antikoncepčná účinnosť sa pozorovala vo veľkej štúdii po uvedení lieku na trh s viac ako 17 000 ženami, ktoré používali Mirenu. Keďže používanie Mireny si nevyžaduje dodržiavanie denného užívania, výskyt gravidity pri “štandardnom

používaní” je podobný tomu, ktorý sa pozoroval v¹⁰kontrolovaných klinických skúšaniach (“ideálne používanie”).

Používanie Mireny nemení priebeh budúcej fertility. Približne 80 % žien, ktoré si želali otehotnieť, otehotnelo počas 12 mesiacov po odstránení inzertu.

Menštruačný cyklus je výsledkom priameho pôsobenia levonorgestrelu na endometrium a a nemusí odrážať ovariálny cyklus. U žien s rôznymi modelmi krvácania nie je zrejmá odlišnosť vo vývoji folikulov, v ovulácii alebo v tvorbe estradiolu a progesterónu. V procese inaktivácie proliferácie endometria sa môže v prvých mesiacoch používania zvýšiť počet dní špinenia. Následne silná supresia endometria spôsobí skrátenie trvania a zníženie intenzity menštruačného krvácania počas používania Mireny. Slabé krvácanie sa často vyvinie až do oligomenorey alebo amenorey. Ovariálne funkcie zostávajú normálne a hladiny estradiolu sa udržiavajú dokonca aj u používateli­ek Mireny

s amenoreou.

Mirenu možno úspešne používať na liečbu idiopatickej menorágie. U žien s menorágiou sa strata krvi, zapríčinená menštruáciou znížila o 62–94 % na konci trojmesačného používaniaa o 71–95 % na konci šesťmesačného používania. Pri porovnaní s abláciou alebo resekciou endometria ukázala Mirena až do dvoch rokov rovnakú účinnosť v znižovaní straty krvi, zapríčinenej menštruáciou. Reakcia pri menorágii, vyvolanej submukóznymi fibroidmi, môže byť menej priaznivá. Znížené krvácanie zvyšuje koncentráciu krvného hemoglobínu. Mirena tiež zmierňuje dysmenoreu.

Účinnosť Mireny v prevencii endometriálnej hyperplázie počas kontinuálnej terapie estrogénmi je rovnako dobrá tak pri perorálnej aplikácii estrogénov, ako aj pri transdermálnej. Početnosť hyperplázie, pozorovaná pri liečbe samotnými estrogénmi je vyššia než 20 %. V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo celkovo 634 perimenopau­zálnych a postmenopauzálnych používateliek Mireny, sa nepozorovala žiadna endometriálna hyperplázia počas obdobia sledovania, ktoré kolísalo od jedného až do piatich rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Liečivo Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel sa uvoľňuje priamo do dutiny maternice. Začiatočná rýchlosť uvoľňovania levonorgestrelu in vivo je približne 20 pg/24 hodín a po 5 rokoch poklesne na 10 pg/24 hodín.

Absorpcia

Na základe meraní sérovej koncentrácie sa z Mireny po zavedení uvoľňuje levonorgestrel do dutiny maternice okamžite. Vysoká lokálna expozícia liečiva v dutine maternice vedie k výraznému koncentračnému gradientu smerom z endometria do myometria (gradient smerom z endometria do myometria >100-násobný) a nízkym koncentráciám levonogestrelu v sére (gradient smerom z endometria do séra >1 000-násobný).

Distribúcia

Levonorgestrel sa nešpecificky viaže na sérový albumín a špecificky na SHBG. Asi 1 2 % cirkulujúceho levonorgestrelu sú prítomné vo forme voľného steroidu a 42–62 % sa špecificky viaže na SHBG. Počas používania Mireny koncentrácia SHBG klesá. Preto sa počas liečby frakcia levonorgestrelu viazaná na SHBG znižuje a frakcia voľného levonorgestrelu zvyšuje. Priemerný zdanlivý distribučný objem levonorgestrelu je približne 106 litrov.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel zistiteľný v sére po 1 hodine. Maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 2 týždňov po zavedení. V súlade so znižujúcou sa rýchlosťou uvoľňovania sa u žien vo fertilnom veku, ktoré vážia viac ako 55 kg znižuje medián sérovej koncentrácie levonorgestrelu po 6 mesiacoch z 206 pg/ml (25. až 75. percentilov: 151 až 264 pg/ml) na 194 pg/ml (146 až 266 pg/ml) po 12 mesiacoch a na 131 pg/ml (113 až 161 pg/ml) po 60 mesiacoch.

Ukázalo sa, že telesná hmotnosť a sérová ¹¹koncentrácia SHBG ovplyvňujú systémovú

koncentráciu levonorgestrelu, t.j. nízka telesná hmotnosť a/alebo vysoká hladina SHBG zvyšujú koncentráciu levonorgestrelu. U žien vo fertilnom veku s nízkou telesnou hmotnosťou (37 až 55 kg) je medián sérovej koncentrácie levonorgestrelu asi 1,5-násobne vyšší.

U postmenopau­zálnych žien, ktoré používajú Mirenu spolu s neperorálnou estrogénovou liečbou klesá medián sérovej koncentrácie levonorgestrelu po 12 mesiacoch z 257 pg/ml (25. až 75. percentilov: 186 až 326 pg/ml) na 149 pg/ml (122 až 180 pg/ml) po 60 mesiacoch. Ak sa Mirena používa spolu s perorálnou estrogénovou liečbou po 12 mesiacoch sa sérová koncentrácia levonorgestrelu zvýši asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentilov: 341 až 655 pg/ml) v dôledku indukcie SHBG perorálnou estrogénovou liečbou.

Biotransformácia

Levonorgestrel sa vo veľkej miere metabolizuje. Najvýznamnejšie metabolity v plazme sú nekonjugované a konjugované formy 3a, 5b-tetrahydrolevo­norgestrelu. Na základe in vitro a in vivo štúdií, je hlavným enzýmom podieľajúcim sa na metabolizme levonorgestrelu, enzýmy CYP3A4; CYP2E1, CYP2C19 a CYP2C9 sa tiež môžu podieľať, ale v menšom rozsahu.

Eliminácia

Celkový klírens levonorgestrelu z plazmy je približne 1,0 ml/min/kg. V nezmenenej forme sa vylučujú len stopové množstvá levonorgestrelu. Metabolity sa vylučujú stolicou a močom v exkrečnom pomere približne 1. Polčas vylučovania, ktoré je najmä vo forme metabolitov, je približne 1 deň.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika levonorgestrelu je závislá od koncentrácie SHBG, ktorá je pod vplyvom estrogénov a androgénov. Počas používania Mireny sa pozorovalo priemerné zníženie SHBG o asi 30 %, ktoré viedlo k zníženiu levonorgestrelu v sére, čo poukazuje na nelineárnu farmakokinetiku levonorgestrelu s ohľadom na čas. Na základe predovšetkým lokálneho účinku Mireny sa neočakáva žiadny vplyv na jej účinnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu levonorgestrelu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Levonorgestrel je osvedčený gestagén. Bezpečnostný profil po systémovej aplikácii je dobre dokumentovaný. Štúdia na opiciach s intrauterinne podávaným levonorgestrelom počas 12 mesiacov potvrdila lokálny farmakologický účinok s dobrou lokálnou znášanlivosťou bez prejavov systémovej toxicity. U králikov sa po intrauterinnom podaní levonorgestrelu nepozorovala žiadna embryotoxicita. Hodnotenie bezpečnosti elastomérových súčastí rezervoáru hormónu, polyetylénových materiálov inzertu a kombinácie elastoméru a levonorgestrelu, na základe hodnotenia genetickej toxikológie v štandardných testovacích systémoch in vivo a in vitro a na základe testov biologickej kompatibility u myší, morčiat, králikov a v testovacích systémoch in vitro, neodhalilo biologickú inkompatibilitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

polydimetylsi­loxánový elastomér bezvodý koloidný oxid kremičitý polyetylén síran bárnatý oxid železitý

12

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inzert je balený jednotlivo v tepelne formovanom blistrovom balení s odstrániteľnou vrchnou časťou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer, spol. s r.o.

Karadžičova 2

811 09 Bratislava

Slovensko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0234/99-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE